Resumo de Farmacologia da Histamina

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Resumo de Farmacologia da Histamina
INTRODUÇÃO
A histamina é uma amina biogênica encontrada em numerosos tecidos. Trata-se de um autacóide — isto é, uma molécula secretada localmente para aumentar ou diminuir a atividade das células adjacentes.
FISIOLOGIA DA HISTAMINA - SÍNTESE, ARMAZENAMENTO E LIBERAÇÃO DA HISTAMINA
· A histamina é sintetizada a partir do aminoácido L-histidina.
· A enzima histidina descarboxilase catalisa a descarboxilação da histidina a 2-(4-imidazolil)etilamina, comumente conhecida como histamina. 
A síntese de histamina ocorre nos:
1. Mastócitos e basófilos do sistema imune,
2. Nas células enterocromafim-símiles (ECL) da mucosa gástrica
3. E em certos neurônios no sistema nervoso central (SNC) que utilizam a histamina como neurotransmissor.
A síntese e o armazenamento da histamina podem ser divididos em dois “reservatórios”: um reservatório de renovação lenta e um reservatório de renovação rápida. 
1. O reservatório de renovação lenta localiza-se nos mastócitos e basófilos. Nessas células inflamatórias, a histamina é armazenada em grandes grânulos, e a sua liberação envolve a desgranulação completa das células. Esse processo é denominado reservatório de renovação lenta, visto que são necessárias várias semanas para a reposição das reservas de histamina após a ocorrência de desgranulação.
2. O reservatório de renovação rápida localiza-se nas células ECL gástricas e nos neurônios histaminérgicos do SNC. Essas células sintetizam e liberam histamina quando esta se torna necessária para a secreção de ácido gástrico e a neurotransmissão, respectivamente
· Na verdade, a síntese e a liberação de histamina nessas células dependem de estímulos fisiológicos. Por exemplo, no intestino, a histidina descarboxilase é ativada após a ingestão de alimento.
AÇÕES DA HISTAMINA
O principal papel da histamina na mucosa gástrica consiste em potencializar a secreção ácida induzida pela gastrina. A histamina é uma das três moléculas que regulam a secreção de ácido no estômago, sendo as outras duas a gastrina e a acetilcolina. A ativação dos receptores de histamina no estômago leva a um aumento do Ca2+ intracelular nas células parietais e resulta em secreção aumentada de ácido clorídrico pela mucosa gástrica.
RECEPTORES DE HISTAMINA
As ações da histamina são mediadas pela sua ligação a quatro subtipos de receptores: H1, H2, H3 e H4.
· Todos os quatro subtipos consistem em receptores acoplados à proteína G, que atravessam sete vezes a membrana.
	O receptor H1 ativa a hidrólise do fosfatidilinositol mediada pela proteína G, resultando em aumento do trifosfato de inositol (IP3) e diacilglicerol (DAG). O IP3 desencadeia a liberação de Ca2+ das reservas intracelulares, aumentando a concentração citosólica de Ca2+ e ativando as vias distais.
O DAG ativa a proteinocinase C, resultando em fosforilação de numerosas proteínas- alvo citosólicas. Em alguns tecidos, como músculo liso brônquico, o aumento do Ca2+ citosólico provoca contração do músculo liso em decorrência da fosforilação da cadeia leve de miosina mediada por Ca2+/calmodulina. Em outros tecidos, particularmente nos esfíncteres arteriolares pré-capilares e vênulas pós-capilares, o aumento do Ca2+ citosólico provoca relaxamento do músculo liso ao induzir a síntese do óxido nítrico.
A estimulação dos receptores H1 também leva à ativação do NF-kB, um fator de transcrição importante e ubíquo que promove a expressão de moléculas de adesão e citosinas pró-inflamatórias
Os receptores H1 são expressos primariamente nas células endoteliais vasculares e nas células musculares lisas
Esses receptores medeiam reações inflamatórias e alérgicas. As respostas teciduais específicas à estimulação dos receptores H1 incluem:
1. Edema,
2. Broncoconstrição e 
3. Sensibilização das terminações nervosas aferentes primárias.
Os receptores H1 também são expressos em neurônios histaminérgicos présinápticos no núcleo túbero-mamilar do hipotálamo, onde atuam como auto-receptores para inibir a liberação adicional de histamina. Esses neurônios podem estar envolvidos no controle dos ritmos circadianos e no estado de vigília
	A principal função do receptor H2 consiste em mediar a secreção de ácido gástrico no estômago.
Esse subtipo de receptor é expresso nas células parietais da mucosa gástrica, onde a histamina atua de modo sinérgico com a gastrina e a acetilcolina, regulando a secreção ácida.
· Os receptores H2 também são expressos nas células musculares cardíacas, em algumas células imunológicas e em certos neurônios présinápticos
Os receptores H2 encontrados nas células parietais ativam uma cascata de AMP cíclico dependente da proteína G, resultando em liberação aumentada de prótons, mediada pela bomba de prótons, no líquido gástrico.
	Os subtipos H3 e H4 e suas ações resultantes ainda constituem uma área de investigação ativa
	Os receptores H4 são encontrados em células de origem hematopoiéticas, principalmente em mastócitos, eosinófilos e basófilos.
Os receptores H4 possuem interesse particular, visto que se acredita que eles desempenham um importante papel na inflamação; foi constatado que a ativação dos receptores H4 medeia a quimiotaxia dos mastócitos induzida pela histamina, bem como a produção de leucotrieno
B4. Estão sendo desenvolvidos antagonistas dos receptores H4 para o tratamento de doenças inflamatórias que envolvem mastócitos e eosinófilos.
FISIOPATOLOGIA
A histamina é um mediador essencial das respostas imunes e inflamatórias.
A histamina desempenha papel proeminente na reação de hipersensibilidade mediada por IgE (reação alérgica.)
Numa reação alérgica localizada, um alérgeno (antígeno) penetra inicialmente numa superfície epitelial (por exemplo, pele, mucosa nasal).
Com a ajuda das células T auxiliares (TH), o alérgeno estimula os linfócitos B a produzirem anticorpos IgE, que são específicos contra este alérgeno.
A seguir, a IgE liga-se a receptores Fc sobre os mastócitos e os basófilos, em um processo conhecido como sensibilização.
Uma vez “sensibilizadas” com anticorpos IgE, essas células imunes são capazes de detectar e de responder rapidamente a uma exposição subseqüente a um mesmo alérgeno. Caso haja reexposição, o alérgeno liga-se e estabelece uma ligação cruzada dos complexos IgE/receptor Fc, desencadeando a desgranulação da célula
A histamina liberada pelos mastócitos e basófilos liga-se a receptores H1 sobre as células musculares lisas vasculares e as células endoteliais vasculares. A ativação desses receptores aumenta o fluxo sangüíneo local e a permeabilidade vascular.
Esse processo completa o estágio inicial da resposta inflamatória.
A desgranulação dos mastócitos também pode ocorrer com resposta à lesão tecidual local, na ausência de uma resposta imune humoral. Por exemplo, o traumatismo ou a ocorrência de lesão química podem romper fisicamente a membrana dos mastócitos, deflagrando, assim, o processo de desgranulação.
A liberação de histamina permite um maior acesso dos macrófagos e de outras células imunes, que começam o processo de reparo da área lesada.
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS DA FISIOPATOLOGIA DA HISTAMINA
A reação de hipersensibilidade mediada pela IgE é responsável pelo desenvolvimento de certos distúrbios inflamatórios, incluindo rinite alérgica e urticária aguda
 Na rinite alérgica, um alérgeno ambiental, como pólen, atravessa o epitélio nasal e penetra no tecido subjacente.
Nesse local, o alérgeno entra em contato com mastócitos previamente sensibilizados e efetua uma ligação cruzada dos complexos IgE/receptor Fc na superfície do mastócito. Em consequência, o mastócito sofre desgranulação e libera histamina, que se liga a receptores H1 presentes na mucosa nasal e tecidos locais. A estimulação dos receptores H1 provoca dilatação dos vasos sanguíneos e aumento da permeabilidade vascular, resultando em edema. Essa tumefação da mucosa nasal é responsável pela congestão nasal que ocorre na rinite alérgica. O prurido, os espirros, a rinorréia e o lacrimejamento que acompanham o processo resultam da açãocombinada da histamina e de outros
mediadores inflamatórios, incluindo cininas, prostaglandinas e
leucotrienos. Essas moléculas desencadeiam a hipersecreção e irritação que caracterizam a rinite alérgica.
Ocorre também ativação dos mastócitos na urticária aguda. Nessa afecção, um alérgeno, como a penicilina, penetra no organismo através de ingestão ou por via parenteral e alcança a pele através da circulação. A liberação de histamina resulta em uma resposta de pápula e eritema disseminada, criando placas pruriginosas, eritematosas e edematosas na pele.
HISTAMINA E ANAFILAXIA
A desgranulação de mastócitos sistêmicos pode causar uma condição potencialmente fatal, conhecida como anafilaxia.
Tipicamente, o choque anafilático é desencadeado em um indivíduo previamente sensibilizado por uma reação de hipersensibilidade a uma picada de inseto, a um antibiótico, como a penicilina, ou a ingestão de certos alimentos altamente alergênicos (por exemplo, nozes).
Um alérgeno de distribuição sistêmica, como, por exemplo, através de injeção intravenosa ou absorção da circulação, pode estimular os mastócitos e basófilos a liberar histamina em todo o corpo. A consequente vasodilatação sistêmica provoca uma redução maciça da pressão arterial; a hipotensão também resulta do acúmulo sistêmico de líquido, devido ao extravasamento de plasma no interstício. A liberação maciça de histamina também provoca broncoconstrição grave e edema da epiglote.
Esse estado de choque anafilático pode ser fatal em questão de minutos se não for rapidamente tratado pela administração de epinefrina
CLASSES E AGENTES FARMACOLÓGICOS
A farmacologia da histamina emprega três abordagens, que levam, cada uma delas, à inibição da ação da histamina
1º é a mais frequentemente utilizada, consiste na administração de anti-histamínicos, que tipicamente são agonistas inversos ou antagonistas competitivos seletivos dos receptores H1, H2, H3 ou H4.
· Mecanismo de ação do H1 envolve a estabilização da conformação inativa do receptor H1, diminuindo os eventos de sinalização que levariam à resposta inflamatória.
2º impedir a desgranulação dos mastócitos induzida pela ligação de um antígeno ao complexo IgE/receptor Fc nos mastócitos. (cap 46).
· Esses compostos interrompem a corrente de cloreto através das membranas dos mastócitos, que constitui uma etapa essencial no processo de desgranulação.
3º administrar um fármaco capaz de neutralizar funcionalmente os efeitos da histamina. O uso da epinefrina no tratamento da anafilaxia fornece um exemplo dessa abordagem. A epinefrina, que é um agonista adrenérgico, induz broncodilatação e vasoconstrição. Essas ações anulam a broncoconstrição, a vasodilatação e a hipotensão causadas pela histamina no choque anafilático.
	ANTI-HISTAMÍNICOS H1
	Mecanismo de Ação
Os anti-histamínicos H1 eram designados como antagonistas dos receptores H1, com base em experimentos realizados no músculo liso da traqueia, que mostravam um desvio paralelo na relação de concentração de histamina-resposta.
Entretanto, os avanços recentes na farmacologia da histamina demonstraram que os anti-histamínicos H1 são agonistas inversos, mais do que antagonistas dos receptores.
Os receptores H1 parecem coexistir em dois estados de conformação — as conformações inativa e ativa — que estão em equilíbrio na ausência de histamina ou de anti-histamínico.
No estado basal, o receptor tende à sua ativação constitutiva. A histamina atua como agonista para a conformação ativa do receptor H1 e desvia o equilíbrio para o estado ativo do receptor. Em comparação, os anti-histamínicos são agonistas inversos. Os agonistas inversos ligam-se preferencialmente à conformação inativa do receptor H1 e desviam o equilíbrio para o estado inativo.
Por conseguinte, mesmo na ausência de histamina endógena, os agonistas inversos reduzem a atividade constitutiva do receptor.
	Classificação dos Anti-Histamínicos H1 de Primeira e de Segunda Gerações
	Na atualidade, os anti-histamínicos H1 são divididos em duas categorias: os anti-histamínicos H1 de primeira geração e de segunda geração.
A estrutura básica dos anti-histamínicos H1 de primeira geração consiste em dois anéis aromáticos ligados a um arcabouço de etilamina substituído. Esses fármacos são divididos em seis subgrupos principais, com base nas suas cadeias laterais substituídas—etanolaminas, etilenodiaminas, alquilaminas, pipe razinas, fenotiazinas e piperidinas.
A dinefidramina, a hidroxizina, a clorfeniramina e a prometazina estão entre os anti-histamínicos H1 de primeira geração mais frequentemente utilizados.
Os anti-histamínicos H1 de primeira geração são compostos neutros em pH fisiológico que atravessam rapidamente a barreira hematoencefálica.
Os anti-histamínicos H1 de segunda geração podem ser estruturalmente divididos em quatro subclasses — alquilaminas, piperazinas, talazinonas e piperidinas.
Os anti-histamínicos H1 de segunda geração amplamente utilizados incluem a loratadina, a cetirizina e a fexofenadina.
Os anti-histamínicos H1 de segunda geração são ionizados em pH fisiológico e não atravessam apreciavelmente a barreira hematoencefálica.
As diferenças na lipofilicidade entre os anti-histamínicos H1 de primeira e de segunda gerações respondem pelos seus perfis de efeitos adversos diferenciais, notavelmente a tendência a causar depressão do SNC (sonolência)
Efeitos Farmacológicos e Usos Clínicos
Os anti-histamínicos H1 são mais úteis no tratamento de distúrbios alérgicos para aliviar os sintomas de rinite, conjuntivite, urticária e prurido. Os anti-histamínicos H1 bloqueiam fortemente o aumento da permeabilidade capilar necessário para formação de edemas e pápulas. As propriedades antiinflamatórias dos anti-histamínicos H1 são atribuíveis à supressão da via do NF-kB. 
Os anti-histamínicos H1 de primeira e de segunda gerações são igualmente eficazes no tratamento da urticária crônica; entretanto, não são efetivos contra a vasculite urticariforme ou o angioedema hereditário (deficiência do inibidor de C1).
A hidroxizina e o doxepin são potentes agentes antipruriginosos, e a sua eficiência clínica provavelmente está relacionada com seus efeitos pronunciados sobre o SNC. O doxepin, um
antidepressivo tricíclico, é mais bem utilizado em pacientes com depressão, visto que até mesmo a administração de pequenas doses pode causar confusão e desorientação em pacientes
não-deprimidos. Em comparação com os anti-histamínicos H1 orais, os anti-histamínicos H1 tópicos (incluindo preparações nasais e oftálmicas) apresentam início mais rápido de ação; entretanto, necessitam de múltiplas doses por dia. As preparações cutâneas de anti-histamínicos, administradas no tratamento de dermatoses pruriginosas, podem causar paradoxalmente dermatite alérgica.
Os anti-histamínicos H1 administrados como única medicação são frequentemente ineficazes para a anafilaxia sistêmica ou o angioedema grave com edema da laringe.
Nessas condições, as contribuições de outros mediadores locais não são afetadas pelo tratamento com anti-histamínicos H1, e a epinefrina continua sendo o tratamento de escolha.
Os anti-histamínicos H1 possuem eficácia limitada na asma brônquica e não devem ser utilizados como única terapia para a asma. Enquanto os anti-histamínicos H1 parecem inibir a constrição do músculo liso brônquico de cobaias, esse efeito terapêutico é muito menos pronunciado nos seres humanos,
devido à contribuição de outros mediadores, como leucotrienos e serotonina.
Os anti-histamínicos H1 também podem ser utilizados no tratamento da cinetose, náusea e vômitos associados à quimioterapia e insônia.
· Ao inibir os sinais histaminérgicos do núcleo vestibular para o centro do vômito na medula oblonga, os antihistamínicos H1 como o dimenidrinato, a difenidramina, a meclizina e a prometazina mostram-se úteis como agentes antieméticos.
Em virtude de seus efeitos depressores proeminentes no SNC, os anti-histamínicos H1 de primeira geração, como a difenidramina, a doxilamina e a pirilamina, também sãoutilizados no tratamento da insônia.
Farmacocinética
Os anti-histamínicos H1 por via oral são bem absorvidos pelo trato gastrintestinal (GI) e alcançam concentrações plasmáticas máximas em 2 a 3 horas. A duração do efeito varia, dependendo do anti-histamínico H1 específico utilizado. Enquanto os anti-histamínicos H1 de primeira geração distribuem-se amplamente por todos os tecidos periféricos, bem como no SNC, os anti-histamínicos H1 de segunda geração exigem menos penetração no SNC.
Os anti-histamínicos H1 são metabolizados, em sua maioria, pelo fígado, e deve-se considerar um ajuste da dose em pacientes com doença hepática grave. Como indutores das enzimas hepáticas do citocromo P450, os anti-histamínicos H1 podem facilitar o seu próprio metabolismo.
A loratadina, um histamínico H1 de segunda geração, é metabolizada por enzimas do citocromo P450 a um metabólito ativo.
Os fármacos que são substratos ou inibidores das enzimas do citocromo P450 podem afetar o metabolismo da loratadina, e os antihistamínicos também podem afetar o metabolismo de outros fármacos que são substratos das mesmas enzimas P450.
Efeitos Adversos
Os principais efeitos adversos dos anti-histamínicos H1 consistem em toxicidade do SNC, toxicidade cardíaca e efeitos anticolinérgicos
Efeitos adversos dos antihistamínicos H1 de segunda geração foi extensamente investigado, não foram conduzidos estudos de segurança a longo prazo dos anti-histamínicos H1 de primeira geração, a despeito de seu uso por mais de 6 décadas.
Em virtude de sua alta lipofilicidade, os anti-histamínicos H1 de primeira geração penetram rapidamente na barreira hematoencefálica. Esses fármacos antagonizam os efeitos neurotransmissores da histamina sobre os receptores H1 no SNC (particularmente no hipotálamo) e na periferia. Conforme assinalado anteriormente, a alta penetração desses fármacos no SNC é responsável pela sua ação sedativa.
No caso apresentado na introdução, Ellen teve um efeito sedativo quando tomou difenidramina para a rinite alérgica. Os fatores que aumentam o risco de desenvolvimento de toxicidade do SNC incluem baixa massa corporal, disfunção hepática ou renal grave e uso concomitante de drogas, como o álcool, que comprometem a função do SNC.
A baixa penetração dos anti-histamínicos H1 de segunda geração no SNC é atribuível a duas características dessas moléculas.
Em primeiro lugar, conforme assinalado anteriormente, esses compostos são ionizados em pH fisiológico, razão pela qual não sofrem rápida difusão através das membranas.
 Em segundo lugar, ligam-se altamente à albumina e, portanto, estão menos livres para difundir-se no SNC.
Os anti-histamínicos H1 de segunda geração são freqüentemente preferidos para uso extenso, devido a seus efeitos sedativos limitados. Por exemplo, os anti-histamínicos H1 de segunda geração loratadina, desloratadina e fexofenadina são os únicos anti-histamínicos H1 orais permitidos para uso por pilotos de aeronaves.
Os efeitos adversos anticolinérgicos, que são mais proeminentes com os anti-histamínicos H1 de primeira geração do que com os de segunda geração, consistem em dilatação da pupila, ressecamento dos olhos, boca seca e retenção e hesitação urinárias. A overdose fatal dos anti-histamínicos H1 de primeira geração deve-se, mais provavelmente, aos efeitos adversos profundos sobre o SNC do que aos efeitos cardíacos adversos.
OUTROS ANTI-HISTAMÍNICOS
Foram também desenvolvidos antagonistas competitivos e agonistas inversos contra os receptores H2, H3 e H4. O desenvolvimento de antagonistas dos receptores H2 seletivos, que inibem a secreção de ácido gástrico induzida pela histamina, despertou considerável interesse.
Esses agentes atuam como antagonistas competitivos e reversíveis da ligação da histamina aos receptores H2 nas células parietais gástricas e, portanto, reduzem a secreção de ácido gástrico. As indicações clínicas incluem a doença de refluxo ácido (pirose) e a doença ulcerosa péptica.
Muitos desses agentes também estão disponíveis como medicamentos de venda livre para tratamento sintomático da pirose. A cimetidina e a ranitidina são dois os antagonistas dos receptores H2 mais comumente utilizados.
Efeito adverso da cimetidina inibição do metabolismo de fármacos mediado pelo citocromo
P450, podendo resultar em elevações indesejáveis dos níveis plasmáticos de certos fármacos administrados concomitantemente.
Os receptores H2 também são expressos no SNC e no músculo cardíaco; entretanto, as doses terapêuticas dos antagonistas dos receptores H2 são suficientemente baixas, de modo que os efeitos adversos cardiovasculares e do SNC são insignificantes.
A farmacologia dos receptores H3 e H4 constitui uma área de investigação ativa. Até o momento, nenhum fármaco seletivamente dirigido contra os receptores H3 e H4 foi aprovado para uso clínico.