Tutorial 2 - Asma

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Tutorial 2 - asma
• Caracterizada por 3 componentes: episódios recorrentes de obstrução das vias aéreas que regridem espontaneamente (pode ser irreversível) ou como tratamento; resposta broncocostrictora exagerada a estímulos que tem pouco ou nenhum efeito nos não asmáticos (hiper-responsividade das vias aéres); e inflamação das vias aéreas.
• Epidemiologia: Afeta mais meninos, mas pós a puberdade discretamente mais meninas; Embora a maior dos casos tenha início antes dos 25 anos de idade, a asma pode se desenvolver em qualquer época da vida.
 - A prevalência mundial de asma aumentou mais de 45% desde 1970. Os maiores aumentos ocorreram em países que recentemente adotaram um estilo de vida “industrializado”. O Brasil ocupa a 8ª posição em prevalência de asma.
 - Crianças criadas em ambiente de agricultura tem um risco menor do que as criadas em ambiente urbano.
 - Nos países ricos, a maioria dos pacientes asmáticos é atópica e mostra sensibilização alérgica ao Dermatophagoides pteronyssinus da poeira doméstica e a outros alergênicos do ambiente, como pelos de animais e pólens. 
 - Entre os principais fatores de risco para mortalidade por asma, estão doença mal controlada com utilização frequente de broncodilatadores inalatórios; falta de adesão ao tratamento com CI; e internações hospitalares pregressas com asma semiletal.
 - Fatores de risco: predispões à asma 
 - Desencadeadores: pioram a asma
• Fisiopatologia: Caracterizada por edema e hiperemia de mucosa e infiltração da mucosa com mastócitos, eosinófilos, linfócitos que exibem o fenótipo das células T auxiliares tipo 2 (TH2) - os linfócitos T aos quais foram apresentados os antígenos produzem, então, citocinas. Essas citocinas estimulam a produção de IgE, pelos linfócitos B – além de estimular produção de mastócitos e aumentar meia-vida de eosinófilos. Os anticorpos produzidos alcançam a circulação e se ligam aos receptores de alta afinidade nos mastócitos - As quimiocinas, como eotaxina, RANTES, proteína inflamatória 1 α de macrófagos (MIP1α) e interleucina-8 (IL-8), produzidas por células epiteliais e inflamatórias, além da perda da molécula de sinalização das células T T-bet, servem para amplificar e perpetuar os eventos inflamatórios dentro das vias aéreas. Já IL-4 e IL-13: moléculas críticas de sinalização. Como resultado desses estímulos inflamatórios, - esses mediadores promovem o broncoespasmo, aumento da permeabilidade vascular, produção de muco e recrutamento de células do sangue: isso por via direta e por reflexos neuronais – pois a lesão epitelial causa desnudamento do epitélio, expondo nervos sensoriais aferentes. Essa reação se denomina reação imediata, caracterizada pela obstrução de vias aéreas, principalmente pela contração da musculatura lisa - acoplados com a deformação mecânica do epitélio pela constrição da musculatura lisa das vias aéreas, a parede dessas vias é espessada pelo depósito de colágeno dos tipos III e V abaixo da membrana basal verdadeira. O epitélio muitas vezes se mostra descamado ou friável com inserções reduzidas às paredes das vias respiratórias e quantidades aumentadas de células epiteliais no seu lúmen. Já a fase tardia, que ocorre após horas do contato com o alérgeno, tem início com a chegada de leucócitos, com liberação de mediadores produzidos pelos próprios leucócitos, pelo endotélio e pelas células epiteliais. É caracterizada pela hiper-sensibilidade brônquica e pela inflamação eosinofílica. 
 - Estreitamento episódico das vias aéreas em crises: obstrução à luz das vias aéreas ao fluxo de ar; Embora atualmente esteja bem estabelecido que a asma está associada à infiltração das vias aéreas por células inflamatórias – constrição da musculatura lisa, espessamento do epitélio e presença de líquido no lúmen das vias. Entre esses mecanismos, a constrição dos músculos lisos das vias aéreas secundária à liberação local de mediadores bioativos ou neurotransmissores constitui a explicação mais aceita para obstrução reversível aguda das vias aéreas nas crises de asma. 
 - Genética: em estudo com gêmeos – 60% de hereditariedade. Um locus no cromossomo 17q21, ou próximo ao locus para ORMDL3, um membro de uma família de genes que codifica proteínas transmembranares retículo endoplasmáticas, tem sido associado à asma que se inicia na infância. Embora a variante funcional exata nesta região não tenha sido identificada, o isolamento de um locus de asma com início na infância apoia a observação clínica de que a asma com início na idade adulta e início na infância parecem ser doenças distintas. Triagens genéticas com análises clássicas de linkage e dos polimorfismos de nucleotídeos simples de vários genes potenciais indicaram que a asma é poligênica, ou seja, cada gene identificado produz um efeito pequeno que em geral não se reproduz nas diferentes populações. Essa observação sugere que a interação de alguns genes seja importante e isso pode variar em diferentes populações.
• Mediadores da resposta asmática aguda: 
 - Acetilcolina: liberada dos nervos motores intrapulmonares e causa constrição dos músculos lisos através da estimulação dos receptores muscarínicos. O papel potencial para acetilcolina na broncoconstrição da asma deriva principalmente da observação de que o brometo de tiotrópio pode ser utilizado como um tratamento eficaz.
 - Histamina: agente broncoativo endógeno potente. Os mastócitos proeminentes nos tecidos das vias aéreas constituem a principal fonte pulmonar de histamina. Possui um papel menor como mediador da obstrução das vias aéreas. 
 - Leucotrienos e lipoxinas:
 - Óxido nítrico: produzido enzimaticamente pelas células epiteliais das vias aéreas e por células inflamatórias encontradas no pulmão asmático. Estabilizado pela conjugação de tióis têm ações broncodilatoras e podem desempenhar papel homeostático nas vias aéreas. Paradoxalmente, altos níveis de NO, quando codisponíveis com ânion superóxido, podem formar produtos tóxicos de oxidação que podem lesar as vias aéreas.
• Alterações fisiológicas: O aumento da resistência ao fluxo aéreo se manifesta pelo aumento na resistência das vias aéreas (Raw) e redução da velocidade de fluxo em toda a capacidade vital. No início de uma crise de asma, ocorre obstrução em todos os níveis das vias aéreas; à medida que a crise regride, estas alterações revertem – primeiramente nas grandes vias aéreas (brônquios principais, lobares, segmentares e subsegmentares) e em seguida nas vias aéreas mais periféricas. 
Como a asma é uma doença das vias aéreas e não uma doença do espaço aéreo, não se observa nenhuma alteração primária na curva pressão-volume estática pulmonar. Todavia, durante uma crise aguda de asma, o estreitamento das vias aéreas pode ser tão grave a ponto de resultar em fechamento das vias aéreas. Esse fechamento resulta em uma alteração da curva pressão-volume, de tal maneira que, para um determinado volume de gás contido no tórax, ocorre redução da retração elástica, o que, por sua vez, deprime ainda mais as taxas de fluxo expiratório.
 - Pressão pleural: Além disso, durante a inspiração, a pressão pleural cai muito abaixo da pressão necessária para o fluxo aéreo; enquanto na fase expiratória, a pressão aumenta muito além da necessária, com o paciente forçando a saída de ar. As pressões pleurais baixas na inspiração tendem a dilatar as vias aéreas e, as pressões altas na expiração, a estreitá-las. Essas amplas alterações na pressão, associadas às alterações mecânicas, geram uma resistência ao fluxo de ar expiratório muito maior do que ao fluxo aéreo inspiratório. Por isso, dizemos que o paciente “retém” ar e fica “insuflado”.
 - A frequência respiratória costuma ser alta durante uma crise aguda, desencadeada pela estimulação dos receptores intrapulmonares, com efeitos subsequentes sobre os centros respiratórios centrais – consequência da combinação do estreitamento das vias aéreas e do fluxo de ar ar rápido. Em uma crise grave, a sobrecarga pode aumentar o trabalho respiratório em 10 vezes, podendo predispor à fadiga dos músculosrespiratórios. A natureza focal do estreitamento das vias aéreas asmáticas resulta em uma má distribuição da ventilação (V) com relação à perfusão pulmonar (Q).
• Manifestações clínicas: dispneia acompanhada de tosse, sibilo e ansiedade. Existem variantes da asma nas quais a tosse, a rouquidão ou a incapacidade de dormir durante a noite consistem nos únicos sintomas. A queixa de dispneia ocorre à exposição a rápidas mudanças na temperatura e na umidade do ar inspirado. Por exemplo, durante os meses de inverno, em climas menos temperados, os pacientes comumente apresentam dispneia ao saírem de um ambiente aquecido; nos climas úmidos e quentes, os queixam-se quando entram em um ambiente de frio seco.
 - A dispneia pode ocorrer apenas com prática de exercício (asma induzida por exercício), após a ingestão de ácido acetilsalicílico (doença respiratória exacerbada por ácido acetilsalicílico), após exposição a um alérgeno conhecido específico (asma extrínseca) ou sem razão identificada (asma intrínseca).
• Exame físico: 
 - Sinais vitais: FR alta (25-40), taquicardia e pulso paradoxal (queda inspiratória exagerada na pressão sistólica). 
 - Exame de tórax: A inspeção pode revelar que pacientes em crise aguda de asma estão usando seus músculos acessórios da respiração; se isso estiver ocorrendo, a pele sobre o tórax poderá estar retraída nos espaços intercostais durante a inspiração. O tórax geralmente está hiperinsuflado e a fase expiratória está prolongada com relação à fase inspiratória. A percussão do tórax demonstra hipertimpanismo, com perda da variação normal na macicez devido ao movimento diafragmático; o frêmito toracovocal está diminuído. A ausculta revela sibilos, que constituem o achado físico principal na asma. 
• Diagnóstico laboratorial: 
 - Prova de função pulmonar – espirograma: redução das taxas de fluxo aéreo em toda capacidade vital. Pico de fluxo expiratório (PFE), o volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF1) e o fluxo máximo na metade da expiração (FMME) estão diminuídos. Mesmo quando a crise se resolveu clinicamente, a depressão residual do FMME não é incomum; essa depressão pode então desaparecer durante um curso prolongado de tratamento. Se o paciente puder cooperar permitindo a realização de medidas mais completas da função pulmonar, as medidas do volume pulmonar feitas durante uma crise irão demonstrar um aumento tanto na capacidade pulmonar total (CPT) quanto no volume residual (VR); as alterações no CPT e no VR desaparecem com o tratamento.
 - Hiperresponsividade: Alguns indivíduos podem ter asma, mas apresentar espirometria normal ou sem resposta broncodilatadora significativa. Nesse caso, o diagnóstico é demonstrado pela hiperresponsividade das vias aéreas. Pode-se medir a responsividade por inalação de substâncias constrictoras ou pelo teste de broncoprovocação por exercício, havendo uma queda do VEF1 em pelo menos 20%. Tem alta sensibilidade e elevado valor preditivo negativo, tornando o exame útil em pacientes com sintomas respiratórios e espirometria normal. 
 - Pela dificuldade de realizar provas de função pulmonar em crianças menores que 5 anos, utilizamos escores preditivos e história relacionadas a gravidade dos quadros de sibilância e a recorrência dos episódios.
 - NO exalado: elevada nos pacientes com asma. A medição do óxido nítrico exalado não demonstrou ser de valor no tratamento do dia a dia da asma.
 - Gasometria arterial: A hipoxemia e a hipocapnia são a regra; com o indivíduo respirando o ar ambiente, a PaO2 em geral fica entre 55 e 70 mm Hg e a PaCO2 entre 25 e 35 mm Hg. No início da crise, observa-se, habitualmente, uma alcalose respiratória pura apropriada; com crises de duração prolongada, o pH se normaliza como decorrência da acidose metabólica compensatória. Uma PaCO2 normal em um paciente com obstrução moderada a grave do fluxo aéreo é razão de preocupação, porque pode indicar que a sobrecarga mecânica do sistema respiratório é maior do que a que os músculos ventilatórios conseguem suportar tornando a insuficiência respiratória iminente. Quando a PaCO2 aumenta, o pH diminui porque as reservas de bicarbonato foram consumidas como resultado da compensação renal pela alcalose respiratória precedente prolongada. A gasometria não é indicada para casos de asma leve. 
 - Achados do sangue: eosinofilia no sangue periférico; níveis séricos de IgE as vezes são documentados; 
 - Escarro do paciente pode ser claro ou opaco, com coloração esverdeada ou amarelada.
 - Radiografia de tórax e ECG costumam ser normais. 
• Bases terapêuticas: O tratamento da asma tem dois componentes. O primeiro é o uso de um agente aliviador (resgate) na fase aguda (broncodilatador) para reverter a obstrução aguda das vias aéreas asmáticas. O segundo é o uso de medicações controladoras, que modifiquem o ambiente das vias aéreas asmáticas, de forma que ocorra com menos frequência broncoconstrição aguda que necessite de tratamento de resgate.
• Tratamentos aliviadores: agente broncodilatador inalatório de alívio.
 - Agentes beta-adrenérgicos: O músculo liso das vias aéreas constrito relaxa em resposta à estimulação de receptores beta2-adrenérgicos. Agonistas beta-adrenérgicos com graus variados de beta2-seletividade são disponíveis para uso em apresentações para inalação (por nebulizador ou inalador dosimetrado), oral ou parenteral. Pacientes com asma intermitente leve sevem ser tratados com inalador beta2-seletivo (salbutamol) de curta duração em caso de necessidade.
 - Anticolinérgicos: inibem os efeitos da acetilcolina liberada pelos nervos motores intrapulmonares que correm no vago e inervam os músculos das vias aéreas. O brometo de ipratrópio, agente atropínico usado na asma, é disponível para uso em inalador dosimetrado.
• Tratamentos para controle: 
 - Corticoesteroides inalados
 - Antileucontrienos: Agentes com propriedade de inibir a síntese de leucotrienos ou a ação dos leucotrienos no receptor CysLT. Eficiente para pacientes com asma persistente leve ou moderada
 - Beta-agonistas de ação prolongada: ação de quase 12h; são agentes mais para controle do que para broncodilatadores. Só são utilizados quando administrados em conjunto com corticoesteroides inalados.
 - Teofilina: broncodilatador de potência moderada; relacionado a inibição de certas formas de fosfodiesterase (sem certeza). A teofilina não é amplamente usada por sua toxicidade e pelas amplas variações na velocidade de seu metabolismo.