Mecanismos de ação dos fármacos

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Victor Umebayashi Sasagima – Med FASM
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Mecanismos de ação dos fármacos.
A farmacodinâmica ocupa-se do estudo dos efeitos bioquímicos e fisiológicos dos fármacos e seus mecanismos de ação. 
Efeitos:
Os efeitos da maioria dos fármacos são atribuídos à sua interação com os componentes macromoleculares do organismo. Essas interações alteram a função do componente envolvido e iniciam as alterações bioquímicas e fisiológicas que caracterizam a resposta ao fármaco. Efeito benéfico: Efeito Desejável;
Efeitos Adversos:
· Efeitos indesejáveis;
· Efeitos colaterais;
O termo receptor ou alvo farmacológico refere-se à macromolécula (ou ao complexo macromolecular) com o qual o fármaco interage para produzir uma resposta celular. 
Em geral, os fármacos alteram a velocidade ou a magnitude de uma resposta celular intrínseca, em vez de produzir reações que antes não ocorriam. Os receptores dos fármacos geralmente se localizam nas superfícies das células, mas também podem estar localizados nos compartimentos intracelulares específicos. Muitos fármacos também interagem com aceptores (por exemplo: albumina sérica) existente no organismo. Os aceptores são componentes que não causam diretamente qualquer alteração na resposta bioquímica ou fisiológica. Entretanto, a interação dos fármacos com os aceptores como a albumina sérica pode alterar a farmacocinética das suas ações.
Relações Dose-Resposta:
As respostas induzidas pelas drogas não são fenômenos “tudo ou nada”;
Aumento da dose pode aumentar a resposta terapêutica ou aumentar o risco de toxicidade.
Margem de segurança ou Janela terapêutica:
Margem entre as doses terapêutica e letal de uma dose;
Índice Terapêutico:
Medida de segurança de uma droga;
Calculado: LD50/ED50
Alvos Farmacológicos:
· Receptores: Proteínas possuidoras de um ou mais sítios que, quando ativados por substâncias endógenas, são capazes de desencadear uma resposta fisiológica.
· Sítios de ação: Locais onde as substâncias endógenas ou exógenas (fármacos) interagem para promover uma resposta fisiológica ou farmacológica.
· Em Farmacologia: Receptor - local onde o fármaco interage e produz um efeito farmacológico.
Transdução de sinal:
· As drogas agem como sinais e seus receptores atuam como detectores de sinais. Muitos receptores sinalizam seu reconhecimento de um “ligante” ligado iniciando uma série de reações que resultam em uma resposta intracelular específica.
· O termo “ligante” refere-se a uma pequena molécula que se liga a um site em uma proteína receptora. O ligando pode ser uma molécula natural ou uma droga.
· O “segundo mensageiro” (também chamadas de moléculas efetoras) são parte da cascata de eventos que traduz a ligação do ligante em uma resposta celular.
Um grupo importante de receptores farmacológicos são as proteínas, que normalmente atuam como receptores de “ligandos” reguladores endógenos. Esses alvos farmacológicos são conhecidos como receptores fisiológicos. Muitos fármacos atuam nesses receptores fisiológicos e são particularmente seletivos porque os receptores fisiológicos evoluíram de forma a reconhecer e responder com grande seletividade às moléculas sinalizadoras específicas. Os fármacos que se ligam aos receptores fisiológicos e simulam os efeitos reguladores dos compostos sinalizadores endógenos são conhecidos como agonistas. Se o fármaco se ligar ao mesmo sítio de reconhecimento que o agonista endógeno, diz-se que o fármaco é um agonista primário. Os fármacos que bloqueiam ou reduzem a ação de um agonista são conhecidos como antagonista. Na maioria dos casos, o antagonismo resulta da competição com um agonista pelo mesmo sítio de ligação (ou por um sítio sobreposto) do receptor (interação sintópica), mas também pode ocorrer por interação com outros sítios do receptor (antagonismo alostérico), por combinação com o agonista (antagonismo químico), ou por antagonismo funcional com inibição indireta dos efeitos celulares ou fisiológicos do agonista. Os compostos que mostram apenas eficácia parcial como os agonistas, independentemente da concentração utilizada, são descritos como agonistas parciais. Muitos receptores exibem alguma atividade constitutiva na ausência de um ligando regulador; os fármacos que estabilizam o receptor em uma conformação inativa são conhecidos como agonista inversos. É importante salientar que os agonistas parciais e os agonistas inversos que interagem sinopticamente com um agonista pleno comportam-se como antagonistas competitivos 
· Agonista completo:
Drogas que alteram a fisiologia de uma célula por ligação a receptores da membrana plasmática ou receptores intracelulares (somente RA);
· Agonista Parcial:
Uma droga que não produz o efeito máximo mesmo quando todos os receptores estão ocupados (predominante em RA);
· Agonista inverso:
Uma droga que não produz efeito mesmo quando todos os receptores estão ocupados (predominante em RI).
· Antagonistas:
Inibem ou bloqueiam respostas causadas pelos agonistas (RA=RI);
· Antagonista Competitivo:
Compete com um agonista para os receptores;
Altas doses de um agonista podem, geralmente, sobrepor-se ao antagonista;
· Antagonista Não Competitivo:
Liga-se a um local diferente do domínio de ligação do agonista;
Induz uma mudança de conformação no receptor, de modo que o agonista não “reconhece” mais o seu local de ligação;Na presença de um antagonista não competitivo, a resposta máxima não é obtida ainda com o aumento da dose do agonista. A diferença fundamental entre eles é que o antagonista não competitivo reduz a potência do agonista enquanto o competitivo reduz a efetividade.
Altas doses do agonista não se sobrepõem ao antagonista nesta situação;
· Antagonista químico ou fisiológico:
Atuam independente do receptor, iniciando efeitos opostos ao agonista ou inativa quimicamente.
· Especificidade Química:
Cada receptor é específico para uma droga. Ex: Cloranfenicol possui 4 isômeros, mas apenas um deles apresenta atividade farmacológica;
· Especificidade Biológica:
Cada tecido possui receptores específicos. Ex: Epinefrina – Ação acentuada na musculatura estriada cardíaca e pouca ação na musculatura estriada esquelética.
Receptores Ionotrópicos:
Receptores Metabotrópicos:
· Receptores quando ativados por agonistas interagem com a proteína G;
· Ativação de enzimas (Adenilato ciclase, Fosfolipase C, Fosfolipase A2);
· Produção de segundos mensageiros;
Conceitos em Farmacodinâmica:
· Eficácia:
· Grau de capacidade da droga de produzir a resposta desejada: Descreve a efetividade biológica do complexo FR= habilidade do fármaco de obter uma resposta celular (Expressa como uma fração (0 a 1));
· Concentração Efetiva 50% (ED50):
· Concentração da droga que induz um efeito clínico específico em 50% de indivíduos;
· Potência:
· Quantidade da droga necessária para produzir 50% da resposta máxima que a droga é capaz de induzir;
· Usado para comparar compostos dentro das mesmas classes de drogas;
· Afinidade:
· Tendência ou grau com que moléculas de um fármaco são atraídas para seus receptores;
· Refere-se à força de ligação entre a droga e o receptor (complexo fármaco-receptor);
· Fármacos com uma alta afinidade por seus receptores exibirão uma tendência maior de se combinar com esses receptores do que fármacos de baixas afinidades;
· Quanto maior for esta afinidade, mais potente será o fármaco.
· Constante de Dissociação (KD):
· Mede a afinidade da droga para um dado receptor, que tem relação inversa com a constante de dissociação (Kd) do fármaco.;
· Definida como a concentração da droga necessária em solução para atingir 50% de ocupação dos seus receptores;
· Dose Letal 50% (LD50):
· Concentração da droga que induz morte em 50% de indivíduos;