Antibióticos - Penicilinas e Cefalosporinas

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Antibióticos β-lactâmicos
Farmacologia - SP2
FISIOLOGIA DA PAREDE CELULAR BACTERIANA
￫ A parede celular circunda completamente a
membrana celular e a protege, pois é rígida e impede que a
alta pressão osmótica rompa-a. É composta por ligações
cruzadas entre polipeptídios e polissacarídeos.
￫ Parede mais espessa na gram positiva e membrana
celular interna, permeabilidade mais facilitada . A gram
negativa tem membrana externa, parede, membrana interna, por isso são mais di�íceis, tendo que ser
mais lipossolúveis.
￫ As proteínas de ligação à penicilina (PLP) catalisam a reação transpeptidação, isto é, removem a alanina
terminal para formar uma ligação transversal com um peptídeo nas proximidades, o que confere rigidez à
parede celular.
￫ Presença de ligações cruzadas que prendem às paredes celulares para que elas �quem juntas, alguns
ATB inibem essa ligação cruzada, inibem esse processo Transpeptidação.
￫ Os antibióticos betalactâmicos são análogos estruturais da D-Ala-D-Al , a qual é substrato para a PLP.
Como os antibióticos ligam-se covalentemente ao sítio ativo da PLP, a reação transpeptidação é inibida.
￫ Bactérias desenvolveram as beta lactamases, tipo um mais comum, , que hidrolisa (destrói) anel das
penicilinas e cefalosporinas de primeira geração → resistência. Por isso pode associar o clavulanato com
as penicilinas. Esses medicamentos estilo clavulanato são inibidores das enzimas beta-lactamases,
podendo deixar o ATB agir.
ANTIBIÓTICOS INIBIDORES DA SÍNTESE DA PAREDE CELULAR β-LACTÂMICOS
Essa classe é bactericida.
1. Os antibióticos inibem a PLP (enzima especí�cas de ligação da penicilina) (proteína de transporte da
bactéria, que leva as coisas para parede e leva para enzima que faz as ligações). Esta enzima remove a
alanina terminal no processo de formação da ligação cruzada com o peptídeo adjacente, conferindo
rigidez à parede celular, portanto, estes antibióticos inibem a síntese da parede celular pelo bloqueio
da transpeptidação do peptidoglicano.
2. Inativação do inibidor de enzimas autolíticas na parede celular, resultando em lesões que provocam
morte bacteriana.
Transpeptidase "costura" fazendo essas ligações
Penicilinas
Fatores que afetam a atividade antimicrobiana das penicilinas:
￫ Estabilidade: instável em pH ácido.
○ Longe das refeições por isso, pq nas refeições estimula maior liberação de ácidos.
○ Maior contato com ácido = maior degradação.
￫ Densidade da população bacteriana e da fase ativa
○ Infecção mais latente vai demorar mais o tramento.
￫ Idade da infecção – atividade antibacteriana quando bactéria em fase ativa de crescimento e pouco na
fase latente.
￫ Padronização da unidade de penicilina
○ 1 unidade= 0,6 g → 1 milhão U = 600 mg penicilina
￫ O espectro de ação de várias penicilinas é determinado pela capacidade de permear a parede celular da
bactéria.
￫ São altamente e�cazes contra muitas, mas não todas, as espécies de cocos Gram+ e Gram-
￫ São sensíveis a Beta-lactamase
Farmacocinética das Penicilinas
￫ Absorção: pH ácido destrói antibiótico, absorção de 30 % da dose → 1 h antes ou 2 hs depois das
refeições.
￫ A dose via oral deve ser de 4-5 vezes maior que a IM – caráter hidrossolúvel – pouco absorvido.
￫ Absorvíveis pelo TGI: Penicilina V, Amoxicilina, Ampicilina.
￫ Distribuição: é ampla nos líquidos corporais, penetra nas articulações, cavidade pleural e pericárdica, na
bile, na saliva e leite.
￫ Atravessam a placenta. Só atravessam BHE se as meninges estiverem in�amadas. 1/2 vida: 1 h → 10 h se
IR.
￫ Eliminação renal: secreção tubular
￫ Primeira Geração (as 3 abaixo):
○ Penicilina G cristalina ou aquosa: IV - meia-vida curta (30 a 40 m), é eliminada do organismo
rapidamente (cerca de 4 hs).
■ Distribui-se amplamente pelo organismo, alcançando concentrações terapêuticas em
praticamente todos os tecidos.
■ Permeia a barreira hemato-encefálica em concentrações terapêuticas somente quando há
in�amação.
■ Utilizada a nível hospitalar em infecções agudas.
■ Ação imediata.
○ Penicilina G procaína: IM - duração de ação - 12 horas.
■ As vezes em faringite devido a tanta secreção e edema.
■ A penicilina está ligada ao anestésico local procaína, se mantém essa dose por várias
horas, por o "desprendimento" das moléculas ser mais lento.
■ A procaína faz papel de carreador para carregar e além de ela ser responsável por essa
dissociação lenta, uma vez que o tempo de meia vida da penicilina é bem menor.
○ Penicilina G benzatina: é uma penicilina de depósito, IM. Os níveis séricos permanecem por 15 a
30 dias, dependendo da dose utilizada.
■ Penicilina G benzatina 1,2 mU efetiva para faringite causada por estreptococos
beta-hemolíticos.
■ Penicilina G benzatina 2,4 mU - efetiva no tratamento da sí�lis.
■ Depósito de até 3 semanas do fármaco - dura dias / semanas após a aplicação. (por isso a
dor depois de tomar).
■ Tratamento pensando no depósito: pro�laxia da endocardite (procedimento cirúrgico
odontológico) e tto de sí�lis.
■ Ligação bem estável.
Penicilina entra no SNC quando as meninges estão in�amadas. TEM permeabilidade no SNC normal
sim, porém é baixa.
Indicações clínicas das penicilinas
￫ Principais indicações clínicas das penicilinas de primeira e segunda geração.
○ Pneumonias;
○ Otites e sinusites;
○ Faringites e epiglotites;
○ Infecções cutâneas;
○ Meningites bacterianas;
○ Infecções do aparelho reprodutor;
○ Endocardites bacterianas;
○ Pro�laxia cirúrgica;
○ Podem ser usadas em gestantes.
Efeitos adversos
￫ Alteração da �ora bacteriana no intestino, distúrbios gastrintestinais, �ebite (IV), trombo�ebite (IV),
neurotoxicidade.
￫ Hipersensibilidade → acredita-se que a penicilina seja a causa mais comum de alergia medicamentosa.
￫ Todas as penicilinas apresentam sensibilização e reatividade cruzadas.
○ Quase que geralmente é a alergia do anel beta-lactâmico.
￫ Os determinantes antigênicos consistem em produtos de degradação das penicilinas, particularmente o
ácido penicilico e produtos da hidrólise alcalina ligados às proteínas do hospedeiro.
￫ As manifestações alérgicas são imprevisíveis.
Reações de Hipersensibilidade
￫ As reações alérgicas consistem
em choque ana�lático; reações do tipo
doença do soro (raro), uma variedade de
exantemas cutâneos. Além disso, podem
ocorrer lesões orais, febre, nefrite
intersticial, eosino�lia, anemia hemolítica,
outros distúrbios hematológicos e
vasculite.
Se imediata
ou acelerada teve comprometimento respiratório, aí não usa nem cefalosporina juntos. Se for tardia, maioria.
As reações do tipo Imediata ou Acelerada signi�cam que houve comprometimento respiratório e quando há esta
condição, obviamente as Penicilinas não devem ser utilizadas. Acontece que, não deve-se prescrever nem
Cefalosporinas nesse quadro pois se não entra na possibilidade de ter hipersensibilidade cruzada.
Então, quando há um quadro de alergia respiratória severa à Penicilina, quase de certeza que o paciente tem
alergia ao ANEL BETA-LACTÂMICO → as Cefalosporinas, que são muito semelhantes às Penicilinas vão
desencadear, dessa forma, também, um processo alérgico severo; ou seja, já nem se prescreve Cefalosporina à
alérgicos à Penicilina pois não vale o risco.
Mecanismos de Resistência para todos os Beta-lactâmicos
￫ A resistência às penicilinas e outros β-lactâmicos é produzida por um de quatro mecanismos gerais:
○ 1) inativação do antibiótico pela β-lactamase;
○ 2) modi�cação das PBP alvo;
■ Se resistência, nenhum beta-lactâmico vai funcionar, bactérias que desenvolveram genes
AmpC.
○ 3) penetração reduzida do fármaco até as PBP alvo;
○ 4) E�uxo.
A produção de β-lactamase constitui o mecanismo mais comum de resistência, porém, sensível aos inibidores
βlactamase e cefalosporinas de segunda geração ou mais.
￫ As enzimas β-lactamases hidrolisam a ligação amida do anel betalactâmico, impedindo a ligação dos
antimicrobianos β-lactâmicos de se ligarem às PBPs bacterianas.
￫ Foram descritas numerosas β-lactamases diferentes.
￫ Essas enzimas são codi�cadas em cromossomos ou sítios extracromossômicos por plasmídeosou
transposons, podendo ser produzidas de modo constitutivo ou induzido.
￫ A resistência quase universal de S. aureus à penicilina é mediada por uma β-lactamase induzível,
codi�cada por plasmídeo.
￫ Foram desenvolvidos β-lactâmicos capazes de se ligarem irreversivelmente às β-lactamases, inibindo-as.
￫ Esses compostos (ácido clavulânico, sulbactam, tazobactam) foram combinados com as penicilinas
para restaurar sua atividade.
Cefalosporinas
￫ As cefalosporinas injetáveis, clinicamente úteis, tem um largo espectro de ação contra Gram+ e Gram-
e contra cepas de Staphylcoccus resistentes à penicilina;
￫ A maioria das cefalosporinas não é bem absorvida no intestino;
￫ Em geral, as cefalosporinas têm uma atividade menor do que as penicilinas, mas um espectro de ação
mais amplo;
￫ A primeira e a segunda tem até VO.
￫ Terceira e quarta geração mais IM devido baixa absorção.
CEFALOSPORINAS DE PRIMEIRA GERAÇÃO
￫ São ativas contra cocos Gram-positivos (pneumococos, estreptococos e esta�lococos). São
beta-lactamases sensíveis.
￫ Via oral: usos em infecções do TRS, TGU, infecções causadas por esta�lococos ou estreptococos, inclusive
celulite ou abscesso de tecidos moles.
￫ Entretanto, pouco efetivos em infecções sistêmicas graves.
cefazolina se não pode penicilina e se não consegue tomar comprimidos
￫ Fármacos: cefazolina, cefadroxila, cefalexina, cefalotina, cefapirina e cefradina.
￫ Pode usar para faringite também, assim como a amoxicilina, porém a amoxicilina a adesão é maior.
￫ Podem ser usadas em gestantes.
￫ PRIMEIRA LINHA DE TRATAMENTO DE ITU EM GESTANTE com alergia tardia a penicilina.
￫ As cefalosporinas de primeira geração são ativas contra cocos Gram-positivos, como pneumococos,
estreptococos e esta�lococos e não são ativas contra as cepas de esta�lococos resistentes à meticilina.
￫ Com frequência, E. coli, K. pneumoniae e Proteus mirabilis são sensíveis, enquanto se veri�ca pouca
atividade contra P. aeruginosa, espécies de Proteus indol-positivos, e Enterobacter sp., S. marcescens,
Citrobacter sp. e Acinetobacter.
￫ Os cocos anaeróbios (p. ex., peptococos, peptoestreptococos) são habitualmente sensíveis, mas não o
Bacteroides fragilis.
CEFALOSPORINAS DE SEGUNDA GERAÇÃO
￫ Fármacos com diferenças individuais na atividade, farmacocinética e toxicidade.
￫ As moléculas são diferentes, que protegem o anel, não são hidrolisadas pelas beta lactamases.
○ Resistentes a maioria das B-lactamases
￫ Pode tratar pneumonia, e vai ter ação superior às amoxicilinas + clavulanato.
￫ São ativas contras os micro-organismos que são sensíveis às cefalosporinas de 1º geração + bactérias
Gram -.
￫ São resistentes a alguns beta-lactamases.
￫ Tratamento recomendado em sua maioria de 10 dias.
￫ NÃo tem boa penetração no SNC.
￫ Fármacos: cefaclor, cefamandol, cefonicida, cefuroxima, axetilcefuroxima (é a mais comum, mas é caro,
mais uso ambulatorial), cefprozila (carrisimo), loracarbefe e ceforanida, bem como as cefamicinas
estruturalmente relacionadas, cefoxitina (mais em uso hospitalar, IM/IV, resistente ha vários tipo de
B-lactamases, amplo especrto, ESTREMAMENTE EFETIVA PARA ANAERÓBIOS, os outros nem
tanto), cefmetazol e cefotetana, que possuem atividade contra anaeróbios.
○ No SUS se tem pneumonia e depende dele não pode comprar, tem que tratar com Quinolonas
(em adultos), geralmente cipro e se pode comprar aí a axetilcefuroxima.
○ Receita ai Azitromicina ou sulfametoxazol + trimetoprima
￫ Ativas contra os micro-organismos sensíveis as cefalosporinas de primeira geração além de serem ativas
contra alguns microorganismos Gram-negativos.
￫ Klebsiella sp. (inclusive espécies resistentes à cefalotina) são habitualmente sensíveis.
￫ Cefuroxima e cefaclor são ativos contra o H. in�uenzae, mas não contra Serratia ou B. fragilis (sensível a
cefoxitina.
￫ Não são ativas contra enterococos ou contra Pseudomonas aeruginosa.
○ P. aeruginosa → tem alteração de sua permeabilidade, elevando a resistência.
￫ Usos clínicos:
○ Tratamento de sinusite, otite, infecções das vias respiratórias inferiores.
○ Cefoxitina, a cefotetana ou o cefmetazol podem ser usados no tratamento de infecções
anaeróbias mistas, como a peritonite, a diverticulite e a doença in�amatória pélvica.
○ A cefuroxima é prescrita para o tratamento da pneumonia adquirida na comunidade, em virtude
de sua atividade contra H. in�uenzae ou K. pneumoniae produtores de β-lactamase e alguns
pneumococos não sensíveis à penicilina.
CEFALOSPORINAS DE TERCEIRA GERAÇÃO
￫ Em geral são menos ativas contra cocos Gram +, mas são ativos contra várias cepas Gram - e
beta-lactamases positivas.
￫ Bem mais lipossolúveis, pode ser usada para gram + , mas geralmente são usada para Gram -, uma vez
que fazem sua maior ação nela.
￫ Devem ser usadas quando: resistência aos fármacos menos onerosos, infecções graves (geralmente
hospitalar).
￫ Até que tem boa penetração SNC.
￫ Tratamento via oral: 5 dias.
Ce�xima: geralmente
quem continua com quadro de pneumonia e vai fazer uso em casa, mas é di�ícil.
￫ Fármacos: cefoperazona, cefotaxima, ceftazidima, ceftizoxima, ceftriaxona (vende em farmácia,
ce�xima, cefpodoxima, cefdinir, cefditoreno, ceftibuteno e moxalactam.
￫ Ceftriaxona, e SÓ, pode desenvolver uma pseudolitíase biliar, que pode obstruir os colédocos,
geralmente no 3o/4o dia.
○ Infecções graves em ambientes hospitalares: infecções intra abdominais, ITU, infecção trato
respiratória (pneumonias graves).
○ DESDE QUE não sejam bactérias AMPC e ESBL
￫ Atividade antimicrobiana: cobertura ampliada contra microorganismos Gram-negativos, e alguns
permeiam BHE.
￫ São ativos contra: Citrobacter, S. marcescens, Haemophilus e Neisseria produtoras de β-lactamase.
￫ A ceftazidima e a cefoperazona são ativas contra Pseudomonas aeruginosa.
○ É a que consegue permear a membrana da P aeruginosa e ser EFETIVA.
￫ A ce�xima pouco ativa contra pneumococos e S. aureus. (nem está, geralmente, no ambiente hospitalar)
￫ As cefalosporinas de terceira geração também são hidrolisadas pela β-lactamase AmpC
constitutivamente produzida e não apresentam atividade con�ável contra espécies de Enterobacter.
○ AmpC é um gene de resistência presente em diferentes tipos de enterobacter (gram -) e
enterococcus (gram +)
￫ Bactérias ESBL NENHUMA CEFALOSPORINA MATA ESSA DESGRAÇA.
CEFALOSPORINAS QUARTA GERAÇÃO
￫ Fármacos: cefepima.
￫ Uso: infecções Gram -, principalmente para as bactérias que produzem AmpC.
￫ Atividade antimicrobiana: cobertura ampliada contra microorganismos Gram-negativos.
￫ É mais resistente à hidrólise por β-lactamases cromossômicas (ex., aquelas produzidas por Enterobacter),
mas é hidrolisada por β-lactamases de espectro ampliado.
￫ A cefepima apresenta boa atividade contra P. aeruginosa, Enterobacteriaceae, S. aureus e S. pneumoniae.
￫ Mostra-se altamente ativa contra Haemophilus sp. e Neisseria sp.
￫ Penetra bem no líquido cérebro-espinhal.
￫ EFEITOS ADVERSOS:
○ Náuseas, vômitos, diarreia, dor abdominal, dor no local da aplicação.
○ Pseudolitíase biliar (ceftriaxona);
○ Nefrotoxicidade, hepatotoxicidade, neurotoxicidade (raros);
○ Reação tipo dissul�ram (todas gerações de cefalosporinas podem dar)
■ Inibem aldeído-desidrogenase - enzima imp no metabolismo do álcool (acetaldeído em
acetato); Por isso acumula acetaldeído que é tóxico.
○ Hipersensibilidade idêntica às observadas para a penicilina, como: febre, ana�laxia, erupções
cutâneas, nefrite, granulocitopenia, anemia hemolítica.;
○ Frequência de alergia cruzada com penicilinas: 5-20%;
○ Casos de ana�laxia com penicilinas não devem ser tratados com cefalosporinas.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
￫ Aumenta os efeitos anticoagulantes da varfarina → cefalosporinas que tem grupamento metiltiotetrazol
causam hipoprotrombinemia.
￫ Grupamento metiltiotetrazol→ Intolerância ao álcool → efeito dissul�ram
INDICAÇÕES (geral)
Recorte Ministério da Saúde.
GRAM-POSITIVAS – mecanismos de resistência
￫ Opções Terapêuticas para Streptococcus pneumoniae
Bactérias Resistentes a Meticilina (MRSA)
￫ Sta�lococos aureus resistentesa meticilina → resistente a PLP → não se usa B-lactâmicos
￫ Os antimicrobianos beta-lactâmicos se ligam a proteínas que participam da síntese da parede celular,
chamadas PBPs, impedindo a formação da parede celular e resultando em lise bacteriana.
￫ O mecanismo de resistência à meticilina está relacionado ao desenvolvimento de uma PBP adicional, a
PBP2a, que é plenamente funcional, mas não tem a�nidade por antimicrobianos beta-lactâmicos.
￫ A codi�cação dessas novas PBPs, tornam esses patógenos resistentes aos betalactâmicos (antibiograma
oxacilina/cefoxitina), está relacionada à aquisição do gene mecA, o qual faz parte de um elemento
genético móvel detectado em isolados de MRSA – S. aureus.
￫ Os glicopeptídeos (vancomicina e
teicoplanina) – fármacos de escolha
para o tratamento de infecções
causadas por MRSA. Cepas MRSA são
sempre resistentes:
○ A antibióticos β-lactâmicos;
○ A todas as cefalosporinas,
inclusive as de quarta geração;
○ Aos carbapenêmicos.
￫ Outras classes mais recentes de antimicrobianos, como as oxazolidinonas (linezolida) podem ser opções
no tratamento de cepas MRSA
Bactérias Resistentes – VRE
￫ Enterococcus são bactérias gram-positivas, normalmente encontradas no intestino e no trato genital
feminino.
￫ Enterococcus. faecalis= constituem 85 a 90% dos Enterococcus spp.
￫ E. faecium= é o menos prevalente, de 5 a 10%, mas apresenta maior propensão ao desenvolvimento de
resistência (baixa a�nidade das PBPs).
￫ Resistência intrínseca aos antimicrobianos comumente utilizados, como: aminoglicosídeos, aztreonam,
cefalosporinas, clindamicina, oxacilina.
￫ No Brasil, há ainda uma grande predominância de cepas de VRE da espécie E. faecalis sensíveis a
ampicilina e aminoglicosídeos (estreptomicina), e que podem ser tratadas com esses antimicrobianos.
￫ Resistentes a vancomicina.
￫ Um aumento na incidência de E. faecium nos hospitais, com um per�l de resistência mais amplo.
￫ Quando as infecções são causadas por Enterococcus spp. resistentes aos glicopeptídeos, penicilinas e
aminoglicosídeos, as opções se restringem à linezolida e, mais recentemente, às glicilciclinas (tigeciclina).
GRAM-NEGATIVAS – mecanismos de resistência
Alteração do sítio de ação – PBPs
￫ Gram-negativas, como a Neisseria gonorrhoeae, Haemophilus in�uenzae e P. aeruginosa (mais raros em
bacilos Gram Negativos).
￫ Beta-lactâmicos não podem ser utilizados.
Alteração da permeabilidade da membrana externa bacteriana.
￫ A di�culdade de penetrar pela membrana externa é um dos poucos mecanismos de resistência
bacteriana no qual uma alteração estrutural pode conferir resistência a diversas classes de
antimicrobianos.
￫ Este mecanismo de resistência é mais comumente observado entre amostras de P. aeruginosa.
β-lactamases de espectro estendido (ESBLs)
○ Presença de sítio ativo-serina;
○ Capacidade de hidrolisar cefalosporinas de amplo espectro;
￫ Os genes que codi�cam estas enzimas estão geralmente contidas em plasmídios, os quais podem ser
transferíveis entre bactérias da mesma espécie ou de gêneros/espécies diferentes.
￫ As ESBLs são mais frequentes entre amostras clínicas de enterobactérias, especialmente K. pneumoniae e
E. coli, em qualquer sítio anatômico. Proteus mirabilis – líquor, sangue.
β-lactamases de espectro estendido (ESBLs)
￫ Estas enzimas hidrolisam todos os β-lactâmicos, à exceção dos carbapenems (tratamento de escolha
ambiente hospitalar) e cefamicinas (cefoxitina – mas não se recomenda).
￫ Outras classes de antimicrobianos não β-lactâmicos, como aminoglicosídeos e �uoroquinolonas, não
sofrem hidrólise por esta enzima e podem ser alternativas terapêuticas.
￫ Entretanto, como amostras produtoras de ESBL também podem carrear outros mecanismos de
resistência.
￫ A tigeciclina apresenta atividade contra a maioria dos bacilos gram-negativos, à exceção de Proteus
mirabilis e P. aeruginosa.
Produtores de β-lactamases AmpC
￫ As amostras bacterianas pertencentes aos gêneros Citrobacter, Enterobacter, Morganella, Serratia e
isolados de Proteus vulgaris são reconhecidamente produtores de β-lactamases AmpC.
￫ A hiperprodução desta enzima pode acarretar hidrólise de cefalosporinas, como ceftazidima e
ceftriaxona, ocasionando falência terapêutica durante tratamento com estes agentes.
￫ As cefalosporinas de quarta geração e os carbapenems são mais estáveis à hidrólise pela AmpC.
Quinolonas e aminoglicosídeos, quando sensíveis pelo antibiograma.
￫ Bactérias com AmpC destroem cefalosporinas até a 3a geração. De 4a já funciona.