Antibióticos - Inibidores da síntese da parede celular

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Monalisa Cirqueira – MEDUFOB 
Monalisa Cirqueira – MEDUFOB
ATB – INIBIDORES DA SÍNTESE DA PAREDE CELULAR
INTRODUÇÃO
Para o máximo de eficácia, os inibidores da síntese da parede celular necessitam que os microrganismos estejam proliferando ativamente, ou seja, eles têm pouco ou nenhum efeito sobre microrganismos que não estão crescendo e se dividindo BACTERICIDAS. 
BETA-LACTÂMICOS
São uma classe ampla de antibióticos que possuem o núcleo beta-lactâmico em sua estrutura molecular.
Antibióticos do grupo: penicilina, cefalosporina, monobactâmicos, carbapenens e os inibidores da beta-lactamase. 
Mecanismos de resistência:
1. Mudança do alvo – as proteínas ligadoras de penicilina (PBP/PLP).
2. Alteração da permeabilidade da membrana externa bacteriana. 
3. Degradação do fármaco através da enzima beta-lactamase - é o principal mecanismo de resistência bacteriana.
PENICILINAS
Como agem?
Penetram na bactéria e quando ocorre a multiplicação bacteriana, inibem a síntese da parede celular se ligando às proteínas de ligação à penicilina.
Agem na última etapa da síntese da parede bacteriana (transpeptidação ou ligações cruzadas), resultando em exposição da membrana osmoticamente menos estável só são ativas contra microrganismos que sintetizam a parede de peptidoglicano, e inativas contra micobactérias, clamydia, legionella, protozoários, fungos e vírus.
O que são as proteínas ligadoras de penicilina?
São enzimas bacterianas envolvidas na síntese da parede celular e na manutenção das características morfológicas das bactérias os atbs podem não só bloquear a síntese da parede celular, mas também levar a alterações morfológicas ou lise das bactérias suscetíveis.
Características importantes: 
· Boa distribuição pelo organismo
· Atravessa a BHE se ela estiver inflamada pode causar convulsões 
ESPECTRO ANTIBACTERIANO
· Microrganismos gram-positivos sem resistência.
· Os organismos gram-negativos possuem uma membrana externa lipossolúvel que serve de barreira para as penicilinas hidrossolúveis. Contudo, a presença das aquaporinas nessa membrana permite a passagem transmembrana do fármaco.
Ps.: a Pseudomonas aeruginosa não tem porinas, sendo intrinsecamente resistente a vários antimicrobianos 
CLASSIFICAÇÃO GERAL
Penicilina sensíveis à penicilinase 
· Amoxicilina, penicilina, ampicilina
Resistente à penicilinase 
· Oxacilina, meticilina, dicloxacilina
CLASSIFICAÇÃO DAS PENICILINAS
PENICILINAS NATURAIS: obtidas de fermentações do fungo Penicilium chrysogenum. 
· Penicilina G: cristalina, procaína e benzatina 
· Penicilina V – via oral 
AMINOPENICILINAS: atuam em gram-postivos e alguns negativos, são mais solúveis.
· Ampicilina 
· Amoxicilina 
RESISTENTES À PENICILINASE/SEMI-SINTÉTICAS 
· Oxacilina 
· Meticilina 
· Uso restrito ao tratamento de infecções causadas por estafilococcus produtores de penicilinase, incluindo o S. aureus sensível a meticilina (SASM)
· O Staphylococcus aureus resistente à meticilina (SARM) é uma causa grave de infeção hospitalar e é resistente a todos os beta-lactâmicos Em geral, é susceptível ao glicopeptídeo vancomicina. 
· Não possuem nenhuma atividade contra infecções gram-negativas
PENICILINAS ANTIPSEUDOMONAS contra Pseudomonas aeruginosa (infecção hospitalar).
· Ureidopenicilinas: piperacilina (associada ao tazobactam - tazocim), azlocilina 
· Carboxipenicilinas: ticarcilina, carbenicilina 
OBS.: os efeitos antibacterianos de todos os antibióticos beta-lactâmicos são sinérgicos com os aminoglicosídeos os dois nunca devem ser colocados no mesmo líquido de infusão, pois, com o contato prolongado, os aminoglicosídeos inativam as penicilinas. 
OBS2.: a maiorias das penicilinas é incompletamente absorvida por administração VO e alcançam o intestino em quantidade suficiente para afetar a microbiota. Contudo, a amoxicilina é quase completamente absorvida logo, não é adequada para o tratamento de enterites devidas a Shigella ou Salmonella, pois não alcança níveis terapêuticos nas criptas intestinais. 
A absorção de todas as penicilinas penicilinase-resistentes diminui pela presença de alimento no estômago, pois o tempo de esvaziamento gástrico fica prolongado, e o fármaco é destruído no ambiente ácido precisam ser administradas entre 30 a 60 minutos antes ou 2 a 3 horas após a alimentação *Outras penicilinas, como amoxicilina, são menos afetadas pela presença do alimento.
ASPECTOS FARMACOCINÉTICOS
· São amplamente distribuídas nos líquidos corporais
· Não são lipossolúveis, logo elas não atravessam a BHE, a menos que as meninges estejam inflamadas 
· A administração intatecal não é mais utilizada convulsões 
· A eliminação ocorre, principalmente, pelos rins, sendo 90% por secreção tubular 
EFEITOS ADVERSOS
· Alergia – hipersensibilidade: os produtos de degradação da penicilina se combinam à proteína do hospedeiro e se tornam antigênicos.
· Erupções cutâneas, angioedema, anafilaxia 
· Febre
· Distúrbios gastrointestinais – penicilinas de amplo espectro ruptura do equilíbrio normal entre os microrganismos intestinais. Pode ocorrer colite pseudomembranosa causada pelo C. difficile 
· Nefrite principalmente a meticilina (por isso, a meticilina não está mais disponível, apenas para testes em laboratórios)
· Neurotoxicidade (em caso de IR) pode ocorrer convulsões se injetadas intratecalmente ou se muito elevadas no nível sanguíneo 
· São excretadas pelos rins na forma ativa do fármaco
· Toxicidade catiônica grande quantidade de sódio ou potássio que acompanha a penicilina 
PENICILINAS NATURAIS
A penicilina benzatina e procaína são exclusivamente para administração IM.
· São suscetíveis às beta-lactamases bacterianas
· Servem como depósito são absorvidas lentamente para circulação e persistem em níveis baixos durante longo tempo 
A penicilina V é resistente ao pH ácido do estômago 
· Penicilina G cristalina (IV), procaína (IM) e benzatina (IM)
· Penicilina V (VO)
AMINOPENICILINAS
Atuam em gram-postivos e alguns negativos, são mais solúveis.
Ex.: ampicilina e amoxicilina
São encontradas sozinhas ou associadas ao sulbactam e ao ácido clavulônico, que são ácidos beta-lactâmicos, porém sem efeito bacteriano quando isolados 
· São inibidores das penicilinases, se ligam a enzima reduzindo o metabolismo da ampicilina ou da amoxicilina 
· A associação só é necessária quando a bactéria for produtora de penicilinase 
Possuem um espectro estendido, similar ao da benzilpenicilina. Mas, são mais eficazes contra bacilos gram-negativos. 
· E. coli e H. influenzae são frequentemente resistentes 
INIBIDORES DA BETALACTAMASE
São antibióticos betalactamicos, mas não são eficazes quando estão sozinhos, estando sempre em associação.
· Ex.: ácido clavulânico, sulbactam, tazobactam 
Agem inibindo a enzima betalactamase essa inibição é reversa, ou seja, a betalactamase também pode inibir o fármaco, justamente pelo fato deles conterem o anel betalactâmico. 
IMPORTANTE: avibactam é inibidor da betalactamase mas não é um betalactâmico, logo, não pode ser inibido pela betalactamase da bactéria.
INDICAÇÕES CLÍNICAS DAS PENICILINAS
· Pneumonias 
· Agente mais frequente das pneumonias adquiridas na comunidade S. pneumoniae 
· Agentes mais frequentes em crianças e idosos Haemophilus influenzae 
· Otites e sinusites 
· Faringites e epiglotites 
· Infecções cutâneas 
· Meningites bacterianas 
· Infecções do aparelho reprodutor N. gonorrhoeae e Sífilis 
· Endocardites bacteriana 
· Profilaxia: febre reumática e endocardite 
CEFALOSPORINAS
Possuem o mesmo mecanismo de ação das penicilinas e são afetadas pelos mesmos mecanismos de resistência. Contudo, elas tendem a ser mais resistentes do que as penicilinas a certas beta-lactamases 
· Beta-lactâmicos de amplo espectro, isolados inicialmente de fungos
· Resistência às Beta-lactamases é variável 
· Atividade contra gram + e gram – muda de acordo com a geração 
· Melhor estabilidade VO que as penicilinas 
· São classificadas em gerações que se referem à atividade antimicrobiana e às características farmacocinéticas e farmacodinâmicas
· De maneira geral, penetramno LCR em concentrações úteis clinicamente 
CLASSIFICAÇÃO
PRIMEIRA GERAÇÃO – bom pra gram-positivo, muito pouco pra gram-negativo
Ex.: cefalexina, cefazolina (profilaxia em centro cirúrgico), cefalotina
· São apropriadas no tratamento de infecções causadas por S. aureus sensíveis à oxacilina e estreptococos 
· Usadas mais comumente em infecções de pele, partes moles, faringite estreptocócica Cefalotina 
· Infecções do trato urinário não complicadas, principalmente durante a gravidez Cefalexina 
· Pela baixa toxicidade, espectro de ação, baixo custo e meia-vida prolongada, a cefazolina é o atb recomendado na profilaxia de várias cirurgias (pele)
· Contraindicações 
· Infecções causadas por Haemophilus influenzae ou Moraxella catarrhalis (sinusite, otite média e algumas infecções do trato respiratório baixo)
· Não atravessam a BHE, logo, não devem ser utilizadas em infecções do SNC 
· Tem atividade contra bacilos gram-negativos limitada 
SEGUNDA GERAÇÃO – atua em gram-positivo e melhora o espectro de gram-negativo
· A cefuroxima é indicada em infecções por S. pneumoniae, H. influenzae, e M. catarrhalis, incluindo as cepas produtoras de B-lactamase tem sido utilizada no tratamento de infecções respiratórias adquiridas na comunidade, sem agente etiológico identificado 
· Também é efetiva no tratamento da meningite por H. influenzae, N. meningitidis e S. pneumoniae porém, as cefalosporinas de 3ª geração são mais potentes e possuem melhor penetração no LCR
· A cefuroxima axetil, bem como a cefaclor, podem ser utilizadas para infecções como pneumonia, infecções urinárias, infecções de pele, sinusite e otite média 
· A cefoxitina (cefamicina), pela sua atividade contra anaeróbicos e gram-negativos, é eficaz no tratamento de:
· Infecções intra-abdominais – profilaxia em cirurgias 
· Infecções pélvicas e ginecológicas 
· Infecções do pé-diabético 
· Infecções mistas (anaeróbio/aeróbio) de tecidos moles 
· Também são utilizadas na profilaxia de cirurgias colorretais 
TERCEIRA GERAÇÃO – aumenta o espectro pra gram-negativo e não muito para gram-positivo 
· São utilizadas em várias infecções por bacilos gram-negativos susceptíveis adquiridas no ambiente hospitalar, dentre elas:
· Infecções de feridas cirúrgicas
· Pneumonias 
· Infeções do trato urinário complicadas 
· Cefotaxima e ceftriaxona podem ser usadas no tratamento de meningites por H. influenzae, S. pneumoniae e N. meningitdis. Também são as drogas de escolha no tratamento de meningites por bacilos gram-negativos 
· Ceftazidima tem boa penetração no SNC e boa atividade contra P. aeruginosa excelente opção para o tratamento de meningite por este agente 
QUARTA GERAÇÃO – foco em gram-negativo e pseudomonas 
· Atividade antipseudomonas utilizada em pneumonias hospitalares, infeções do trato urinário graves e meningites por bacilos gram-negativos 
· Tem atividade contra estafilococos sensíveis à oxacilina 
· Cefepima deve ser administrada via parenteral, é de amplo espectro
· Também faz parte do esquema empírico usado nos pacientes granulocitopênicos febris 
QUINTA GERAÇÃO – usada em S. aureus resistente a oxacilina
Ex.: ceftarolina 
FARMACOCINÉTICA
· Administração 
· Várias cefalosporinas precisam ser administradas via IV ou IM
· Distribuição 
· Boa distribuição nos líquidos corporais. Contudo, a penetração no LCR, independente de inflamação, só é possível com poucas cefalosporinas ceftriaxona ou cefotaxima são eficazes no tratamento da meningite neonatal e da infância causada por H. influenzae 
· Todas as cefalosporina atravessam a placenta 
· A cefazolina é eficaz para a maioria dos procedimentos cirúrgicos, incluindo cirurgias ortopédicas por sua capacidade de penetrar os ossos
· Eliminação 
· Ocorre por meio de secreção tubular e/ou filtração glomerular doses devem ser ajustadas no caso de IR para evitar o acúmulo e toxicidade 
· Exceto a ceftriaxona, que é excretada pela bile e, portanto, usada em pacientes com IR
EFEITOS ADVERSOS
· Manifestações alérgicas 
· Pacientes que apresentaram resposta anafilática, SSJ ou NET a penicilinas não devem receber cefalosporinas
· Devem ser evitadas ou usadas com cautela em indivíduos que são alérgicos às penicilinas sensibilidade cruzada 
CARBAPENEMOS
Tanto os carbapenéns quanto os monobactâmicos foram desenvolvidos para enfrentar os microrganismos gram-negativos produtores de beta-lactamase resistentes à penicilina 
· Imipenem (IV)
· Amplo espectro, gram + e - , aeróbios e anaeróbios e P. aeruginosa
· Resistência está aumentando são resistentes à maiorias das beta-lactamases, mas não pelas metalo-beta-lactamases
· Usado em associação a cilastatina para proteção contra a biotransformação pela desidropeptidase renal a enzima forma um metabólito inativo potencialmente nefrotóxico 
· Meropenem (IV) – não necessita ser associado a cilastatina 
· Ertapenem – meia-vida mais longa. Menor atividade contra P. aeruginosa, logo não é indicado no tratamento 
· Efeitos adversos: náuseas, vômitos e neurotoxicidade (imipenem reduz o limiar convulsivo)
MONOBACTÂMICO
Aztreonam 
· Resistente a maioria das beta-lactamases 
· Efetivos contra gram-negativos aeróbios 
· Baixo potencial imunogênico e apresenta escassa reatividade cruzada com Ac induzidos por outros Beta-lactâmicos alternativa segura no tratamento de pacientes que são alérgicos e não toleram penicilinas e/ou cefalosporinas
· É administrado por via IV ou IM e pode se acumular no paciente com IR
· Pode causar: flebite, erupções cutâneas e, ocasionalmente, testes de função hepática anormais
GLICOPEPTIDEOS
VANCOMICINA
· Causa a síndrome do pescoço vermelho/homem vermelho 
· Efetiva contra gram-positivas 
· Não tem absorção por VO 
· Utilizada no tratamento SAMRs e os enterococos, ou como última opção 
· Ototóxica e nefrotóxica, principalmente se associada com um aminoglicosídeo
· Atravessa a BHE quando as meninges estão inflamadas frequentemente a associação com ceftriaxona para efeito sinérgico é utilizada para tratar meningite 
· 90 a 100% é excretado por filtração glomerular dosagem deve ser ajustadas em pacientes com IR
MECANISMO DE AÇÃO
· Inibe a síntese de fosfolipídeos da parede celular bacteriana, bem como a polimerização do peptidoglicano, ligando-se à cadeia lateral D-Ala-D-Ala do pentapeptídeo precursor impede a etapa de transglicosilação na polimerização do peptidoglicano, enfraquecendo a parede celular e lesando a membrana celular subjacente 
ESPECTRO ANTIBACTERIANO
· Primariamente contra microrganismo gram-positivo 
· Por VO é limitada ao tratamento de colite devida a C. difficile ou estafilococos 
· Por via IV é usada em pacientes com prótese de válvulas cardíacas e em pacientes que serão submetidos à implantação de próteses 
· Atua sinergicamente com os aminoglicosídeos usada no tratamento de endocardite enterocócica 
EFEITOS ADVERSOS
· Febre, calafrios 
· Flebite no local da infusão 
· Ruborização e choque liberação de histamina associada com a infusão rápida 
OUTROS
· Teicoplamina maior duração que a vancomicina 
· Daptomicina (lipopeptídeo) utilizado no tratamento da MRSA
· Infecções causadas por gram-positivos 
· Não devem ser usadas no tratamento de pneumonias, pois são inativadas pelos surfactantes pulmonares