FARMACOLOGIA RESUMO COMPLETO ANTI-HIPERTENSIVOS

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FARMACOLOGIA
ANTI-HIPERTENSIVOS
1. INTRODUÇÃO 
Fisiologicamente, tanto em indivíduos normais quanto nos hipertensos, a pressão arterial (PA) é mantida pela regulação contínua do débito cardíaco e da resistência vascular periférica (PA= DC x RVP) em três sítios anatômicos: as arteríolas, as vênulas pós-capilares e o coração. Um quarto sítio, o rim, também contribui para a manutenção da PA ou regulação do volume do líquido intravascular. Nesses quatro locais, os barorreflexos mediados por nervos autônomos atuam em combinação com mecanismos humorais, como o sistema renina-angiotensina-aldosterona, coordenando e mantendo a PA normal. O grande problema, nos hipertensos, é que os barorreceptores e os sistemas de controle renais de volume sanguíneo/ PA estão ajustados em um nível mais elevado para a manutenção da PA.
Níveis pressóricos cronicamente aumentados estão diretamente relacionados ao aumento do risco de eventos cardiovasculares, como acidente vascular encefálico (AVE) e doenças cardíacas, principais causas de morte no mundo. A hipertensão ainda é fator de risco importante no desenvolvimento de doença renal crônica (DRC) e insuficiência cardíaca. Por isso, o tratamento com anti-hipertensivos de diferentes classes se torna essencial na estratégia de reduzir a morbidade cardiovascular e renal, além da mortalidade em indivíduos hipertensos. Para a maioria dos pacientes, o objetivo da terapêutica é alcançar uma pressão arterial sistólica menor que 140 mmHg e uma pressão diastólica menor que 90 mmHg. 
2. IECA E BRA 
INIBIDORES DA ENZIMA CONVERSORA DE ANGIOTENSINA (IECA) 
A capacidade de reduzir os níveis de Angiotensina II com inibidores da Enzima Conversora de Angiotensina (ECA) eficazes por via oral representa um importante avanço no tratamento da hipertensão. O captopril foi o primeiro fármaco desse tipo a ser desenvolvido. Desde então, enalapril, lisinopril, quinapril, ramipril, bezenapril, moexpril, fosinopril, trandolapril e perinopril foram disponibilizados.
Ações 
Os IECAs diminuem a pressão arterial reduzindo a resistência vascular periférica sem aumentar reflexamente o débito cardíaco, a frequência cardíaca ou a contratilidade cardíaca. Esses fármacos bloqueiam a ECA que hidrolisa a angiotensina I para formar o potente vasoconstritor angiotensina II. A ECA também degrada a bradicinina, um peptídeo que aumenta a produção de óxido nítrico e prostaciclinas nos vasos sanguíneos. Esses últimos são vasodilatadores. Os IECAs diminuem os níveis de angiotensina II e aumentam os níveis de bradicinina. Portanto, ocorre a vasodilatação de arteríolas e veias. Reduzindo os níveis de angiotensina II circulante, os IECAs também diminuem a secreção de aldosterona, resultando em menor retenção de sódio e água. Os efeitos desses fármacos ainda atuam diminuindo pré-carga e pós-carga cardíaca, reduzindo, dessa forma, o trabalho cardíaco.
Usos terapêuticos 
- Os IECAs são fortemente indicados para o uso em pacientes com nefropatia diabética, pois retardam a progressão dessa entidade nosológica e diminuem a albuminúria. Os efeitos benéficos na função renal resultam da diminuição da pressão intraglomerular devido à vasodilatação da arteríola eferente. 
- Os IECAs são usados no cuidado de paciente após infarto do miocárdio e são fármacos de primeira escolha no tratamento de pacientes com disfunções sistólicas. 
- Após infarto do miocárdio, os IECAs atuam na regressão da hipertrofia ventricular esquerda e na prevenção do remodelamento ventricular. 
- Os IECAs são os fármacos de primeira escolha para tratar insuficiência cardíaca, os pacientes hipertensos com DRC e os pacientes com risco elevado de doença arterial coronariana. 
- Todos os IECAs são igualmente eficazes no tratamento da hipertensão em doses equivalentes. 
Farmacocinética 
Os IECAs são biodisponíveis como fármaco ou pró-fármaco por via oral. Todos são convertidos no metabólito ativo no fígado, exceto o captopril e o lisinopril, que, dessa forma, podem ser preferidos para o tratamento de hipertensão em pacientes com grave insuficiência hepática. Os IECAs são eliminados primariamente pelos rins e necessitam, por essa razão, terem suas doses ajustadas em pacientes com insuficiência renal. As únicas exceções a essa regra são o fosinopril e o moexpril. O enalapril é o único IECA disponível para o uso intravenoso. 
Efeitos Adversos 
Os efeitos adversos mais comuns são tosse seca, erupções cutâneas, febre, alteração do paladar, hipotensão e hipercalemia. A tosse seca ocorre em aproximadamente em 10% dos pacientes, sendo decorrente provavelmente do aumento dos níveis de bradicinina e substância P na árvore traqueobrônquica. O aumento dos níveis de bradicinina também pode ocasionar angioedema, um evento raro. Os IECAs ainda podem induzir malformações fetais e, por isso, são contraindicados na gravidez.
Bloqueadores do receptor de angiotensina II (BRA) 
São representantes dessa classe a losartana, candesartan, eprosartan, ibersatan, telmisartan e valsartana. Ao antagonizar os efeitos da angiontensina II, esses agentes não peptídicos relaxam o músculo liso, provocam vasodilatação, aumentam da excreção renal de sal, reduzem o volume plasmático e diminuem a hipertrofia celular. 
Existem dois subtipos distintos de receptores de angiotensina II: AT1 e AT2. O subtipo AT1 localiza-se predominantemente no tecido vascular e miocárdico, bem como no cérebro, no rim e nas células da zona glomerulosa das glândulas suprarrenais, que secretam aldosterona. O subtipo AT2 é encontrado na medula suprarrenal, no rim e no SNC e pode desempenhar um papel no desenvolvimento vascular. Geralmente, desencadeiam respostas anticrescimento e antiproliferativas.
Ações 
Os BRAs bloqueiam os receptores AT1, diminuindo a sua ativação pela angiotensina. Seus efeitos farmacológicos são simulares aos do IECAs por produzirem dilatação arteriolar e venosa e bloqueio da secreção de aldosterona, reduzindo, assim, a pressão arterial e diminuindo a retenção de sal e água. Os BRAs se ligam ao receptor AT1 com alta afinidade, tendo uma seletividade 10.000 vezes maior para o receptor AT1 do que para o AT2. A ordem de afinidade do receptor de AT1 pelos BRA é a seguinte: 
Olmesartan > Irbersartan = Eprosartan > Telmisartan = Valsartana = EXP 3174 > Losartana 
EXP 3174: é o metabólito ativo da losartana 
A inibição das respostas biológicas à angiotensina II é máxima e não pode ser restaurada na presença de BRA, independentemente da concentração de angiotensina II. Esses fármacos inibem de maneira potente e de modo seletivo a maioria dos efeitos biológicos da angiotensina II, incluindo a contração do músculo liso vascular, as respostas pressóricas rápidas, as respostas pressóricas lentas, a sede, a liberação de vasopressina, a secreção de aldosterona, a liberação de catecolaminas pelas suprarrenais, o aumento da neurotransmissão noradrenérgica, o aumento do tônus simpático, as alterações da função renal e a hiperplasia e hipertrofia celulares.
Farmacocinética 
CANDESARTANO: o candesartano cilexetila é um pró-fármaco inativo, totalmente hidrolisado à forma ativa, o candesartan, durante a sua absorção pelo trato gastrintestinal. São obtidos níveis plasmáticos máximos em 3-4 horas após a administração oral, com meia-vida plasmática de cerca de 9 horas. A depuração plasmática do candesartan ocorre por eliminação renal (33%) e excreção biliar (67%). Essa depuração é afetada pela insuficiência renal, mas não pela insuficiência hepática leva a moderada. 
EPROSARTAN: são obtidos níveis plasmáticos máximos em 1-2 horas após administração oral. A meia-vida plasmática varia de 5-9 horas. O eprosartan é metabolizado, em parte, ao conjugado glicuronídeo. A depuração é feita através de eliminação renal e excreção biliar. A depuração plasmática do eprosartan é afetada pelas insuficiências renal e hepática. 
IRBESARTAN: são obtidos níveis plasmáticos em cerca de 2 horas após a administração oral. A meia-vida é de 11-15 horas. O irbesartan é metabolizado, em parte, ao conjugado glicuronídeo,sendo o composto original e seu conjugado glicuronídeo depurados por eliminação renal (20%) e excreção biliar (80%). Sua depuração não é afetada pelas insuficiências renal ou hepática leve a moderada. 
LOSARTANA: cerca de 14% de uma dose oral são convertidos no metabólito ácido 5-carboxílico (EXP 3174), que é mais potente do que a losartana como antagonista dos receptores AT1. Os níveis plasmáticos máximos são alcançados dentro de 1-3 horas após a administração oral. As meias-vidas plasmáticas são de 2,5 h para o losartano e de 6-9 h para o EXP 3174. A depuração plasmática do losartano e do EXP 3174 é afetada pela presença de insuficiência hepática, mas não pela renal. 
TELMISARTAN: são obtidos níveis plasmáticos máximos em 0,5-1 hora após a administração oral. A meia-vida é de cerca de 24 horas. Sua depuração ocorre, principalmente, por secreção biliar do fármaco intacto. A depuração plasmática do telmisartan é afetada pela insuficiência hepática, mas não pela insuficiência renal. 
VALSARTANA: os níveis plasmáticos máximos ocorrem em 2-4 horas após administração oral. A meia vida é de cerca de 9 horas. A presença de alimento diminui acentuadamente a absorção. A valsartana é depurada da circulação pelo fígado (70% da depuração total). Sua depuração é afetada pela insuficiência hepática, mas não pela renal. 
Efeitos Adversos 
Em geral, os BRAs são bem tolerados. Quando ocorrem, os efeitos colaterais assemelham-se àqueles descritos sobre os IECA. A incidência de angioedema e tosse é muito menor do que aquela observada com IECAs. Assim como esses, os BRAs também têm potencial teratogênico e devem ser interrompidos durante a gravidez. Em pacientes cuja pressão sanguínea ou função renal dependem muito do Sistema Renina-Angiotensina (SRA) (estenose da artéria renal, por exemplo) os BRAs podem provocar hipotensão, oligúria, azotemia progressiva ou insuficiência renal aguda. Paciente com doença renal ou em uso de suplementos de potássio ou ainda diuréticos poupadores de potássio estão sujeitos a hipercalemia quando BRAs se fazem presentes. 
3. ALFA E BETA- BLOQUEADORES 
ALFA-BLOQUEADORES 
Os antagonistas dos receptores α exibem um amplo espectro de especificidades farmacológicas e são quimicamente heterogêneos. Alguns desses agentes possuem afinidades acentuadamente diferentes pelos receptores α1 e α2. A prazosina, por exemplo, é muito mais potente no bloqueio dos receptores α1 do que no dos receptores α2. A ioimbina, por sua vez, é α2-seletiva. 
Ações 
No sistema cardiovascular, a prazosina, a doxazosina e a terazosina produzem bloqueio de adrenoceptores α1. Eles diminuem a resistência vascular periférica e reduzem a pressão arterial, relaxando os músculos lisos de artérias e veias. Esses fármacos ocasionam mínimas alterações no débito cardíaco, no fluxo sanguíneo renal e na velocidade de filtração glomerular. Por isso, não ocorre taquicardia no tratamento prolongado, mas sim retenção de sal e água.
Usos terapêuticos 
- Devido aos resultados fracos e ao perfil de efeitos adversos os α-bloqueadores não são recomendados no tratamento inicial da hipertensão. 
- Preferencialmente, os α-bloqueadores são mais utilizados em associação com outros agentes, como ẞ-bloqueador ou diurético. 
- Em virtude de seus efeitos benéficos em homens com hiperplasia prostática e sintomas de obstrução vesical, esses fármacos são usados primariamente em homens com hipertensão e hiperplasia prostática benigna. 
Farmacocinética 
A prazosina é bem absorvida após administração oral, sendo suas concentrações plasmáticas máximas alcançadas em 1-3 horas após a dose oral. Esse fármaco liga-se fortemente as proteínas plasmáticas (primariamente à glicoproteína α1 ácida) e apenas 5% encontram-se livres na circulação. As doenças que modificam a concentração dessa proteína (processos inflamatórios, por exemplo) podem alterar a fração livre desse fármaco. A prazosina é biotransformada no fígado e apenas uma pequena quantidade inalterada é excretada pelo rim. Sua meia-vida é cerca de 3 horas e pode se prolongar para 6-8 horas na vigência de insuficiência cardíaca congestiva. 
A doxazosina é um análogo estrutural da prazosina altamente seletivo dos receptores α1. Sua meia vida é de cerca de 20 horas e sua ação pode se estender por 36h. É extensamente biotransformada no fígado e seus metabólitos são eliminados, em sua maior parte, nas fezes. 
A terazosina também é um análogo estrutural próximo a prazosina. É menos potente do que a prazosina, porém mantém uma especificidade pelos receptores α1. Sua meia-vida é de cerca de 12 horas e sua ação se estende por mais de 18 horas. A teratozina também é bastante metabolizada, porém, sofre pouco metabolismo de primeira passagem. 
Efeitos Adversos 
O principal efeito adverso potencial da prazosina e seus análogos é o efeito de primeira passagem. Esse é caracterizado como hipotensão postural e síncope observados 30 a 90 minutos após uma dosagem inicial da prazosina e 2 a 6 horas após a dosagem inicial de doxazosina. Fora isso, tontura, palpitações, cefaleia e fadiga também podem ocorrer, porém são pouco frequentes e leves.
Beta- bloqueadores 
O propranolol é um antagonista competitivo dos receptores ẞ e continua sendo o protótipo com o qual são comparados os beta-bloqueadores. Esses fármacos podem ser distinguidos pelas propriedades de seletividade em relação aos receptores ẞ1 e ẞ2. Além disso, desempenham atividade simpaticomimética, bloqueio dos receptores ẞ e apresentam diferenças no que diz respeito a lipossolubilidade e a capacidade de induzir vasodilatação. Entre os inúmeros ẞ-bloqueadores testados, a maioria apresentou efetividade anti-hipertensiva. As propriedades farmacológicas de vários desses agentes diferem em certos aspectos que podem conferir benefícios terapêuticos em determinadas situações clínicas. 
Propranolol 
Esse foi o primeiro ẞ-bloqueador que demonstrou ser efetivos no tratamento da hipertensão e da cardiopatia isquêmica. Sua eficácia terapêutica e a maioria de seus efeitos tóxicos resultam do bloqueio não seletivo. O propranolol diminui a pressão arterial, principalmente em decorrência de redução do débito cardíaco. Além disso, inibe a estimulação da produção de renina pelas catecolaminas que estimulam os receptores ẞ1 nos rins. É provável que o efeito do propranolol se deva, em parte, à depressão do sistema renina-angiotensina-aldosterona.
Apesar de ser mais efetivo para pacientes com alta atividade da renina plasmática, esse fármaco também reduz a pressão arterial em pacientes hipertensos com atividade da renina normal ou até mesmo baixa. Os mais importantes efeitos adversos observados são bradicardia ou doença de condução cardíaca, crise asmática, insuficiência vascular periférica e diabetes. 
Metoprolol e atenolol 
O metoprolol e o atenolol são ẞ-bloqueadores cardiosseletivos muito bem empregados no tratamento da hipertensão. A cardiosseletividade desses fármacos é relativa e pode ser vantajosa no tratamento de pacientes hipertensos que possuem asma, diabetes ou doença vascular periférica concomitante. O metoprolol é bastante metabolizado pela CYP2D, com alto metabolismo de primeira passagem. Sua meia-vida é relativamente curta, de 4-6 horas. No entanto, existem preparações de liberação prolongada que podem ser administradas em dose única ao dia. O metoprolol de liberação prolongada é efetivo na redução na mortalidade por insuficiência cardíaca. O atenolol não sofre extenso metabolismo e é excretado pela urina principalmente. Sua meia vida é de 6 horas. Os estudos já mostraram que o atenolol é menos efetivo que o metoprolol na prevenção das complicações da hipertensão. 
Nadolol e carteolol 
O nadolol e o carteolol são antagonistas não seletivos dos receptores ẞ. Não sofrem extenso metabolismo e são excretados, em grau considerável pela urina. 
Betaxolol e bisoprolol 
O betaxolol e o bisoprolol são bloqueadores ẞ1-seletivos, metabolizados primariamente no fígado e com meias-vidas prolongadas. 
Pindolol, acebutolol e pembutolol 
Esses fármacos são consideradosagonistas parciais. Eles são ẞ-bloqueadores com alguma atividade simpaticomimética intrínseca. Qualquer um dos três consegue reduzir a pressão arterial ao diminuir a resistência vascular e deprimir o débito cardíaco ou a frequência cardíaca. Isso ocorre talvez devido a efeitos agonistas significativamente maiores dos efeitos antagonistas nos receptores ẞ2. Pacientes com bradiarritmias ou doença vascular periférica podem se beneficiar desses fármacos.
Labetalol, carvedilol e nebivolol 
Esses fármacos exercem efeitos tanto ẞ-bloqueadores quanto vasodilatadores. O labetalol exerce a redução da pressão arterial devido à diminuição da resistência vascular sistêmica através do bloqueio α, sem alteração significativa da frequência cardíaca ou do débito cardíaco. Em virtude de sua atividade α e ẞ-bloqueadora combinada, o labetalol pode ser usado no tratamento da hipertensão ocasionada por feocromocitoma e nas emergências hipertensivas. O carvedilol é um bloqueador não seletivo dos receptores ẞ-adrenérgicos. Sua meia vida é de 7 a 10 horas. Ele diminui a mortalidade em pacientes com insuficiência cardíaca. O nebivolol, por sua vez, é um bloqueador ẞ1-seletivo com propriedades vasodilatadoras que não são mediadas por bloqueio α. Seu efeito vasodilatador pode decorrer do aumento da liberação endotelial de óxido nítrico por meio da indução da óxido nítrico sintase endotelial. A meia-vida do nebivolol é de 10 a 12 horas. 
Esmolol 
O esmolol é um bloqueador ẞ1 seletivo rapidamente metabolizado por esterases eritrocitárias por meio de sua hidrólise. Apresenta meia-vida curta de 9 a 10 minutos e é administrado na forma de infusão venosa constante. O esmolol é usado no controle da hipertensão intra e pós-operatória, e, algumas vezes, em emergências, particularmente quando a hipertensão está associada à taquicardia. 
Usos terapêuticos 
De maneira geral, a vantagem terapêutica primária dos beta-bloqueadores é observada em pacientes hipertensos com doença cardíaca concomitante, como taquiarritmia supraventricular (fibrilação atrial, por exemplo), infarto do miocárdio prévio, angina pectoris e insuficiência cardíaca crônica. Doenças broncoespásticas, como a asma, bloqueio de segundo e terceiro graus e doença vascular periférica grave são condições que desaconselham o uso de beta-bloqueadores. 
Efeitos Adversos 
Os beta-bloqueadores podem causar bradicardia, hipotensão e efeitos adversos no Sistema Nervoso Central (SNC), como fadiga, letargia e insônia. Ainda podem diminuir a libido e causar disfunção erétil, o que pode reduzir acentuadamente a adesão do paciente. Alterações nos padrões lipídicos séricos também fazem parte dos efeitos adversos. Os beta-bloqueadores não seletivos podem desregular o metabolismo lipídico, diminuindo a lipoproteína de alta densidade (HDL) e aumentando os triglicerídeos.
A retirada desses fármacos de forma abrupta pode causar angina, infarto do miocárdio e até mesmo morte súbita de pacientes com doença cardíaca isquêmica. Por isso, devem ser reduzidos gradualmente ao longo de algumas semanas em pacientes com hipertensão e doença cardíaca isquêmica.
4. BLOQUEADORES DOS CANAIS DE CÁLCIO (BCC) 
Os canais de Ca2+ sensíveis à voltagem (canais de tipo L ou lentos) medeiam a entrada de Ca2+ extracelular nos miócitos musculares lisos e cardíacos e nas células do nó sinoatrial (SA) e do nó atrioventricular (AV) em resposta à despolarização elétrica. Nos miócitos tanto do músculo liso quanto cardíacos, o Ca2+ deflagra o processo de contração, embora por mecanismos diferentes. Os bloqueadores dos canais de cálcio inibem a função dos canais de Ca2+. No músculo liso vascular, essa ação resulta em relaxamento, principalmente, nos leitos arteriais. Esses fármacos também podem produzir efeitos inotrópicos e cronotrópicos negativos no coração.
Classes de BCCs 
Os BCCs são divididos em três classes químicas, cada uma com propriedades farmacocinéticas e indicações clínicas diferentes. 
Difenilalquilaminas 
O verapamil é o representante dessa classe. Ele é o menos seletivo dos BCCs e apresenta efeitos significativos nas células cardíacas e no músculo liso vascular. É usada, além da hipertensão, no tratamento de angina e das taquiarritmias supraventriculares, bem como para prevenir a enxaqueca e a cefaleia em salvas.
Benzodiazepínico 
O diltiazem é o representante dessa classe. Como o verapamil, o diltiazem afeta tanto as células cardíacas quanto as do músculo liso vascular, mas apresenta efeito inotrópico cardíaco negativo menos pronunciado quando comparado ao verapamil. 
Di-Hidropiridinas 
Esta classe de BCCs inclui o nifedipino, o anlodipino, o felodipino, o isradipino, o nicardipino e o nisoldipino.
Todas as di-hidropiridinas apresentam uma afinidade pelos canais de cálcio vasculares maior do que pelos canais de cálcio do coração. Por isso, esses fármacos são, particularmente, benéficos no tratamento da hipertensão. As di-hidropiridinas têm a vantagem de interagir pouco com outros fármacos cardiovasculares, como a digoxina ou varfarina, que são frequentemente usados em conjunto com os BCCs.
Ações 
A concentração intracelular de cálcio atua na manutenção do tônus da musculatura lisa e na contração do miocárdio. O cálcio entra nas células musculares através dos canais voltagem-sensíveis. Isso dispara a liberação de cálcio do retículo sarcoplasmático e da mitocôndria, aumentando adicionalmente o nível de cálcio citosólico, Os BCCs bloqueiam a entrada de cálcio por se ligarem aos canais de cálcio do tipo L no coração e nos músculos lisos dos vasos coronarianos e arteriolares periféricos. O resultado disso é o relaxamento do músculo liso vascular, dilatando, principalmente as arteríolas. 
Usos terapêuticos 
No tratamento da hipertensão, os BCCs podem ser usado como tratamento inicial ou adicional.
Os BCCs são úteis no tratamento de pacientes hipertensos que também possuem asma, diabetes ou doença vascular periférica, pois não apresentam o potencial de afetar adversamente essas condições. 
Todos os BCCs são úteis no tratamento da angina. 
O diltiazem e o verapamil são usados no tratamento da fibrilação atrial. 
Farmacocinética 
A maioria dos BCCs apresenta meia-vida curta de 3 a 8 horas após uma dose oral. Preparações de liberação sustentada estão disponíveis e permitem a utilização de dose única diária. O anlodipino tem meia-vida muito longa e não precisa de formulação estendida. 
Efeitos adversos 
Bloqueio atrioventricular de primeiro grau e constipação são efeitos adversos dose-dependentes do verapamil. O verapamil e o diltiazem devem ser evitados em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva ou com bloqueio atrioventricular, devido aos efeitos inotrópicos e dromotrópicos negativos. A redução da pressão arterial pela di-hidropiridinas podem ocasionar tontura, cefaleia e sensação de fadiga. O edema periférico também é comum. A nifedipina e outras di-hidropiridinas podem causar hiperplasia gengival.
5. OUTROS ANTI-HIPERTENSIVOS 
Vasodilatadores diretos 
Essa classe é formada pelos vasodilatadores orais, a hidralazina e o minoxidil, utilizados na terapia ambulatorial de longo prazo da hipertensão; pelos vasodilatadores parenterais, como o nitroprusseto, o diazóxido e o fenoldopam; pelos bloqueadores dos canais de cálcio (já supracitados) e pelos nitratos, administrados principalmente na angina. 
Todos os vasodilatadores úteis na hipertensão relaxam a musculatura lisa das arteríolas, diminuindo, dessa forma, a resistência vascular periférica. O nitroprusseto de sódio e os nitratos também relaxam as veias. A diminuição da resistência arterial e da pressão arterial média desencadeia respostas compensatórias mediadas por barorreceptores e pelo sistema nervoso simpático, bem como pela renina, angiotensina e aldosterona. Em indivíduos com reflexos simpáticos intactos, a terapia com vasodilatadores não provoca hipotensão ortostática nem disfunção sexual. 
Os vasodilatadores atuam melhor em combinação com outros agentes anti-hipertensivos que se opõem às respostas cardiovasculares compensatórias.
HidralazinaA hidralazina dilata as arteríolas, mas não as veias. Ela pode ser usada de maneira mais efetiva de modo combinado com outros agentes anti-hipertensivos, sobretudo no tratamento da hipertensão grave. A combinação de hidralazina com nitratos também é efetiva contra a insuficiência cardíaca e deve ser considerada para pacientes hipertensos que apresentam essa patologia, particularmente negros. A hidralazina é rapidamente metabolizada pelo fígado durante sua primeira passagem. Sua meia-vida caria de 1,5 a 3 horas, porém os efeitos vasculares persistem por mais tem devido à intensa ligação ao tecido vascular. Os efeitos adversos mais comuns são cefaleia, náuseas, anorexia, palpitações, sudorese e rubor. Em pacientes com cardiopatia isquêmica, taquicardia reflexa e estimulação simpática, pode haver angina ou arritmias isquêmicas. Com doses acima de 40 mg/dia é possível a manifestação de uma síndrome semelhante ao lúpus eritematoso, caracterizada por artralgia, mialgia, erupções cutâneas e febre. 
Minoxidil 
O minoxidil é um vasodilatador muito eficaz e ativo por via oral. O efeito resulta da abertura dos canais de potássio nas membranas musculares lisas pelo sulfato de minoxidil (metabólito ativo). O aumento da permeabilidade ao potássio estabiliza a membrana em seu potencial de repouso e torna menos provável a contração. Assim como a hidralazina, o minoxidil dilata as arteríolas, mas não as veias. Seu uso está reservado em situações nas quais doses máximas de hidralazina não são efetivas ou ainda para pacientes com insuficiência renal e hipertensão grave que não responde de modo satisfatório à hidralazina. O minoxidil deve ser utilizado em combinação com um ẞ-bloqueador e com um diurético de alça. Os efeitos adversos mais comuns são cefaleia, sudorese e a hipertricose, particularmente em mulheres. Taquicardia, palpitações, angina e edema ocorrem quando são administradas doses inadequadas de ẞ-bloqueadores e diuréticos. 
Nitroprusseto de sódio 
É um poderoso vasodilatador administrado por via parenteral, utilizado no tratamento de emergências hipertensivas, bem como na insuficiência cardíaca grave. O nitroprusseto dilata os vasos tanto arteriais quanto venosos, com consequente redução da resistência vascular periférica. A ação ocorre em consequência da ativação da enzima guanililciclase, por meio da liberação de óxido nítrico, ou por estimulação direta da enzima. O nitroprusseto é rapidamente metabolizado pela captação dos eritrócitos, com liberação de cianeto. Ele reduz de forma rápida a pressão arterial, porém seus efeitos desaparecem em 1 a 10 minutos. Além de redução excessiva da PA, o efeito adverso mais grave observado está associado ao acúmulo de cianeto. Já foi constatada a ocorrência de acidose metabólica, hipotensão excessiva e morte. 
Diazóxido 
É um dilatador arteriolar efetivo e de ação relativamente longa, administrado por via parenteral, usado em certas ocasiões no tratamento de emergências hipertensivas. A injeção de diazóxido resulta em rápida queda da resistência vascular sistêmica e da pressão arterial média. Esse fármaco assemelha-se quimicamente aos diuréticos, porém não tem nenhuma atividade diurética. Ele se liga extensamente a albumina sérica e ao tecido vascular, sendo metabolizado parcialmente. Suas vias metabólicas ainda não estão bem elucidadas. Em doses altas (acima de 300 mg) produz efeito hipotensor excessivo. 
Fenoldopam 
É um dilatador arteriolar periférico usado em emergências hipertensivas e na hipertensão pós- operatória. Atua, principalmente, como agonista dos receptores D1 da dopamina, resultando em dilatações das artérias periféricas e natriurese. O Fenoldopam é rapidamente metabolizado por conjugação principalmente. Ele apresenta meia-vida de 10 minutos e é administrado por infusão intravenosa contínua. Seus principais efeitos adversos consistem em taquicardia reflexa, cefaleia e rubor. O fenoldopam também aumenta a pressão intraocular e deve ser evitado em pacientes com glaucoma.
Nitratos 
A nitroglicerina pode ser considerada o protótipo desse grupo. Ela relaxa todos os tipos de músculo liso, independentemente da etiologia do tônus muscular preexistente. Praticamente não há efeito sobre o músculo cardíaco. Os principais efeitos adversos hipotensão ortostática, taquicardia e cefaleia pulsátil.
Simpaticoplégicos de ação central 
Esses fármacos reduzem a descarga simpática dos centros vasomotores no tronco encefálico, porém permitem que tais centros conservem ou até mesmo aumentem a sua sensibilidade ao controle barorreceptor. Consequentemente, as ações anti-hipertensivas e tóxica desses fármacos dependem menos da postura do que dos efeitos que atuam diretamente sobre neurônios adrenérgicos. Com exceção da clonidina, os simpaticoplégicos de ação central são, atualmente, pouco utilizados. 
Metildopa 
A metildopa, hoje, é prescrita, sobretudo para a hipertensão durante a gravidez. Ela diminui a pressão arterial, principalmente, pela redução da resistência vascular periférica, com diminuição variável da frequência cardíaca e do débito cardíaco. A maioria dos reflexos cardiovasculares permanece intacta após a administração de metildopa e a redução da PA não depende acentuadamente da postura. Algumas vezes, ocorre hipotensão postural. A metildopa é uma análogo do L-dopa, convertido em α-metildopamina e α-metilnorepinefrina. Sua ação anti-hipertensiva parece estar relacionada com a estimulação dos receptores α-adrenérgicos centrais pela α-metilnorepinefrina ou α-metildopamina. O efeito adverso mais comum da metildopa é a sedação, particularmente no início da tratamento. Com a terapia de longo prazo, os pacientes podem queixar-se de cansaço mental persistente e diminuição da concentração mental. A lactação também pode ocorrer tanto em homens ou mulheres tratados com metildopa devido a um aumento na secreção de prolactina. Pesadelos, depressão, vertigem e sinais extrapiramidais são relativamente raros.
Clonidina 
A redução da PA pela clonidina decorre de uma diminuição do débito cardíaco, devido à frequência cardíaca diminuída e ao relaxamento dos vasos de capacitância (veias), bem como de uma redução da resistência vascular periférica. Após a injeção intravenosa, a clonidina produz um breve elevação da PA, seguida de hipotensão mais prolongada. A resposta pressórica se deve à estimulação direta dos receptores α-adrenérgicos nas arteríolas. Esse fármaco é classificado como agonista parcial dos receptores α, visto que também inibe os efeitos pressóricos de outros α-agonistas. Em relação aos efeitos adversos é comum que haja o ressecamento da boca e sedação. Ambos os efeitos são mediados centralmente, dependem da dose e coincidem cronologicamente com o efeito anti-hipertensivo do fármaco.
Bloqueadores adrenérgicos 
Esses fármacos reduzem a pressão arterial ao impedirem a liberação fisiológica da norepinefrina dos neurônios simpáticos pós-ganglionares.
Guanetidina 
A guanetidina inibe a liberação de norepinefrina das terminações nervosas simpáticas. Ela é transportada através da membrana dos nervos simpáticos
pelo mesmo mecanismo que transporta a própria norepinefrina, ou seja, pelo NET (transportador de norepinefrina dependente de sódio-cloreto). Após penetrar no nervo, a guanetidina concentra-se em vesículas transmissoras, onde substitui a norepinefrina. Devido a isso, esse fármaco provoca depleção gradual das reservas de norepinefrina na transmissão nervosa. O uso terapêutico da guanetidina é associado com frequência à hipotensão postural sintomática e hipotensão após o exercício, particularmente quando o fármaco é administrado em doses altas. Nos homens, a simpaticoplegia induzida pela guanetidina pode ocasionar ejaculação tardia ou retrógrada. Diarreia também é um efeito adverso comum devido ao predomínio parassimpático no controle da atividade do músculo liso intestinal. A guanetidina ainda pode produzir crise hipertensiva pela liberação de catecolaminas em pacientes portadores de feocromocitoma.
Reserpina 
A reserpina bloqueia a capacidade de captaçãoe armazenamento das aminas biogênicas pelas vesículas transmissoras aminérgicas, provavelmente ao interferir no transportador associado à membrana vesicular. Esse efeito é observado em todo corpo, resultando em depleção de norepinefrina, dopamina e serotonina em neurônios tanto centrais como periféricos. A depleção das aminas periféricas é o provável responsável, em grande parte, pelo efeito anti-hipertensivo benéfico da reserpina. Em doses altas, costuma provocar sedação, cansaço, pesadelos e depressão mental grave. Pouco frequentemente, a reserpina, nas doses baixas habituais, pode produzir sintomas extrapiramidais que se assemelham à doença de Parkinson, provavelmente em consequência da depleção de dopamina no corpo estriado. Com bastante frequência a reserpina provoca diarreia leve e cólicas gastrintestinais e aumenta a secreção de ácido gástrico.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS: 
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SOCIEDADE BRASILEIRA DE CARDIOLOGIA. VII Diretrizes Brasileiras de Hipertensão. Arq Bras Cardiol 2016. 
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