FARMACODINÂMICA (10-09)

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Processo resumido da farmacocinética 
Após um fármaco ser administrado, este fármaco passa 
por um processo de absorção, depois cai na circulação 
sistêmica e só será distribuído e promover a sua ação, 
se estiver na forma livre. E o fármaco pode ser 
excretado sem sofrer metabolização. 
 
Conceito 
A farmacodinâmica é o estudo dos efeitos dos 
fármacos e seus mecanismos de ação. 
 
O fármaco sempre tem uma interação com o alvo 
molecular e após isso, haverá eventos bioquímicos e 
fisiológicos, o qual acarretará no mecanismo de ação e 
seu efeito farmacológico. 
 
Receptores 
É aquele componente da célula, onde o fármaco vai se 
ligar, o qual desencadeará eventos bioquímicos, o qual 
conduzirá a um efeito farmacológico. 
 
Poderá ter algumas respostas celular, como: 
Alterações no potencial de membrana – despolarização, 
por exemplo 
Dilatação/contração celular 
Estimulação/inibição de expressão gênica 
Regulação de secreção hormonal 
 
 Nem todo fármaco atua nos receptores proteicos, 
alguns fármacos podem produzir seus efeitos como 
resultado de reações químicas com pequenas 
moléculas ou íons do organismo Por exemplo, um 
antiácido não vai interagir com proteínas, irá interagir 
com o ácido gástrico 
 
Transdução de sinal 
É quando o fármaco interage com o receptor e este 
fica ativo e desencadeia uma sinalização celular, até 
obter uma resposta biológica. A maioria dos receptores 
é denominada pelo tipo de agonista que melhor 
interage com ele. 
 
Ligantes endógenos e exogénos 
 
 
 
 
Alvos moleculares -receptores- 
Existem quatro: 
 Canais iônicos controlados por ligantes (ionotrópicos) 
 Receptores acoplados a proteína G (metabotrópicos) 
 Receptores ligados a enzimas 
 Receptores nucleares (citoplasmáticos) 
 
Canais iônicos controlados por ligantes 
ionotrópicos 
 A acetilcolina atua nos receptores muscarínicos e 
nicotínicos. Mas nesse caso, por ser ionotrópicos, 
somente os nicotínicos estarão presentes. Estes 
ligam-se aos receptores que permitem a passagem 
de sódio. 
 O canal iônico irá abrir, quando a acetilcolina interagir 
no sitio do receptor e este canal abre permitindo a 
entrada de sódio. 
 Esse mecanismo é imediato. 
 Há também glutamato e GABA 
 
Receptores acoplados à proteína G 
metabotrópicos 
 Ligado a proteína G, e esta medeia a sinalização da 
célula até obter a resposta. 
 O domínio extracelular deste receptor contém a 
área de fixação do ligante e o domínio intracelular 
interage (quando ativado) com a proteína G. 
 Proteína G presente na membrana plasmática. No 
momento que o fármaco se liga ao receptor, a 
proteína G se desloca e irá transmitir o sinal 
 Se tem um receptor que pode estar acoplado a 
proteína G, que é inibitório, então podemos falar que 
o receptor é inibitório ou vice versa. 
 Se tem um receptor acoplado a proteína Gq, vai 
estimular a fosfolipases C. Se tem um receptor 
acoplado a Gs, estimulará a adenilato-ciclase. 
 Por isso que tem uma resposta mais lenta, quando 
comparado com abertura do canal iônico 
 Por exemplo, receptores muscarínicos da acetilcolina 
 
Receptores ligados a enzimas 
 Por exemplo a insulina – tirosina quinase 
 Alguns receptores são os catalíticos e estão 
acoplados a uma enzima – quinase. 
 
 Capacidade de autofosforilação – estímulo 
extracelular e translocação do GLUT 4 por exemplo 
– insulina 
 Por exemplo, quando o hormônio peptídico insulina 
se liga a duas de suas subunidades receptoras, a sua 
atividade tirosinocinase intrínseca causa 
autofosforilação do próprio receptor. 
 
Receptores nucleares - citoplasmáticos 
 Como o receptor é inteiramente intracelular e, 
portanto, o ligante precisa difundir-se para dentro da 
célula para interagir com ele. O ligante deve ser 
suficientemente lipossolúvel. 
 Ligados no citoplasma ou no DNA (núcleo). Levam 
horas, porque este estímulo induzirá a transcrição, 
tradução, ou seja, a síntese proteica 
 Possui alvos nucleares, como: DNA, RNA, proteína 
estruturais, enzimas, ribossomos 
 
Receptores 
 Determinam as relações quantitativas entre 
concentração ou dose de fármacos e os efeitos 
farmacológicos. 
 São responsáveis pela seletividade de ação de 
fármacos. 
 São capazes de mediar as ações de agonistas e 
antagonistas farmacológicos. 
 A ligação dos agonistas desloca o equilíbrio de inativo 
para ativo, produzindo um efeito biológico. 
 Os antagonistas ocupam o receptor, mas não 
aumentam a fração ativa e podem estabilizar o 
receptor no estado inativo. 
 Os agonistas parciais tem uma fração menor de ativo 
do que a causada por um agonista (mas é ainda 
maior do que a causada por um antagonista) 
 
Afinidade e eficácia 
Para um fármaco interagir com o receptor, tem que 
ter uma afinidade e a capacidade de ativar seu receptor 
e produzir uma resposta. Nem todos os fármacos 
conseguem ativar seu receptor e produzir resposta. 
 
 Afinidade: capacidade do fármaco se ligar a um 
determinado receptor. A dobutamina, por exemplo, 
atua no coração e é seletiva pelo seu receptor. 
Dobutamina só se liga a receptor beta-1 adrenérgico 
- Se administrar a adrenalina numa PCR, atua no 
receptor adrenérgicos, como alfa 1 por exemplo, 
promovendo vasoconstrição, aumentando a FC 
também. Não é seletiva. 
 Atividade intrínseca (alfa): fármaco ligou, tem 
afinidade, e é a capacidade de ativar o receptor e a 
célula responder com o máximo. 
- Esse alfa varia de 0 a 1. 
Se o fármaco apresentar uma atividade intrínseca de 
1, é um agonista, ou seja, exerceu sua atividade 
máxima 
Se o fármaco apresentar uma atividade intrínseca de 
0, é antagonista, ou seja, se ligou porém não exerceu 
nenhuma atividade. 
 Eficácia: capacidade de gerar resposta. 
- Agonista total: alfa = 1 
- Agonista parcial: alfa entre 0 e 1 
- A eficácia depende do número de complexos 
farmacorreceptores formados e da atividade 
intrínseca do fármaco 
 Potência de fármaco: é a quantidade de fármaco que 
pode gerar a resposta. 
- Concentração de fármaco que administrou e que 
gerou resposta. 
- Por exemplo, candesartana e irbesartana são 
bloqueadores do receptor de angiotensina usados no 
tratamento da hipertensão. Candesartana é mais 
potente do que irbesartana. 
 
Neste gráfico, os dois fármacos são eficientes, porque 
atingiram a resposta máxima. Entretanto, a 
concentração do fármaco X é menor e a 
concentração do Y é maior, portanto o mais potente é 
o fármaco X. 
 
Compara-se a potência de fármaco quando os dois 
fármacos tem o mesmo objetivo. 
 
Caso clínico 
Mulher, 20 anos, estudante de medicina com aulas on-
line, vai até a farmácia em busca de um anti-inflamatório 
analgésico para dores na lombar. Lá fica em dúvida entre 
naproxeno 275 mg ou ibuprofeno 400 mg. Sabe-se que 
a resposta biológica máxima deles é semelhante. 
Portanto: 
Qual é mais eficaz? Os dois, pois ambos atingem a 
mesma resposta biológica 
Qual é mais potente? O naproxeno, porque precisou de 
uma menor concentração do fármaco, pra ter a 
resposta. 
 
 
No gráfico, o X e o Z podem ser agonistas totais 
enquanto o Y será agonista parcial O X é o mais 
potente, porém o X e Z são eficazes, pois atingem a 
resposta celular 
 
Caso clínico 
 Paciente com ICC em uso de digoxina em 
comprimidos manipulados. A dosagem descrita na 
bula era de 0,25 mg/cápsula e a posologia era 1 
cápsula/dia. Após 5 dias de uso, a paciente relatou 
estar confusa, vendo tudo amarelado (xantopsia), 
com dor abdominal e náusea. No ECG foi constato 
bradicardia. O médico desconfiou da digoxina e 
enviou as cápsulas para análise, sendo constatada 
que a dose de cada uma era na verdade de 0,55 
mg/cápsula. 
O dobro da digoxina levou o paciente a intoxicação 
Digoxina: aumenta a força de contração do coração, não 
aumenta a frequência, somente aumenta a força de 
contração. 
 
 Paciente com sífilis recebeu, de acordo com o 
protocolo clínico, 1 g/dia de ceftriaxona, i.v., por 8 dias. 
Outro paciente internado com meningite bacteriana 
recebeu 4g/dia de ceftriaxona,i.v, por 7 dias. Nenhum 
dos pacientes apresentou efeitos colaterais 
relacionados com o antibiótico. 
Por que o dobro da dose recomendada da digoxina 
causou efeitos tóxicos e o quádruplo da dose e a 
ceftriaxona não? A janela terapêutica do primeiro 
paciente é curta, enquanto o segundo tem uma 
janela terapêutica ampla. 
 
 Janela terapêutica é o mínimo ou máximo de dose 
para o paciente. O QUANTO PODE DAR AO 
PACIENTE, AO MAXIMO SEM LEVAR A 
TOXICICIDADE 
 Janela terapêutica se refere à faixa de valores de 
doses que otimizam o equilíbrio entre a eficácia e a 
toxicidade do medicamento, de forma a atingir o 
melhor efeito terapêutico sem levar a efeitos 
colaterais ou toxicidade consideradas inaceitáveis 
 Índice terapêutico é uma medida de segurança do 
fármaco, pois um valor elevado indica uma ampla 
margem entre a dose que é efetiva e a que é tóxica. 
 
Varfarina: anticoagulante oral com índice terapêutico 
baixo. Doses elevadas de varfarina, ocorre hemorragia 
devido a anticoagulação. 
Penicilina: antimicrobiano com índice terapêutico alto. 
 
Fármacos com janela terapêutica estreita 
 Teofilina – broncodilatador 
 Varfarina - anticoagulante 
 Digoxina - cardiotônico 
 Lítio - estabilizante de humor 
 Fenitoína - anticonvulsivante 
 Carbamazepina - anticonvulsivante 
 Gentamicina - antibiótico 
 Valproato – anticonvulsivante 
 Barbitúricos - ansiolíticos/anticonvulsivantes 
Estes fármacos acima, estão sendo substituídos por 
fármacos que possuem uma janela terapêutica maior, 
porque a chance de toxicidade é grande. 
 
Agonista X Antagonista 
 
 
A noradrenalina se liga receptor ao alfa 1 e promove 
vasoconstrição, aumento da PA. A fenilefrina promove 
vasoconstrição e há fármacos que inibem receptores 
alfa 1, como por exemplo, a prazosina, que se liga ao 
receptor, e não deixa a noraepinefrina agir. 
 
 Um fármaco agonista interage com o receptor e 
desencadeia uma resposta celular 
 O antagonista ocupa o receptor, mas não 
desencadeia sinal nenhum. Antagonista: tem afinidade 
ao receptor, mas bloqueia o receptor – tem um 
estado inativo do receptor 
 
 
 
Agonista 
Agentes endógenos ou exógenos que exibem 
capacidade de ligação aos receptores resultando na sua 
ativação e em respostas biológicas 
 Agonista Pleno/total - Salbutamol/fenilefrina 
 Agonista Parcial - Pindolol/buprenorfina 
 Agonista Inverso – Anti-histamínicos (H1) 
 Agonista Indireto - Anfetamina ( liberação de NE) 
 
Agonista total 
 Tem elevada afinidade por seu receptor e boa 
eficácia 
 Resposta biológica completa é atingida em 
determinada concentração, como o ligante 
endógeno. 
 Estabiliza o receptor em sua conformação ativa 
 Por exemplo, a fenilefrina é um agonista total nos 
adrenoceptores alfa 1 porque ela produz o mesmo 
Emáx, produzido pelo ligante endógeno, 
norepinefrina. A fenilefrina estabiliza o receptor em 
seu estado ativo. Isso mobiliza o cálcio intracelular, 
causando interações dos filamentos de actina e 
miosina e encurtando as células musculares. O 
diâmetro das arteríolas diminui, causando aumento 
da resistência ao fluxo de sangue nos vasos e 
aumento da pressão arterial. 
 
Agonista parcial 
 Apresentam atividade intrínseca maior do zero e 
menor do que 1 
 Mesmo que todos os receptores estejam ocupados 
não ocorre um efeito máximo 
 Não produz uma resposta plena em qualquer dose 
 Pode atuar como antagonista de um agonista total 
 Por exemplo, o aripiprazol, um antipsicótico atípico, é 
um agonista parcial em seletos receptores de 
dopamina. As vias dopaminérgicas que estiverem 
superativas tendem a ser inibidas pelo aripiprazol, 
enquanto as vias que estiverem subativas são 
estimuladas. Por isso, é capaz de reduzir sintomas de 
esquizofrenia, com riscos mínimos de causar efeitos 
adversos. 
 
Agonista inverso 
 Tirar o receptor do estado ativo, para o estado 
inativo. 
 O agonista inverso estabiliza a forma inativa do 
receptor 
 
 
Na figura A, o receptor é de membrana acoplado a 
proteína G e no estado GDP está inativo. 
Na figura B, durante um processo alérgico, houve 
liberação de histamina, que se liga ao receptor e coloca 
o receptor em estado ativo e assim, desencadeia a crise 
alérgica. Neste caso, é necessário diminuir a quantidade 
de histamina e para isso, é necessário administrar anti-
histamínicos, o qual tirará a histamina fisiológica e ocupará 
o espaço da histamina, trazendo o receptor da forma 
ativa na forma inativa e sendo um agonista inverso. 
 
A diferença de agonista inverso e do antagonista, é que 
o agonista inverso age no receptor ativo, levando este 
para um estado inativo. Já o antagonista, se liga ao 
receptor Inativo. 
 
Antagonista indireto 
 Não age diretamente no receptor, mas de forma 
direta, aumenta o neurotransmissor na fenda que vai 
permitir ação no receptor. 
Aumento da exocitose - anfetamina 
Redução da metabolização - anticolinesterásicos 
Redução da recaptação – cocaína 
 
Antagonista 
 Tem afinidade, mas não tem capacidade de ativação 
do receptor 
- Competitivo (reversível) 
- Não competitivo (irreversível) 
- Químico 
- Farmacocinético 
- Fisiológico 
- Indireto 
 
Antagonista competitivo 
 Competem pelo mesmo sítio de ligação do agonista 
 Reduz a potência do agonista (aumentam a 
concentração) 
 O competitivo pode ser reversível ou não reversível: 
- O reversível é o antagonista que liga e desliga no 
mesmo sitio de ligação toda hora – diminui a potência 
- O irreversível é o antagonista que liga e não desliga, 
uma vez ligado perde a proteína– diminui a eficácia 
e potência e por isso, para desencadear o efeito, 
terá que sintetizar um outro receptor. 
 
Antagonista não competitivo 
 Se ligam em um sitio diferente do agonista, ou seja, 
não compete pelo mesmo sítio de ligação. Exemplo: 
picrotoxina 
 O fármaco liga-se a sítio alostérico 
 Reduz a eficácia do agonista (diminuem o Emáx) 
 Se ligam em um sítio diferente do agonista (sitio 
alostérico) causando alteração conformacional: 
- Antagonismo - reduz a ação do agonista. Ex 
picrotoxina em canais de Cl- do GABA, cetamina em 
canais de MNDA 
 Agonista se liga em um sítio e o antagonista se liga 
em outro sítio, não competem!! 
 
Antagonista químico 
 Interação entre substâncias que reagem 
quimicamente produzindo a inativação do fármaco. 
 Ex. Inativação de metais pesados por quelantes 
Cátions divalentes com tetraciclina. Jamais dar 
alimentos com este tipo de fármaco. 
 
TODA VEZ QUE FALAR, NÃO TEM EFEITO – É UM 
ANTAGONISTA 
ANTAGONISTA COMPETITIVO: se liga no mesmo sítio 
de ligação 
ANTAGONISTA NÃO COMPETITIVO: se liga no sítio 
alostérico 
 
Antagonistas farmacocinéticos 
 Duas ou mais substâncias podem interagir e diminuir 
a concentração da droga ativa. 
Aumento da taxa de degradação. Ex indução 
enzimática 
Diminuição da taxa de absorção no TGI. Ex. antiácidos 
e fármacos ácidos fracos 
Aumento da taxa de excreção renal. Ex. alterar o pH 
da urina 
 
 
Antagonistas fisiológicos 
 Representa dois agentes que produzem efeitos 
contrários em um mesmo sistema biológico, atuando 
em receptores diferentes. 
- Ex. Tromboxano - receptor TXA2 - promove 
agregação plaquetária 
- Prostaciclina - receptor PGI2 - inibe agregação 
plaquetária 
Exemplo: adrenalina com receptor beta2 – 
broncodilatação 
Acetilcolina com receptor muscarínico – 
broncoconstrição 
 
Antagonistas indiretos 
 Fármacos que podem reduzir a exocitose; aumentar 
a metabolização de outro fármaco. Ex. Toxina 
botulínica inibe a exocitose de ACh 
 
Por que um fármaco reduz seus efeitos quando usado 
por longos períodos? Dessensibilização – down 
regulation 
 
Dessensibilização 
 Diminuição do efeito após administração repetida. 
 Pode se desenvolver em poucos minutos (taquifilaxia) 
ou de forma gradual (tolerância) 
 Alteração nos receptores 
 Perda de receptores (internalização) 
 Depleção de mediadores (anfetamina depleta 
aminas) 
 Aumento na degradação metabólica dofármaco 
(indutor enzimático) 
 Adaptação fisiológica (redução de efeitos colaterais)