Farmacologia da Diabetes

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Farmacologia II Eduarda Muzzi XXV
 Farmacologia da Diabetes
· Introdução 
• O diabetes melito é um espectro de distúrbios metabólicos que se originam de inúmeros mecanismos patogênicos resultando, todos eles, em hiperglicemia
• Fatores tanto genéticos quanto ambientais contribuem para a sua patogenia: que envolve secreção insuficiente de insulina; redução da responsividade à insulina endógena ou exógena; aumento na produção de glicose ou anormalidades no metabolismo dos lipídeos e das proteínas
• O consequente desenvolvimento de hiperglicemia pode levar a sintomas agudos e a anormalidades metabólicas 
• As principais fontes de morbidade do diabetes consistem nas complicações crônicas que surgem em decorrência da hiperglicemia prolongada = como retinopatia, neuropatia, nefropatia e doença cardiovascular 
- Em muitos pacientes, essas complicações crônicas podem ser aliviadas = por meio de controle contínuo do nível de glicemia e tratamento de comorbidades como hipertensão e dislipidemia •
 Dispõe-se de ampla variedade de tratamento para hiperglicemia que têm como alvo diferentes processos envolvidos na regulação ou desregulação da glicose
· PÂNCREAS ENDÓCRINO
• O pâncreas endócrino é constituído de ilhotas de Langerhans = distribuídas por toda glândula 
- No interior das ilhotas existem pelo menos quatro tipos de células produtoras de hormônios 
- Os produtos hormonais dessas células são:
• a insulina, o hormônio anabólico e de armazenamento do organismo 
• o polipeptídio amilóide das ilhotas (IAPP ou amilina), que modula o apetite, o esvaziamento gástrico e a secreção de glucagon e de insulina 
• o glucagon, o fator hiperglicemiante que mobiliza as reservas de glicogênio 
• a somatostatina, um inibidor universal das células secretoras 
• o peptídeo pancreático, uma pequena proteína que facilita os processos digestivos através de um mecanismo que ainda não foi esclarecido 
• e a grelina, um peptídeo que aumenta a liberação do hormônio de crescimento da hipófise
• O diabetes melito é definido por = níveis elevados de glicemia associados a uma secreção pancreática de insulina inadequada de insulina ou ausente , com ou sem comprometimento concomitante da ação da insulina 
- Os estados mórbidos subjacentes ao diagnóstico de diabetes melito são classificados em quatro categorias 
• tipo 1, diabetes dependente de insulina 
• tipo 2, diabetes não-dependente de insulina 
• tipo 3, outro 
• tipo 4, diabetes melito gestacional 
· Diagnóstico do diabetes melito
• Homeostasia normal da glicose: glicose plasmática em jejum < 5,6 mmol/L (100 mg/dL) 
• Glicemia em jejum alterada (GJA) - 5,6 a 6,9 mmol/L (100-125 mg/dL) 
• Tolerância à glicose diminuída (TGD) - nível de glicose entre 7,8 e 11,1 mmol/L (140-199 mg/dL) 
• Diabetes melito:
· Diabetes melito tipo 1 
• O diabetes tipo 1 : destruição seletiva das células Beta e deficiência grave ou absoluta de insulina 
• O diabetes tipo 1 ainda é subdividido: em causas imunes (1a) e idiopáticas (1b) 
• A forma imune representa a categoria mais comum de diabetes tipo 1
- Embora os pacientes tenham, em sua maioria menos de 30 anos de idade por ocasião do diagnóstico, o início da doença pode ocorrer em qualquer idade 
- A suscetibilidade parece envolver uma ligação genética multifatorial = porém apenas 10 a 15% dos pacientes apresentam história familiar positiva
• A terapia com reposição de insulina é necessária para manutenção da vida 
• A interrupção da terapia de reposição com insulina pode comportar risco de vida e resultar em cetoacidose diabética ou morte 
- A cetoacidose diabética é causada pela presença insuficiente ou ausência de insulina = resultando na liberação excessiva de ácidos graxos com formação de níveis tóxicos de cetoácidos
· Diabetes melito tipo 2 
 • O diabetes tipo 2 caracteriza-se por resistência tecidual à ação da insulina, juntamente com deficiência relativa na secreção do hormônio 
• O indivíduo pode apresentar maior resistência ou maior deficiência de células Beta -> As anormalidades podem ser discretas ou graves 
• Apesar da produção de insulina pelas células B nesses pacientes, o hormônio é inadequado para superar a resistência e ocorre elevação do nível de glicemia
• O comprometimento na ação da insulina também afeta o metabolismo dos lipídios, resultando em aumento do fluxo de ácidos graxos livres • e dos níveis de triglicerídeos e, de modo recíproco em baixos níveis de lipoproteína de alta densidade (HDL)
• Os indivíduos com diabetes tipo 2 • podem não necessitar de insulina para sobreviver -> entretanto, 30% ou mais beneficiam-se da insulinoterapia para controlar a glicemia 
OBS: É provável que 10 a 20% dos indivíduos com diagnóstico inicial de diabetes tipo 2 e tenham, na realidade, os tipos 1 e 2 
• Embora os pacientes com diabetes tipo 2 não desenvolvam habitualmente cetose, pode ocorrer cetoacidose em conseqüência de situações de estresse -> como infecções ou uso de medicação que aumenta a resistência, como por exemplo, corticosteróide
• Nos indivíduos com diabetes tipo 2 não-tratados e inadequadamente controlados = a desidratação pode levar a uma condição potencialmente fatal = denominada coma hiperosmolar não-cetótico 
- Nessa condição = o nível de glicemia pode atingir 6 a 20 vezes a faixa normal e o indivíduo apresenta alteração do estado mental ou perda da consciência = urgencia medica e reidratação
· Diabetes melito tipo 3 
• A designação tipo 3 refere-se a múltiplas outras causas específicas de elevação da glicemia: 
- pancreatectomia 
- pancreatite 
- doenças não-pancreáticas 
- terapia farmacológica
· Diabetes melito tipo 4
• O diabetes gestacional (DMG) refere-se a qualquer anormalidade dos níveis de glicose observada pela primeira vez durante a gravidez 
• Durante a gravidez a placenta e os hormônios placentários criam resistência à insulina, que se torna mais pronunciada no último trimestre 
• Recomenda-se uma avaliação do risco de diabetes = pré-natal
OBS: Muitos indivíduos com diabetes tipo 2 são assintomáticos na ocasião do diagnóstico, com frequência o diabetes é descoberto em um exame de sangue de rotina, por razões não relacionadas com a glicose 
• Rastreamento disseminado do diabetes tipo 2 em adultos com as seguintes características:
• Idade acima de 45 anos
 • Ou índice de massa corporal superior a 25 kg/m2 , com um destes fatores de risco adicionais: 
- sedentarismo, hipertensão, baixo nível de HDL • história familiar de diabetes melito tipo 2 
• grupo étnico de alto risco (negros, latinos, nativos americanos, asiáticos) 
• teste de glicose anormal (GJA, TGD, A1c de 5,7-6,4%) 
• doença cardiovascular, manifestações de resistência à insulina 
• ou mulheres com síndrome de ovário policístico, ou que anteriormente deram à luz um lactente de alto peso ao nascer ou que apresentavam DMG
• No rastreamento para diabetes = o nível plasmático de glicose em jejum (a A1c) e a glicose plasmática após um teste de tolerância à glicose oral são igualmente válidos, a glicose em jejum e a A1c são usadas com mais frequência
• O diagnóstico e o tratamento do diabetes tipo 2 quando estabelecidos precocemente = retardam as complicações relacionadas ao diabetes e reduzem a carga da doença 
• Diversas intervenções mostram-se efetivas = incluindo o uso de agentes farmacológicos e a modificação do estilo de vida 
• Na atualidade não se recomenda o rastreamento para o diabetes tipo 1
· Objetivos da terapia do diabetes
• A terapia para o diabetes tem por objetivo = aliviar os sintomas relacionados com a hiperglicemia = fadiga, poliúria, perda de peso e evitar ou reduzir a descompensação metabólica aguda e as complicações crônicas dos órgãos-alvo
• O controle da glicemia é realizado por meio de: 
- determinações em curto prazo -> automonitoração do nível de glicemia; monitoração contínua da glicose 
- e em longo prazo -> A1c, frutosamina 
• Com a medição da glicose do sangue capilaro paciente pode determinar o nível de glicose do sangue capilar durante os períodos habituais de jejum e prandial, relatando esses valores à equipe de tratamento do diabetes
• A monitoração contínua da glicose intersticial = constitui uma tecnologia em rápida evolução, que possibilita uma medida quase em tempo real dos níveis de glicemia está sendo usada com mais frequência no tratamento do diabetes tipo 1 
• A A1c (hemoglobina glicada, não necessita de jejum) = reflete o controle glicêmico durante os 3 meses precedentes, 
• As medidas das proteínas séricas glicosiladas ou da albumina glicosilada (frutosamina) =refletem o controle glicêmico durante as 2 semanas precedentes
A1c= hemoglobina glicada
· Aspectos não farmacológicos da terapia do diabetes
• O paciente com diabetes deve: receber educação nutricional, praticar exercícios e tomar medicamentos destinados a reduzir o nível plasmático de glicose 
• No diabetes tipo 1 a correspondência entre o aporte de calorias e a dose de insulina é muito importante
• No diabetes tipo 2 a dieta é direcionada: para a perda de peso, a redução da pressão arterial e a diminuição do risco de aterosclerose 
- Há evidências convincentes de que a cirurgia metabólica pode evitar ou até mesmo reverter o diabetes tipo 2 = os ensaios clínicos mostram uma maior eficácia do que o tratamento clínico 
INSULINAS
• A utilização de insulina é a única alternativa em pacientes com DM tipo 1 e a escolha final para pacientes com DM2 
• O objetivo de se administrar insulina pode variar de acordo com o paciente e também de acordo com o período do dia 
• As preparações de insulina injetável = são por via subcutânea e consistem desde a exata molécula de insulina humana até análogos recombinantes com alterações que visam a melhorias na farmacocinética, como absorção, início e pico de ação e duração do efeito
• Uma vez que o objetivo é combater a hiperglicemia a posologia deve ser arquitetada de modo eficiente, evitando o risco de uma hipoglicemia, principalmente em administrações prandiais 
• O desconforto nas várias administrações subcutâneas ao dia levou ao desenvolvimento das formas de longa ação com o objetivo de manter o controle prolongado
· Formulações de insulina
•As preparações de insulina são classificadas, de acordo com sua duração de ação: em preparações de ação curta e de ação longa 
• Na categoria de ação curta, é comum distinguir = as insulinas de ação muito rápida (asparte, glulisina, lispro) e da insulina regular 
• Duração longa: duração mais longa de ação (degludeca, detemir, glargina) e da insulina NPH
• Os diversos tipos de insulina têm diferentes objetivos no controle da glicemia: 
- As preparações ultrarrápida e rápida (regular) têm como objetivo o controle da glicemia pós-prandial, uma vez que iniciam sua ação rapidamente e têm um pico breve
- Já a intermediária, a ultralenta e a prolongada = buscam manter a glicemia basal sob controle
 
• As alterações estruturais na molécula de insulina = oferecem diferentes curvas de concentração de insulina no sangue durante a terapêutica:
• As diferenças na absorção e na biodisponibilidade = se dão por um fator físico químico que é a propriedade da insulina nativa (regular) em solução, se organizar em hexâmetros = ou seja, uma partícula com seis moléculas de insulina 
• Apenas o monômero (uma molécula) é capaz de atravessar as paredes dos capilares e atingir a corrente sanguínea, determinando, assim, o tempo de início de ação 
• As modificações na molécula de insulina alcançadas pela tecnologia recombinante = buscaram alterar essa interação entre as moléculas = proporcionando tanto fórmulas com absorção mais rápida quanto mais lenta
Intra Venosa só a regular
· Insulinas ultra rápidas
• Foram desenvolvidos com alterações de alguns aminoácidos, para fazer com que não haja formação dos hexâmetros, mas somente dímeros ou monômeros 
• possibilitando um reduzido tempo de absorção 
• A vantagem está em possibilitar que a administração seja feita até mesmo durante uma refeição, sem a necessidade de antecipar, como é o caso da insulina regular (nativa)
> asparte, glulisina e lispro 
• tem regularidade de absorção (em torno de 5%) 
• Todos esses fatores colocam esse grupo como o preferido para bombas de infusão subcutânea
• Sofrem absorção mais rápida dos locais subcutâneos do que a insulina regular 
• Devem ser injetados = 15 min ou menos antes de uma refeição. 
• Quando usados no tratamento da glicemia após refeições os análogos de ação curta apresentam taxas mais baixas de hipoglicemia e melhora modesta dos níveis de A1c em comparação com a insulina regular
· Insulina regular de ação curta 
•As moléculas de insulina nativa ou regular estão associadas na forma de hexâmeros em solução aquosa, em pH neutro -> e essa agregação retarda a absorção após a injeção subcutânea do hormônio 
• A insulina regular deve ser injetada = 30 a 45 min antes de uma refeição 
• também pode ser administrada por via intravenosa ou intramuscular 
• A insulina regular não tamponada é apenas para injeção subcutânea e não deve ser administrada por via intravenosa ou intramuscular
· Insulinas de ação longa 
> A insulina NPH (insulina isofana) = é uma suspensão de insulina nativa, complexada com zinco e protamina em tampão de fosfato 
• Isso produz uma solução turva ou esbranquiçada = em comparação com a aparência transparente de outras soluções de insulina 
• A insulina NPH dissolve-se de modo mais gradual quando injetada por via subcutânea = duração de ação é prolongada
• A insulina NPH é habitualmente administrada em combinação com uma insulina de ação curta
> A insulina glargina = é um análogo da insulina humana de ação longa 
• Quando injetada no pH neutro do espaço subcutâneo -> ocorre agregação = resultando em absorção prolongada
 • Devido a seu pH ácido = não pode ser misturada com preparações de insulina de ação curta que sejam formuladas em pH neutro 
• A glargina apresenta um perfil de absorção sustentado sem pico e proporciona uma cobertura de insulina de 24 h = mais previsível do que a insulina NPH quando injetada 1 vez/dia
• Ensaios clínicos sugerem que a insulina glargina apresenta um menor risco de hipoglicemia, particularmente à noite em comparação com a insulina NPH 
• Pode ser administrada a qualquer momento durante o dia com eficácia equivalente e não se acumula depois de várias injeções
 • Diferentes preparações são formuladas em diferentes concentrações: Lantus é formulada em 100 unidades/mL ,Toujeo, em 300 unidades/mL = Toujeo pode ter maior duração de ação do que Lantus. Basiglar é uma formulação de glargina biossemelhante
> A insulina detemir = é um análogo da insulina modificado pela adição de um ácido graxo saturado • produzindo uma insulina miristoilada • Quando a insulina detemir é injetada por via subcutânea • liga-se à albumina por meio de sua cadeia de ácido graxo • Em pacientes com diabetes tipo 1 • a insulina detemir administrada 2 vezes/dia • apresenta um perfil de tempo-ação mais uniforme • e redução da prevalência de hipoglicemia em comparação com a insulina NPH • Os perfis de absorção das insulinas glargina e detemir são semelhantes • porém a insulina detemir frequentemente exige administração 2 vezes/dia
> A insulina degludeca é uma insuilna modificada com deleção de um aminoácido e conjugada com o ácido hexadecanedioico 
• é ativa em pH fisiológico > forma multihexâmeros após injeção subcutânea 
• provoca hipoglicemia menos grave em comparação com a glargina
· Insulina inalada (Afrezza) 
• É formulada para inalação 
• Essa formulação deve ser utilizada com uma insulina de ação longa 
• apresenta início mais rápido de ação e duração mais curta do que análogos de insulina injetáveis 
• Não é amplamente usada 
• Os efeitos adversos consistem em: tosse e irritação da garganta 
• Não deve ser administrada a indivíduos que fumam
· Formas de administração da insulina
• A maioria das insulinas = é injetada por via subcutânea 
- Dispõe-se de sistemas de injetor ajato = sem agulha
• Infusões intravenosas de insulina mostraram-se úteis = para pacientes com cetoacidose ou quando as necessidades de insulina podem mudar rapidamente, como =
- durante o período perioperatório, trabalho de parto ou em situações de cuidados intensivos 
• A insulina de ação longa não deve ser administrada por via intravenosa ou intramuscular ou com dispositivo de infusão
· Fatores que afetam a absorção de insulina 
Após sua administração subcutânea:
• o local de injeção, o tipo de insulina, o fluxo sanguíneo subcutâneo = fazer rodizio do local para evitar lipertrofia
• o tabagismo, a atividade muscular regional no local da injeção 
• o volume e a concentração da insulina injetada e a profundidade da injeção 
OBS: a insulina tem um início de ação mais rápido quando administrada por via intramuscular do que por via subcutânea
• O aumento do fluxo sanguíneo subcutâneo = produzido por massagem, banho quente ou exercício
= aumenta a taxa de absorção 
• O abdome constitui o local preferido de injeção pela manhã -> a insulina é absorvida 20 a 30% mais rapidamente a partir desse local do que no braço
• Recomenda-se o revezamento dos locais de injeção da insulina para evitar ou limitar a ocorrência de cicatriz subcutânea, lipo-hipertrofia ou lipoatrofia
· Posologia: 
• Esquemas posológicos comumente utilizados = incluem misturas de insulina administrada em duas ou mais injeções ao dia 
• Na maioria dos pacientes, a terapia de reposição com insulina inclui uma insulina de ação longa (basal) e uma insulina de ação curta para suprir as necessidades pós-prandiais 
• Os pacientes obesos (maior resist a insulina) e os adolescentes na puberdade = podem necessitar de uma dose maior = em virtude da resistência dos tecidos periféricos à insulina
• Os pacientes que necessitam de menos de 0,5 unidade/kg de insulina ao dia = podem apresentar alguma produção endógena de insulina, ou ser mais sensíveis ao hormônio devido a um bom condicionamento físico
• A dose basal corresponde habitualmente a 40 a 50% da dose diária total sendo o restante administrado como insulina prandial ou antes das refeições
• A dose de insulina na hora das refeições deve refletir o consumo antecipado de carboidratos
• Uma escala suplementar de insulina de ação curta é acrescentada à dose de insulina prandial para efetuar a correção do nível de glicemia
• A insulina administrada na forma de dose diária única de insulina de ação longa isoladamente ou em combinação com insulina de ação curta é raramente suficiente para obter um estado de euglicemia
• Para alcançar essa meta são necessários esquemas mais complexos que incluam múltiplas injeções de insulina de ação longa ou de insulina de ação curta
• Em todos os pacientes a monitoração cuidadosa dos parâmetros terapêuticos finais direciona a dose de insulina administrada
• Essa abordagem é facilitada pela automonitorização da glicose por determinações da A1c 
 e pela individualização do esquema terapêutico do paciente
· Reação adversa: 
• A hipoglicemia constitui o principal risco que deve ser considerado em relação aos benefícios dos esforços para normalizar o controle da glicose
• O tratamento do diabetes do tipo 1 e do tipo 2 com insulina está associado a um ganho modesto de peso
• Apesar de serem raros reações alérgicas à insulina humana recombinante ainda podem ocorrer
• A atrofia da gordura subcutânea no local de injeção da insulina - lipoatrofia: efeito colateral das preparações mais antigas de insulina
• A lipo-hipertrofia - aumento dos depósitos de gordura subcutânea = tem sido atribuída à ação lipogênica das altas concentrações locais de insulina
 AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORAIS - ADO
• As classes de fármacos que compreendem os antidiabéticos orais: ADO, dispõem de uma série de medicamentos relativamente eficazes no combate a hiperglicemia e resistência insulínica
• sendo indicadas para pacientes com DM2 -> DM1 é insulina
• nenhum deles consegue evitar efetivamente a progressão da doença
Progressão DM2:
• DM 2 está estreitamente relacionado com o estilo de vida moderno = 90% dos casos de DM no mundo é do tipo 2, com alta prevalência em países desenvolvidos e rápido crescimento em países em desenvolvimento
• A alimentação de baixa qualidade nutricional associada à negligência de atividade física aliada a estresse e tabagismo = explica a maior parte dos casos de DM2
• Para o tratamento é imprescindível que haja a mudança no estilo de vida = incluindo alimentação (alimentos minimamente processados) e exercícios físicos para maior sucesso no controle glicêmico
 
Fase inicial = pre diabetica = intervenção nao farmacologica 
Após diagnostico pct deve ser tratado -> grande chance de agravamento
Adição constante de novas classes de medicamentos pois a doença é progressiva
• O objetivo do controle de glicemia é preconizado entre 90 e 130 mg/dℓ em jejum e menos de 180 mg/dℓ após as refeições
• hemoglobina glicada (denominada pela sigla HbA1c) = que reflete uma resultante das oscilações da glicemia - manter a HbA1c entre 4 e 7% é considerado desejável para uma terapia no diabetes
• Um ADO ideal seria aquele que atuasse na fisiopatologia da doença diminuindo a resistência insulínica periférica, melhorando a função pancreática e reduzindo os riscos cardiovasculares e apresentasse segurança e tolerabilidade
• Infelizmente, os ADOs disponíveis não reúnem todas essas características e a terapêutica do DM2 é, na maioria dos casos, progressiva-> a indicação de fármacos é inicialmente em monoterapia, passando à combinação de ADOs conforme a perda do controle glicêmico ao longo do tempo
• Mesmo com a combinação de fármacos orais é comum ocorrer um novo descontrole com isso, os pacientes são inevitavelmente levados ao uso de insulina
• A perda de controle glicêmico = ocorre na maioria dos pacientes por conta da perda de função das células b, mas existe possibilidade disso não ocorrer
Inicialmente o pct segue dieta e ex fisico e usa metformina = melhorando, mas nao atinge nivel ideal. Dps ocorre combinação de ADO = aumeta metformina ou acrescenta sulfonilureia = atinge glicose satisfatoria. Volta a subir = aumenta mais os ADO usados. Piora -> adc insulina basal. Piora = aumenta numero de injeções da insulina junto dos ADO. 
· Categorias:
 • secretagogos de insulina (sulfoniluréias, meglitinidas, derivados da Fenilalanina) = estimulam a secreção de insulina
• biguanidas (metformina), tiazolidinedionas = reduzem a glicose por ação no fígado, músculo e tecido adipos
• inibidores da α-glicosidase = retardam a absorção intestinal da glicose
• inibidores da dipeptidil peptidase-4 (DPP-4) = simulam o efeito da secretina ou prolongam sua ação
• inibidores do co transportador sódio-glicose (SGLT) = inibem a reabsorção de glicose no rim
metformina = escolha inicial trad para DM2
• As sulfoniluréias e as biguanidas = estão disponíveis há mais tempo e constituem o tratamento de escolha inicial tradicional para o diabetes tipo 2
• As novas classes de secretagogos de insulina de ação rápida: as meglitinidas e os derivados da D-fenilalanina = constituem alternativas para a sulfoniluréia de ação curta, a tolbutamida
• As tiazolidinedionas = são agentes muito efetivos, que reduzem a resistência à insulina
• Os inibidores da α-glicosidase = possuem efeito antidiabético relativamente fraco e efeitos adversos significativos • são utilizados primariamente como terapia adjuvante = em indivíduos que não conseguem atingir metas glicêmicas com outras medicações -> diminui absorção glicose
· Secretagogos de insulina 
SULFONILURÉIAS
• As sulfonilureias de primeira geração = tolbutamida, tolazamida e clorpropamida são raramente utilizadas hoje no tratamento do diabetes tipo 2
• A segunda geração mais potente de sulfonilureias hipoglicemiantes = a glibenclamida (gliburida), a glipizida e a glimepirida -> 
algumas estão disponíveis em uma formulação de liberação prolongada = glipizida
ou micronizada, glibenclamida
· Mecanismo de ação 
• Assulfonilureias estimulam a liberação de insulina por meio de sua ligação a um sítio específico no complexo do canal da célula β, inibindo a sua atividade
• a inibição dos canais de K causa despolarização da membrana celular e deflagra a cascata de eventos que levam à secreção de insulina
• A administração de sulfonilureias a pacientes com diabetes tipo 2 = aumenta a liberação de insulina pelo pâncreas
· ADME (adm, distrib, metabolização e excreçao)
• As sulfonilureias são absorvidas efetivamente pelo trato GI 
• A presença de alimento e a hiperglicemia podem reduzir a sua absorção 
• As sulfonilureias no plasma estão ligadas 90-99% às proteínas, particularmente à albumina
• Embora suas meias-vidas sejam curtas (3-5 h) = os efeitos hipoglicêmicos são evidentes durante 12 a 24 h = esses fármacos podem ser administrados 1 vez/dia
• Todas as sulfonilureias são metabolizadas pelo fígado 
• os metabólitos são excretados na urina = cautela - a pacientes com insuficiência renal ou hepática
· Usos terapêuticos
• As sulfonilureias são utilizadas para tratar a hiperglicemia no diabetes tipo 2
• 50 a 80% respondem a essa classe de agentes
• todos os membros da classe são igualmente eficazes
• Um número significativo de pacientes que respondem inicialmente, deixa posteriormente de responder e desenvolve hiperglicemia inaceitável (falha secundária)
• Isso pode ocorrer em consequência de uma alteração no metabolismo do fármaco ou, mais provavelmente, da progressão da insuficiência das células β
• As contraindicações para o uso de tais fármacos incluem = diabetes tipo 1, gravidez, lactação 
- para as preparações mais antigas, insuficiência hepática ou renal significativa
· Efeitos adversos interações medicamentosas
• As sulfonilureias podem causar reações hipoglicêmicas = incluindo coma
• Um ganho de peso de 1 a 3 kg • constitui um efeito colateral comum da melhora do controle glicêmico
• Efeitos colaterais menos frequentes das sulfonilureias incluem = náuseas, vômitos, icterícia colestática, agranulocitose, anemias aplásica e hemolítica 
• reações de hipersensibilidade generalizadas e reações dermatológicas
• Raramente desenvolvem rubor induzido por álcool = semelhante ao produzido pelo dissulfiram ou pela hiponatremia
• Alguns fármacos: sulfonamidas, clofibrato e salicilatos -> deslocam as sulfonilureias das proteínas de ligação, com consequente aumento transitório na concentração do fármaco livre
• O etanol = pode aumentar a ação das sulfonilureias e causar hipoglicemia interações medicamentosas
• A hipoglicemia pode ser mais frequente em pacientes que usam uma sulfonilureia em associação a um ou mais dos seguintes agentes:
- androgênios, anticoagulantes
- antifúngicos azólicos, cloranfenicol, fluconazol
- genfibrozila, antagonistas H2, sais de magnésio, metildopa, IMAO, probenecida
- sulfimpirazona, sulfonamidas
- antidepressivos tricíclicos e acidificantes urinários
• Outros fármacos podem diminuir o efeito hipoglicemiante das sulfonilureias = em consequência do aumento do metabolismo hepático e da excreção renal ou da inibição da secreção de insulina:
- β-bloqueadores, bloqueadores dos canais de Ca2+
- colestiramina, diazóxido, estrogênios, hidantoínas 
- isoniazida, ácido nicotínico, fenotiazinas, rifampicina 
- simpaticomiméticos, diuréticos tiazídicos e alcalinizantes urinários
MEGLITINIDAS:
• A repaglinida e a nateglinida = GLINIDAS são quimicamente de classes distintas mas têm ação muito semelhante • atuando como secretagogos de insulina com o mesmo mecanismo de ação das SUs
• As glinidas também promovem o fechamento dos canais de potássio das células β do pâncreas • promovendo despolarização e liberação de insulina
• Diferentemente das SUs = as glinidas têm início (cerca de 1 h para ambas) e duração de ação muito mais breves
• sendo utilizadas principalmente para cobrir a glicemia pós-prandial
ADME
• A repaglinida, uma meglitinida tem rápida absorção, e seu pico de ação é em 1h
• A meia vida é de uma hora e a depuração é por metabolismo hepático envolvendo a CYP • o que pode provocar interações medicamentosas
• A administração de repaglinida • deve ser anterior à refeição • havendo o risco de hipoglicemia em caso de atraso ou oferta insuficiente de carboidratos
• A nateglinida, um derivado da D-fenilalanina = é o mais recente secretagogo de insulina
• Com absorção extremamente rápida • atinge concentração plasmática máxima em menos de 1 hora • podendo ser administrada imediatamente antes das refeições
• Seu metabolismo também é hepático, via CYP • com meia-vida de 1,5 h e duração de 4 h
• A nateglinida apresenta uma propriedade muito vantajosa = atua principalmente na secreção de insulina dependente de glicose , sendo pouco ativa em situações de glicemia normal
• Tem ação específica para o momento de pico de glicemia pós-prandial • com pouca ação durante a noite ou em jejum
-> Esse fator é de considerável interesse = muitos pacientes com DM2 apresentam elevação da glicemia após as refeições
-> Por isso, a nateglinida é o secretagogo de insulina com a menor probabilidade de provocar hipoglicemia
METFORMINA ou GLIFAGE ou BIGUANIDA
• Atualmente a metformina único membro da classe das biguanidas de agentes hipoglicemiantes orais
• A metformina é o fármaco de primeira escolha em todo o mundo para o início do tratamento farmacológico do DM2
• Diminui a glicemia de jejum e pós-prandial, mas sem relatos de hipoglicemia = o que o classifica como um medicamento euglicemiante.
· Mecanismo de ação
• Foram propostos vários mecanismos para explicar a ação farmacológica central da metformina 
• Principal =a redução da PHG (produção hepática de glicose)= limitar a gliconeogênese
• A metformina possui ações específicas = levam à estimulação da oxidação de ácidos graxos, à captação de glicose, ao metabolismo não oxidativo da glicose e redução da lipogênese e da gliconeogênese no fígado
• Evidências recentes sugerem = atenuação dos efeitos do glucagon, inibição da conversão do lactato e do glicerol em glicose e desvio para um balanço lipídico negativo no fígado
• Os efeitos farmacológicos da metformina são mediados no fígado com pouco efeito sobre o metabolismo da glicose ou a sensibilidade à insulina no músculo esquelético = apesar de virmos o aumentando na captação da glicose
• A metformina exerce pouco efeito sobre o nível de glicemia nos estados normoglicêmicos = não estimula a liberação de insulina ou de outros hormônios das ilhotas e raramente provoca hipoglicemia
• Mesmo em indivíduos com hiperglicemia apenas leve = reduz o nível de glicemia pela redução da PHG e pelo aumento da depuração da glicose, sem causar hipoglicemia
Melhora a absorção de glicose pelo musculo, figado e ceulas adiposas
· ADME
• A metformina é absorvida principalmente pelo intestino delgado , com biodisponibilidade de 70 a 80%
• As concentrações máximas alcançadas depois de uma dose oral são observadas em cerca de 2 h a t1/2 plasmática é de 4 a 5 h
• O fármaco não se liga às proteínas plasmáticas e é excretado de modo inalterado na urina
· Uso clínico
• Terapia de primeira linha para o diabetes tipo 2
> agente poupador de insulina = diminui sobrecargar hiperglicemia sobre o cancer
> não aumenta o peso corporal = em alguns casos, produz uma leve redução do peso corporal
> não provoca hipoglicemia
• vantagens sobre a insulina e sulfonilureias
• A metformina é efetiva como monoterapia e em combinação com outros agentes hipoglicemiantes
• Diminui o risco de doença macrovascular e microvascular
• A metformina possui eficácia superior ou equivalente na redução do nível de glicose em comparação com outros agentes orais usados no tratamento do diabetes
• Em indivíduos com TGD (tolerância à glicose diminuída) o tratamento com metformina retarda a progressão para o diabetes
• A metformina tem sido utilizada= como tratamento da infertilidade em mulheres com síndrome de ovário policístico (reduz estrogênio circulante, e leva resistência à insulina - tendencia diabetes) -> melhora comprovadamente a ovulação eo ciclo menstrual e reduz os androgênios circulantes e o hirsutismo (melhora na SOP) -> nao causa hipoglicemia = é euglicemiante, não estimula a liberação de insulina 
· Toxicidades
• Os efeitos tóxicos mais comuns da metformina são gastrintestinais: anorexia, náuseas, vômitos, desconforto abdominal, diarréia e são observados em até 20% dos pacientes
• Esses efeitos estão relacionados com a dose = tendem a ocorrer no início da terapia e, com freqüência, são transitórios
-pode ser necessário interromper a metformina em 3 a 5% dos pacientes devido à ocorrência de diarréia persistente
• A absorção de vitamina B12 parece ser reduzida durante a terapia prolongada com metformina, recomenda uma triagem anual dos níveis séricos de vitamina B12 em pacientes com neuropatia periférica ou anemia macrocítica
- aumento no aporte de cálcio pode evitar a má absorção de vitamina B12
• Na ausência de hipóxia ou de insuficiência renal ou hepática é menos comum a ocorrência de acidose láctica com o uso da metformina do que na terapia com fenformina
• Contraindicado para pacientes com = doença renal, alcoolismo, doença hepática ou condições que predispõem à anoxia tecidual 
- disfunção cardiopulmonar crônica em razão de um risco aumentado de acidose láctica induzidana presença dessas doenças
TIAZOLIDINEDIONAS (TZDs) ou Glitazonas 
• não são secretagogos de insulina 
• agem pela diminuição da resistência insulínica periférica
• Dispõe-se atualmente de duas tiazolidinedionas -> para o tratamento de pacientes com DM2 > rosiglitazona e pioglitazona
· Mecanismo de ação
• As Tzds são ligantes do • receptor gama ativado por proliferador peroxissômico (PPAR-γ)
• Esses receptores PPAR • são encontrados no músculo esquelético, no fígado • e principalmente no tecido adiposo
• Os receptores PPAR-γ = modulam a expressão dos genes envolvidos no metabolismo dos lipídios e da
glicose -> na transdução de sinais da insulina e na diferenciação dos adipócitos e de outros tecidos
• Uma das consequências das respostas celulares à ativação do PPAR-γ
• consiste em aumento da sensibilidade tecidual à insulina
• aumentam em 30 a 50% a captação de glicose mediada pela insulina
• Além de promover a captação de glicose no músculo e no tecido adiposo, reduzem a PHG e aumentam a captação hepática de glicose -
• As tiazolidinedionas também afetam o metabolismo dos lipídeos
• O tratamento com rosiglitazona ou pioglitazona = diminui os níveis plasmáticos de ácidos graxos aumentando a depuração e reduzindo a lipólise
• Esses fármacos também produzem um deslocamento das reservas de triglicerídeos dos tecidos não adiposos para o tecido adiposo e dos depósitos de gordura viscerais para os subcutâneos
• A pioglitazona = reduz os níveis plasmáticos de triglicerídeos em 10 a 15% = enquanto eleva os níveis de colesterol HDL e aumenta o colesterol LDL
• A rosiglitazona = tem efeitos mínimos sobre os níveis plasmáticos de triglicerídeos = o único efeito consistente sobre os lipídeos circulantes consiste em aumento do colesterol LDL
· ADME
• A rosiglitazona e a pioglitazona são administradas 1 vez/ dia
• A dose inicial de rosiglitazona é de 4 mg • a dose máxima não deve ultrapassar 8 mg ao dia
• A dose inicial de pioglitazona • é de 15 a 30 mg • até um valor máximo de 45 mg/dia
• Ambos os agentes são absorvidos em 2 a 3 h • a biodisponibilidade não é afetada pela presença de alimento
• As tiazolidinedionas são metabolizadas pelo fígado podem ser administradas a pacientes com insuficiência renal, porém não devem ser usadas na presença de doença hepática ativa
• A rifampicina induz as CYP hepáticas = provoca uma diminuição significativa das concentrações plasmáticas de rosiglitazona e pioglitazona
• A genfibrozila impede o metabolismo das tiazolidinedionas pode aumentar em cerca de 2 vezes os níveis plasmáticos
• O início de ação das tiazolidinedionas é relativamente lento
• os efeitos máximos sobre a homeostasia da glicose surgem gradualmente
• no decorrer de um período de 1 a 3 meses
• As tiazolidinedionas aumentam a ação da insulina sobre o fígado, o tecido adiposo e o músculo esquelético = proporcionam uma melhora do controle glicêmico em indivíduos com diabetes tipo 2
• produzem uma redução média da A1c de 0,5 a 1,4%
• Necessitam da presença de insulina para a sua atividade farmacológica e seu uso não está indicado para o tratamento do diabetes tipo 1
• Tanto a pioglitazona quanto a rosiglitazona são efetivas como monoterapia e como terapia aditiva com metformina, sulfonilureias ou insulina
· Efeitos adversos - interações medicamentosas
• Ganho de peso e o edema = retençao hidrica -> constituem os efeitos adversos mais comuns das tiazolidinedionas
• causam aumento da adiposidade corporal
• e ganho de peso médio de 2 a 4 kg durante o primeiro ano de tratamento
• O uso de insulina com tiazolidinedionas aproximadamente duplica a incidência de edema
e a quantidade de ganho de peso em comparação com o fármaco isoladamente
• Os efeitos colaterais das tiazolidinedionas estão relacionados com a dose
• Os fármacos estão associado a uma discreta redução do hematócrito que pode ter um efeito sobre a retenção de líquido
• A exposição a esses fármacos durante vários anos tem sido associada a uma incidência aumentada de insuficiência cardíaca de até 2 vezes = geralmente atribuído a expansão do volume plasmático, não parecem ter um efeito na redução da contratilidade miocárdica ou na fração de ejeção = pct ja com chance de IC
• importante monitoração de insuficiência cardíaca congestiva = particularmente quando se administra também a insulina
• Não devem ser usadas em pacientes com insuficiência cardíaca moderada a grave
• O tratamento com tiazolidinedionas tem sido associado a um = aumento consistente no risco de fraturas ósseas em mulheres e alguns estudos também mostraram efeitos nos homens
• Considerar a presença de osteoporose e de outros riscos de fratura antes de iniciar o tratamento com tiazolidinedionas = contraindicação relativa
Agonistas do receptor de GLP-1 
• O peptídio GLP-1 (do inglês glucagon-like peptide 1) faz parte de um sistema de sinalização pós-prandial entre o intestino e outros órgãos
• Juntamente com o GIP (que não apresenta relevância farmacológica - peptideo insulina) 
• o GLP-1 é uma incretina = um hormônio liberado pelos intestinos em situações pós-prandiais de digestão e absorção de alimentos
• As atividades do GLP-1 são = promover a secreção de insulina pós-prandial de forma glicose dependente, retardar o esvaziamento gástrico, diminuir a secreção de glucagon e promover saciedade no SNC
 
CARO
• Esse hormônio se tornou um atrativo alvo para estudos farmacológicos relac a obesidade
• gIp: polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose 
• gLp: peptídeo semelhante ao glucagon 
• gLp-1rA: agonista do receptor de GLP-1 
• Dpp-4: dipeptidilpeptidase 4 =inibe o GLP-1
Mecanismo de ação GLP-1:
SNC= promove saciedade
Fígado = reduz glucagon
Pâncreas = induz insulina
Estômago = reduz esvaziamento gástrico
• O GLP-1 é rapidamente inativado pela enzima DPP-4 com t1/2 plasmática de 1 a 2 min = peptídeo natural em si não constitui um agente terapêutico útil
• Foram utilizadas duas estratégias para a aplicação do GLP-1 à terapia: o desenvolvimento de agonistas peptídicos injetáveis do receptor de GLP-1, resistentes à DPP-4 e a criação de pequenas moléculas inibidoras da DDP-4 (inibe o GLP-1)
Exenatida
• Potente GLP-1RA compartilha muitos dos efeitos fisiológicos e farmacológicos do GLP-1
• Não é metabolizado pela DPP-4 = exibe extensa atividade após a sua injeção
• Foi aprovada para uso como monoterapia e como terapia adjuvante para pacientes com diabetes tipo 2 que não alcançam os alvos glicêmicos com outros fármacos = COMBINAÇÃO
• Forma de ação longa de GLP-1 resistente à DPP-4 -> Produziu uma melhora = tanto no controle glicêmico quanto na perda de peso 
- reduziu a A1c cerca de 30% mais do que a exenatida
• Está indicada como terapia adjuvante para pacientes • que não conseguem um controle da glicemia com os agentes orais= pode ser adicionada a agentes orais ou à insulina basal
Liraglutida
• Forma de ação longa de GLP-1 resistente à DPP-4 
• Produziu uma melhora = tanto no controle glicêmico quanto na perda de peso, quanto na redução da A1c cerca de 30% mais do que a exenatida
ADJUVANTE: Está indicada como terapia adjuvante para pacientes = que não conseguem um controle da glicemia com os agentes orais = pode ser adicionada a agentes orais ou à insulina basal
OBS: Reduziu o risco de morte cardiovascular 
• infarto do miocárdio ou acidente vascular encefálico não fatais = em pacientes com diabetes tipo 2 e doença cardiovascular estabelecida
OUTROS:
• Albiglutida • Dulaglutida • Lixisenatida
· Mecanismo de ação
• Todos os GLP-1RA compartilham um mecanismo comum = que é a ativação do receptor de GLP-1 = um membro da família do receptor de glucagon GPCR (GPCR de classe B)
• Os receptores de GLP-1 estão expressos = nas células β, nas células do sistema nervoso periférico e central, no coração e no sistema vascular, nos rins, nos pulmões e na mucosa GI
• Nas células β, o resultado final dessas ações consiste em = aumento da biossíntese e exocitose da insulina por um processo dependente de glicose
• A ativação dos receptores de GLP-1 no SNC é responsável = pelos efeitos de agonistas do receptor sobre a ingestão de alimento o esvaziamento gástrico e por efeitos colaterais, como náusea
· ADME
• Exenatida 
• é administrada como injeção subcutânea, 2 vezes ao dia = normalmente antes das refeições
• é rapidamente absorvida, alcança concentrações máximas em cerca de 2 h e apresenta t1/2 plasmática de 2 a 3 h
• a depuração ocorre principalmente por filtração glomerular 
• é comercializada na forma de injetor do tipo caneta • que libera 5 ou 10 μg
• a dose é iniciada na quantidade mais baixa e aumentada de acordo com a necessidade
• Liraglutida 
• administrada como injeção subcutânea, 1 vez ao dia = níveis máximos são alcançados em 8 a 12 h; t1/2 de eliminação é de 12 a 14 h 
• a depuração depende principalmente das vias metabólicas das grandes proteínas plasmáticas
• é apresentada em injetor do tipo caneta que libera 0,6, 1,2, ou 1,8 mg do fármaco
• dose mais baixa para iniciar o tratamento e aumento para doses de acordo a resposta clínica
• Albiglutida = apresenta t1/2 de 5 a 7 dias e pode ser administrada em 1 dose semanal 
• liberada por um injetor do tipo caneta em doses de 30 ou 50 mg 
• a depuração ocorre principalmente por degradação enzimática
• Dulaglutida = apresenta propriedades farmacocinéticas semelhantes às da albiglutida 
• não foi demonstrado efeito do comprometimento hepático ou renal sobre essas propriedades
• Lixisenatida • apresenta t1/2 de eliminação de 3 a 4 h 
• que envolve um grau significativo de depuração renal
· Efeitos adversos; interações medicamentosas
• Até 30 a 50% dos indivíduos = queixam-se de náuseas no início do tratamento com qualquer um dos GLP-1 RA - os efeitos colaterais GI desaparecem com o passar do tempo
• A ativação dos receptores de GLP-1 no SNC = medeia o atraso típico do esvaziamento gástrico -> podem retardar a farmacocinética dos fármacos que necessitam de absorção GI rápida, como contraceptivos orais e antibióticos
• A hipoglicemia associada ao tratamento com agonistas do GLP-1 é rara -> a combinação de agonista do GLP-1 com sulfonilureias ou insulina = produz um aumento na taxa de hipoglicemia em comparação com o tratamento apenas com sulfonilureias
Inibidores da DPP-4
• A dipeptidilpeptidase 4 é essencial na inativação do GLP-1 e do GIP
• Os inibidores da DPP-4 aumentam a concentração do GLP-1 e do GIP quando estimulados pela ingestão de alimento
• Agentes produzem inibição quase completa e duradoura da DPP-4 aumentando, assim, a proporção do GLP-1 ativo circulante total de 10 a 20% para quase 100%
• Disponíveis sitagliptina e vildagliptina
· Mecanismo de ação; efeitos farmacológicos
• A sitagliptina é inibidor competitivo da DPP-4 
• A vildagliptina liga-se de modo covalente à enzima 
• Reduzem a atividade mensurável da DPP-4 em mais de 95% durante 12 h = provoca elevação mais de 2 vezes nas concentrações plasmáticas GIP e GLP-1 ativos = sendo associado ao aumento da secreção de insulina, à redução dos níveis de glucagon e à melhora da hiperglicemia tanto em jejum quanto pós-prandial
• Como monoterapia em pacientes com diabetes tipo 2 = reduzem os níveis de A1c em cerca de 0,8%, em média
• São efetivos para o controle crônico da glicose quando acrescentados ao tratamento base de pacientes diabéticos = em uso de metformina, tiazolidinedionas, sulfonilureias e insulina com redução adicional da A1c em cerca de 0,5%
· ADME
• Doses recomendadas dos inibidores de DPP-4 = sitagliptina, 100 mg ao dia • vildagliptina, 50 mg 1 ou 2 vezes ao dia
• São absorvidos efetivamente pelo intestino delgado = oral
• Circulam principalmente na forma não ligada 
• são excretadas de modo inalterado na urina 
• devem-se administrar doses mais baixas em pacientes com redução da função renal
· Efeitos adversos
• Nos ensaios clínicos realizados não foram observados quaisquer efeitos adversos consistentes com os inibidores da DPP-4 
• Não foi constatado impacto algum sobre a incidência de eventos cardiovasculares em pacientes diabéticos
• A DPP-4 é expressa nos linfócitos e designada como CD26 = os efeitos sobre a função imune exigem investigação à medida que mais pacientes estão sendo tratados com esses compostos
Inibidores da alfaglicosidase
• Os inibidores da α-glicosidase (responsabel pela absorção da glicose, amido no intestino) = reduzem a absorção intestinal do amido, da dextrina e dos dissacarídeos = por meio da inibição da ação da α-glicosidase na borda em escova do intestino
• Esses fármacos também aumentam a liberação do hormônio regulador da glicose, o GLP-1 na circulação o que pode contribuir para seus efeitos hipoglicemiantes
• Os fármacos dessa classe são acarbose, miglitol e voglibose
· ADME
• ORAL = As doses de acarbose e de miglitol são semelhantes são apresentados em comprimidos de 25, 50 ou 100 mg que são tomados antes das refeições
• O tratamento deve ser iniciado com doses mais baixas que são tituladas para cima quando indicado pelo controle da glicose pós-prandial, da A1c (hemoglobina glicada) e dos sintomas GI
• A acarbose sofre absorção mínima e a pequena quantidade do fármaco que alcança a circulação sistêmica e é depurada pelos rins
• A absorção do miglitol é saturável 50 a 100% de qualquer dose entra na circulação
é depurado quase totalmente pelos rins = recomenda redução da dose para pacientes com depuração creatinina inferior 30 mL/min da 
· Efeitos adversos e interações medicamentosas
• Os efeitos adversos mais proeminentes consistem em = má absorção, flatulência, diarreia e distensão abdominal
• Foram relatadas elevações leves a moderadas das transaminases hepáticas com o uso da acarbose, porém a ocorrência de doença hepática sintomática é muito rara
• Foi descrito o desenvolvimento de hipoglicemia = quando os inibidores da α-glicosidase são acrescentados à insulina ou a um secretagogo da insulina
• A acarbose pode diminuir a absorção de digoxina 
• o miglitol pode reduzir a absorção de propranolol e ranitidina
· Uso terapêutico
• Estão indicados como adjuvantes da dieta e do exercício • em pacientes com diabetes tipo 2 que não alcançam os alvos glicêmicos
• Podem ser utilizados • em combinação com outros agentes antidiabéticos orais e/ou insulina
• Nos estudos clínicos realizados • reduziram a A1c em 0,5 a 0,8% • o nível de glicose em jejum em cerca de 1 mM • e a glicose pós-prandial, em 2,0 a 2,5 mM
• Esses agentes não causam ganho de peso • nem apresentam efeitos significativos sobre os lipídeos plasmáticos
Inibidores do transportador de Na+-glicose 2 ou SGLT2
-Muito moderna
• O SGLT2 = é um cotransportador de Na+-glicose localizado = quase exclusivamente na porção proximal do túbulo contorcido proximal renal -> glomerulo filtra glicose, onde 80 a 90% é reabsorvida 
• O SGLT2 é um transportador de alta afinidade e baixa capacidadeque transporta a glicose contra um gradiente de concentração a partir do lúmen tubular renal = utilizando a energia gerada pelo fluxo de Na+ através das células epiteliais
• A retenção renal de glicose é quase completa nos indivíduos não diabéticos e o SGLT2 é responsável por 80 a 90% dessa recuperação e o restante é recuperado pelo SGLT1 mais distalmente no túbulo
Estudos iniciais conduzidos em animais diabéticos demonstraram que era possível quase melhorar a hiperglicemia = pelo composto de ocorrência natural florizina, um inibidor do SGLT
• Com base nessa prova de princípio foram desenvolvidos fármacos que atuam como inibidores específicos do SGLT2 para o tratamento do diabetes
• Esses agentes bloqueiam o transporte de glicose no túbulo proximal e reduzem o nível de glicemia ao promover a perda urinária
Muito usado 
· Mecanismo de ação e efeitos farmacológicos
• Os inibidores do SGLT2 = reduzem a taxa de recuperação da glicose no túbulo proximal e desviam o limiar renal para a excreção de glicose de cerca de 180 para 50 mg/dL
• Na forma de monoterapia : reduzem a A1c em 0,7 a 1,0%, causam perda de peso de 2 a 4 kg • e reduzem a pressão arterial em 2 a 4 mmHg
• Dispõe-se de três inibidores do SGLT2 para uso clínico: canagliflozina, dapagliflozina e empagliflozina
• Estão indicados para uso = em combinação com outros agentes orais e insulina -> esse uso leva a uma redução adicional da A1c de 0,5 a 0,7%
• Os inibidores do SGLT2 estão disponíveis em combinação com metformina e inibidores da DPP-4
· ADME
• Os inibidores do SGLT2 disponíveis compartilham propriedades farmacocinéticas favoráveis
• Possuem boa biodisponibilidade oral (60-80%), que não é afetada pela presença de alimento e alcançam níveis máximos 1 a 2 h após a sua ingestão
• Cerca de 90% estão ligados às proteínas circulantes 
• com meias-vidas de cerca de 12 h = administração 1 vez ao dia
• Metabólitos inativos são excretados pelos rins 
• Todos os três fármacos estão disponíveis em duas doses: dapagliflozina, 5 e 10 mg; canagliflozina, 100 e 300 mg; e empagliflozina, 10 e 25 mg
· Efeitos adversos e interações medicamentosas
• Os efeitos adversos dos inibidores do SGLT2 são previsíveis com base no seu mecanismo de ação = pequeno aumentonas infecções das vias urinárias inferiores (cistite) e aumento nas infecções micóticas genitais (candidiase)
• As perdas urinárias de glicose (prop osmotica) causam diurese leve (perda de liquido) = que pode levar a hipotensão e sintomas associados em uma pequena porcentagem de pacientes, habitualmente de idade mais avançada = tomar muito liquido
• A potência diminui em 40 a 80% ao longo do espectro da doença renal de estágio 3 (TFG de 60-30 mL/min) = NAO USAR EM PCT COM INSUFICIENCIA RENAL -> reduz potencia do medicamento
• Os inibidores do SGLT2 não causam hipoglicemia, mas podem aumentar a probabilidade quando combinados com fármacos que produzem esse efeito
• Podem aumentar o risco de fraturas (advertência da FDA) = há evidências preliminares de que esses fármacos afetam o equilíbrio mineral e os níveis circulantes de paratormônio e de 1,25-hidroxivitamina D
• Houve raros casos de cetoacidose diabética = relatados em pacientes tratados com inibidores do SGLT2
• Não houve evidência alguma de que os inibidores do SGLT2 = tenham efeitos adversos sobre a doença cardiovascular 
• empagliflozina e a canagliflozina = reduzem o risco de eventos cardiovasculares importantes
• a canagliflozina = está associada a um risco aumentado de amputação dos membros inferiores
Outros agentes hipoglicemiantes 
Pranlintida
• O polipeptídeo amilóide das ilhotas (amilina) = é produzido nas células β do pâncreas e secretado com a insulina
• A pranlintida = forma sintética de amilina modificada para melhorar biodisponibilidade = desenvolvida como fármaco para o tratamento do diabetes
• A pranlintida provavelmente atua por meio do receptor de amilina em regiões específicas do rombencéfalo
• A ativação do receptor de amilina = produz redução da secreção de glucagon, esvaziamento gástrico tardio e sensação de saciedade
· ADME
• Administrada como injeção subcutânea antes das refeições 
• Não se liga extensamente às proteínas plasmáticas e apresenta uma t1/2 de 50 min
• Metabolismo e a depuração são principalmente renais 
• Doses para pacientes portadores de diabetes tipo 1 = começam com 15 μg e são tituladas até uma dose máxima de 60 μg
• No diabetes tipo 2 • dose inicial é de 60 μg, e a dose máxima, de 120 μg
• Não deve ser administrada na mesma seringa da insulina
· Efeitos adversos e interações medicamentosas
• Efeitos adversos mais comuns • náuseas e hipoglicemia
• Embora isoladamente não reduza o nível de glicemia = a adição à insulina nas horas das refeições pode produzir uma taxa aumentada de hipoglicemia, ocasionalmente grave
• Recomenda-se que a dose de insulina prandial seja reduzida em 30 a 50% quando se inicia a pranlintida, com titulação posterior
• Em virtude de seus efeitos sobre a motilidade GI está contraindicada para pacientes com gastroparesia ou outros distúrbios de motilidade
• É um fármaco incluído na categoria C para gravidez = contra indicado
· Usos terapêuticos
• Aprovada para o tratamento do diabetes tipos 1 e 2 = como adjuvante em pacientes que fazem uso de insulina nas refeições
• Está sendo avaliada como fármaco para a perda de peso em indivíduos não diabéticos
Resinas de ligação de ácidos biliares
• O único sequestrador de ácido biliar = aprovado para o tratamento do diabetes tipo 2 
• é o colesevelam
 Mecanismo de ação 
• o metabolismo dos ácidos biliares apresenta-se anormal em pacientes portadores de diabetes tipo 2
• existem relatos de que as resinas de ligação de ácidos biliares reduzem o nível plasmático de glicose em pacientes diabéticos
• ainda não foi estabelecido o mecanismo pelo qual a ligação dos ácidos biliares e sua remoção da circulação êntero-hepática reduz o nível de glicemia
• sequestradores de ácidos biliares poderiam reduzir a absorção intestinal de glicose, embora não haja qualquer evidência direta disso
· ADME
• O colesevelam é fornecido = em pó para solução oral e em comprimidos de 625 mg
• O uso típico é de 3 comprimidos, 2 vezes ao dia, antes do almoço e do jantar ou 6 comprimidos antes da maior refeição do paciente
• O fármaco é absorvido pelo trato intestinal apenas em mínimas quantidades de modo que sua distribuição se limita ao trato GI
· Efeitos adversos e interações medicamentosas
• Os efeitos colaterais comuns do colesevelam são GI até 10% dos pacientes apresentam = constipação intestinal, dispepsia, dor abdominal e náuseas
• À semelhança de outras resinas de ligação de ácidos biliares -> o colesevelam pode aumentar os níveis plasmáticos de triglicerídeos em indivíduos com tendência inerente à hipertrigliceridemia = deve ser usado com cautela em pacientes com triglicerídeos acima de 200 mg/dL
• Pode interferir na absorção de agentes comumente utilizados: fenitoína, varfarina (anti-coag), verapamil, glibenclamida (ADO), l-tiroxina, etinilestradiol e vitaminas lipossolúveis
• Fármaco de categoria B para gravidez 
• não tem contraindicação para pacientes com doença renal ou hepática
· Usos terapêuticos
• O colesevelam está aprovado para o tratamento da hipercolesterolemia e pode ser utilizado no tratamento do diabetes tipo 2 = como adjuvante da dieta e do exercício
• Em ensaios clínicos colesevelam reduziu a A1c em 0,5% quando adicionado à metformina, à sulfonilureia ou ao tratamento com insulina em pacientes com diabetes tipo 2
· Tratamento da progressão do diabetes tipo 2
• Na maioria dos pacientes as alterações patológicas que causam hiperglicemia no diabetes tipo 2 = progridem com o passar do tempo
• a maioria dos pacientes necessita de intensificação gradual da terapia = para manter as metas glicêmicas 
• As primeiras intervenções = devem consistir na administração de metformina e mudanças no estilo de vida
• Depois dessas intervenções diversas vias ou combinações de fármacos podem ser utilizadas para o tratamento do diabetesdo tipo 2 = quando o controle da glicose não alcança o alvo terapêutico = adição de um segundo agente oral 
• Dispõe-se de combinações de doses fixas da maioria dos agentes orais -> os agentes orais possuem, em sua maioria, efeitos aditivos 
• nenhuma combinação específica demonstrou ter eficácia particular passível de ser prevista na maioria dos pacientes.
• Outra abordagem consiste em = introduzir a insulina basal de ação longa (ao deitar) em combinação com um agente hipoglicemiante oral
• Essa combinação permite aos agentes orais proporcionar um controle glicêmico pós-prandial , enquanto a insulina basal fornece a base = para normalizar os níveis de glicose basais ou em jejum
• A insulina de ação longa pode ser combinada com quase todos os agentes anti-hiperglicêmicos orais
· Custos dos fármacos para tratamento do diabetes
• O tratamento do diabetes pode ser muito dispendioso, particularmente pelo fato de que a maioria dos pacientes utiliza diversos agentes = bem como fármacos para condições associadas, como hipertensão, dislipidemia e doença cardiovascular
• O custo tornou-se uma questão fundamental no manejo de pacientes diabéticos = um problema que pode afetar a adesão do paciente e a escolha dos planos de tratamento
• Os agentes mais novos são de custo mais elevado, enquanto os fármacos de classes mais antigas como as sulfonilureias e as biguanidas ou metformina = são baratos e estão disponíveis em formulações genéricas
• Nos últimos anos o preço da insulina aumentou continuamente apesar do aparecimento no mercado de diversos novos produtos
• O equilíbrio entre a razão custo-benefício e o perfil adverso dos novos fármacos em comparação com fármacos mais antigos continua controverso e ainda não está totalmente definido
paciente com prob renal e hepático = depende do grau = metformina e dps insulinas
metformina -> assoc sulfonilureias -> assoc insulina