Farmacologia dos beta-lactâmicos e inibidores de beta-lactamase

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Bruna França
Beta-lactâmicos
MA: inibem o crescimento das bactérias ao interferir na reação de transpeptidação da síntese da parede celular bacteriana, considerando que a parede celular é constituída de um polímero
complexo de polissacarídeos. Apresenta aminoaçúcares alternados, N-acetilglicosamina e ácido N-acetilmurâmico.. Existe um peptídeo de 5 aminoácidos ligado ao açúcar do ácido
N-acetilmurâmico que termina em d-alanil-d-alanina. A proteína de ligação da penicilina (PBP, uma enzima) remove a alanina terminal no processode formação de uma ligação cruzada com
um peptídeo adjacente.
As ligações cruzadas conferem à parede celular a sua rigidez estrutural. Os antibióticos b-lactâmicos ligam-se de modo covalente ao local das PBP, o que inibe a reação de transpeptidação e
interrompe a síntese de peptidoglicano, levando à morte da célula.
Representantes Química e EAs Classificação Farmacocinética e
Farmacodinâmica
Uso clínico
Penicilinas Um anel tiazolidínico (A) está fixado
a um anel β-lactâmico (B), que
transporta um grupo amino
secundário (RNH–). Substituintes (R)
podem ser fixados ao grupo amino.
A integridade estrutural do
núcleo do ácido
6-aminopenicilânico garante a
propriedade.
As reações alérgicas consistem em
choque anafilático; reações do tipo
doença do soro (atualmente raras,
como urticária, febre, edema
articular, edema angioneurótico,
prurido intenso e comprometimento
respiratório que ocorrem dentro de
Os substituintes do ácido
6-aminopenicilânico determinam
as propriedades farmacológicas
e antibacterianas essenciais
das moléculas resultantes. As
penicilinas podem ser divididas
em três grupos:
1. Penicilinas (p. ex., penicilina G) –
Exibem maior atividade contra
microrganismos Gram-positivos,
cocos Gram-negativos e
anaeróbios não produtores de
b-lactamase. Apresentam pouca
atividade contra bastonetes
Gram-negativos e são sensíveis à
hidrólise pelas b-lactamases.
A absorção da maioria das penicilinas por
via oral (à exceção da amoxicilina) é
afetada pelos alimentos, de modo que
esses fármacos devem ser administrados
pelo menos 1 a 2 horas antes ou depois
das refeições.
A administração intravenosa de penicilina
G é preferida à via intramuscular
Distribuem-se nos líquidos corporais e
tecidos, com poucas exceções. Tratam-se
de moléculas polares, de modo que as
concentrações intracelulares estão bem
abaixo daquelas encontradas nos líquidos
extracelulares.
As penicilinas benzatina e procaína são
formuladas para retardar a absorção,
Penicilina G: infecções causadas por
estreptococos, meningococos, alguns
enterococos, pneumococos sensíveis à
penicilina, estafilococos não produtores
de b-lactamase, Treponema pallidium e
algumas outras espiroquetas, espécies
de Clostridium, Actinomyces e outros
bastonetes Gram-positivos e
microrganismos Gram-negativos
anaeróbios não produtores de
b-lactamase.
Penicilina V: a forma oral de penicilina, só
está indicada para infecções menores,
em virtude de sua biodisponibilidade
relativamente baixa,
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7 a 12 dias após a exposição); e uma
variedade de exantemas cutâneos.
Além disso, podem ocorrer lesões
orais, febre, nefrite intersticial
(reação autoimune a um complexo
de penicilina-proteína), eosinofilia,
anemia hemolítica, outrosdistúrbios
hematológicos e vasculite.
2. Penicilinas antiestafilocócicas
(p. ex., nafcilina): Resistentes às
b-lactamases estafilocócicas.
Exibem atividade contra
estafilococos e estreptococos,
porém são inativas contra
enterococos, bactérias
anaeróbias e cocos e bastonetes
Gram-negativos.
3. Penicilinas de espectro
ampliado (aminopenicilinas e
penicilinas
antipseudomonas): Conservam o
espectro antibacteriano da
penicilina e apresentam maior
atividade contra microrganismos
Gram-negativos. São sensíveis
à hidrólise pelas b-lactamases.
resultando em concentrações prolongadas
no sangue e nos tecidos.
É excretada pelos rins com rapidez, ao
mesmo tempo em que pequenas
quantidades são excretadas por outras
vias.
A penicilina G benzatina (sifilis) e a
penicilina G procaína (pneumonia
pneumocócica e gonorreia) para injeção
intramuscular produzem níveis baixos,
porém prolongados do fármaco.
As penicilinas resistentes à β-lactamase
estafilocócica (meticilina, nafcilina e
isoxazolil-penicilinas) são indicadas para
infecções por estafilococos produtores de
b-lactamase, embora as cepas de
estreptococos e pneumococos sensíveis à
penicilina também sejam sensíveis a
esses fármacos. Listeria monocytogenes,
enterococos e cepas de estafilococos
resistentes à meticilina são
resistentes.
As aminopenicilinas, a ampicilina e a
amoxicilina: amoxicilina é administrada
por via oral no tratamento das infecções
do trato urinário, sinusite, otite e IVAS e
IVIS. A ampicilina e a amoxicilina são as
mais ativas entre os antibióticos
b-lactâmicos orais contra pneumococos
com CIM elevadas para a penicilina e
constituem os antibióticos b-lactâmicos
preferidos para o tratamento de infecções
supostamente causadas por essas cepas.
A ampicilina (mas não a amoxicilina)
mostra-se efetiva na shigelose.
A ampicilina, a amoxicilina, a ticarcilina e
a piperacilina também estão disponíveis
em associação com um dos vários
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inibidores da b-lactamase: ácido
clavulânico, sulbactam ou tazobactam. Em
geral, as penicilinas são bem toleradas, o
que incentiva, infelizmente, o seu uso
inapropriado. A adição de um inibidor da
b-lactamase amplia a atividade dessas
penicilinas, incluindo cepas de S. aureus
produtoras de b-lactamase, bem como
algumas bactérias Gram-negativas
produtoras de b-lactamase
Bruna França
Cefalosporinas e
Cefamicinas
Há o núcleo das cefalosporinas, o
ácido 7-aminocefalosporânico.
São mais estáveis em relação a
muitas b-lactamases bacterianas e,
portanto, exibem um espectro de
atividade mais amplo.
1° Geração (cefazolina, cefadroxila, cefalexina, cefalotina, cefapirina e cefradina): são muito ativos contra cocos
Gram-positivos, como estreptococos e estafilococos. As cefalosporinas tradicionais não são ativas contra as cepas de
estafilococos resistentes à meticilina. São ingeridas por VO, com exceção da cefazolina que é via parenteral ou
intramuscular e apresentam excreção renal.
2° Geração (cefaclor, cefamandol, cefonicida, cefuroxima, cefprozila, loracarbefe, ceforamida, bem como as cefamicinas
estruturalmente relacionadas, cefoxitina, cefmetazol e cefotetana com atividade contra aneróbios): ativos contra
microrganismos inibidos por fármacos de primeira geração e, proporcionam uma cobertura ampliada contra
microrganismos Gram-negativos. Klebsiella sp. O cefamandol, a cefuroxima, a cefonicida, a ceforanida e o cefaclor são
ativos contra o H. influenzae, mas não contra Serratia ou B. fragilis. E a cefoxitina, o cefmetazol e a cefotetana possuem
atividade contra B. fragilis e contra algumas cepas de Serratia, porém são menos ativos contra o H. influenzae. À
semelhança dos agentes de primeira geração, nenhum membro desse grupo exibe atividade contra enterococos ou P.
aeruginosa. Podem ser administrados por VO ou VP, tendo excreção renal. Na clínica: ativas contra H. influenzae ou
Moraxella catarrhalis produtores de b-lactamase e têm sido utilizadas sobretudo no tratamento de sinusite, otite e infecções
das vias respiratórias inferiores. A cefoxitina, a cefotetana ou o cefmetazol podem ser usados no tratamento de infecções
anaeróbias mistas, como peritonite, diverticulite e doença inflamatória pélvica. A cefuroxima é usada no tratamento da
pneumonia adquirida na comunidade, em virtude de sua atividade contra H. influenzae e H. pneumoniae produtores de
b-lactamase e também contra a maioria dos pneumococos.
3° Geração (cefoperazona, cefotaxima, ceftazidima, ceftizoxima, ceftriaxona, cefixima, cefpodoxima proxetila, cefdinir,
cefditoreno pivoxila, ceftibuteno e moxalactam): proporcionam uma cobertura ampliada contra microrganismos
Gram-negativos, e alguns deles têm a capacidade de atravessar a barreira hematencefálica. São ativos contra Citrobacter,
S. marcescens e Providencia. Essas cefalosporinas também são efetivascontracepas de Haemophilus e Neisseria
produtoras de b-lactamase. À semelhança dos fármacos de segunda geração, as cefalosporinas de terceira geração são
hidrolisadas pela b-lactamase AmpC constitutivamente produzida e não apresentam atividade confiável contra espécies de
Enterobacter. A administração é por VP e a excreção pode ser tanto por via biliar quanto renal. No uso clínico, são usadas no
tratamento de uma ampla variedade de infecções graves causadas por microrganismos resistentes à maioria dos outros
fármacos. Entretanto, as cepas que expressam b-lactamases de espectro ampliado não são sensíveis. A ceftriaxona e a
cefotaxima foram aprovadas para o tratamento da meningite, inclusive da meningite causada por pneumococos,
meningococos, H. influenzae e bastonetes Gram-negativos entéricos sensíveis, mas não por L. monocytogenes.
4° Geração (cefepima): mais resistente à hidrólise por b-lactamases. Apresenta boa atividade contra P. aeruginosa,
Enterobacteriaceae, S. aureus e S. pneumoniae. Mostra-se altamente ativa contra Haemophilus sp. e Neisseria sp. Penetra
bem no líquido cerebrospinal, é depurada pelos rins e apresenta meia-vida de 2 horas; suas propriedades farmacocinéticas
assemelham-se bastante às da ceftazidima.
Bruna França
Cefalosporinas ativas contra estafilococos resistentes à meticilina: Estão sendo desenvolvidos antibióticos b-lactâmicos
com atividade contra estafilococos resistentes à meticilina. A ceftarolina fosamila, o profármaco do metabólito ativo
ceftarolina.
EAs: Alergia (anafilaxia, febre, exantemas cutâneos, nefrite, granulocitopenia e anemia hemolítica) e Toxicidade (irritação
local pode produzir dor após injeção intramuscular e tromboflebite após injeção intravenosa, ocorrência de toxicidade renal,
inclusive nefrite intersticial e necrose tubular).
Monobactâmicos Aztreonam: São fármacos com um anel b-lactâmico monocíclico. Seu espectro de atividade limita-se a bastonetes Gram-negativos aeróbios (inclusive P.
aeruginosa). O fármaco tem boa penetração no líquido cerebrospinal e é excretado por via renal. Em certas ocasiões, ocorrem exantemas cutâneos e elevações dos
níveis séricos das aminotransferases
Carbapenêmicos Doripeném, ertapeném, imipeném e meropeném. Imipeném exibe amplo espectro, com boa atividade contra numerosos bastonetes Gram-negativos, inclusive P.
aeruginosa, microrganismos Gram-positivos e anaeróbios. O doripeném e o meropeném exibem atividade um pouco maior contra aeróbios Gram-negativos e um
pouco menor contra microrganismos Gram-positivos.
Penetram adequadamente nos tecidos e líquidos corporais, inclusive no líquido cerebrospinal. Eles sofrem depuração renal. Indica-se o uso de um carbapenêmico
para o tratamento de infecções causadas por microrganismos sensíveis que são resistentes a outros fármacos disponíveis, como P. aeruginosa, e de infecções
aeróbias e anaeróbias mistas.São ativos contra numerosas cepas de pneumococos não sensíveis à penicilina. São altamente ativos no tratamento de infecções por
Enterobacter, visto que resistem à destruição pela b-lactamase produzida por esses microrganismos. Os efeitos adversos mais comuns dos carbapenêmicos – que
tendem a ser mais frequentes com o imipeném – consistem em náuseas, vômitos, diarreia, exantemas cutâneos e reações no local de infusão.
Inibidores de beta-lactamase
MA: inibe nas espécies Gram-negativas, devido à membrana externa impermeável - ausência do canal ou infrarregulação) e (4) efluxo do antibiótico (microorganismos gram negativos).
Bruna França
Representantes MA EAs Farmacocinética e
Farmacodinâmica
Uso clínico
Ácido clavulânico
Sulbactam
Tazobactam
São moléculas semelhantes aos
-lactâmicos e que se ligam às
beta-lactamases, impedindo-as,
portanto, de destruir os antibióticos
-lactâmicos com os quais são
co-administrados os inibidores da
lactamase
Tratam-se de potentes inibidores de
muitas b-lactamases bacterianas,
mas não de todas, podendo
proteger as penicilinas hidrolisáveis
contra a inativação por essas
enzimas. São mais ativos contra as
da classe A de Ambler como aquelas
produzidas por estafilococos, H.
influenzae, N. gonorrhoeae,
Salmonella, Shigella,
E. coli e K. pneumoniae. Não são
inibidores adequados das
b-lactamases da classe C, que
geralmente são codificadas e
induzíveis por cromossomos,
produzidas por espécies de
Enterobacter, Citrobacter, S.
marcescens e P. aeruginosa; Inibem
as b-lactamases cromossômicas de
B. fragilis e M. catarrhalis.
Estão apenas disponíveis em
combinações fixas com penicilinas
específicas. O espectro bacteriano da
associação é determinado pela penicilina,
e não pelo inibidor da b-lactamase.
As indicações para as associações de
penicilina-inibidor da b-lactamase
consistem em terapia empírica para as
infecçõescausadas por uma ampla
variedade de patógenos potenciais em
pacientes tanto imunocompetentes como
imunocomprometidos, bem como no
tratamento de infecções aeróbias e
anaeróbias mistas, como as infecções
intra-abdominais.
O ácido clavulânico é um inibidor da
beta-lactamase, uma enzima utilizada por
muitas bactérias Gram-positivas e
Gram-negativas resistentes a
beta-lactâmicos para inativar as
penicilinas. Ao impedir a hidrólise e a
inativação das penicilinas, o ácido
clavulânico (e outros inibidores) aumenta
acentuadamente a potência das
penicilinas (e de outros -lactâmicos)
contra bactérias que expressam a
beta-lactamase.
Essa combinação tem sido efetiva no
tratamento de infecções causadas por
Streptococcus pneumoniae resistente à
penicilina, que constitui uma causa
comum de otite média em lactentes.
Tipicamente, esses microrganismos
adquiriram resistência às penicilinas
através de uma -lactamase codificada por
Bruna França
plasmídios.