Resumo - Fletcher - Epidemiologia Clínica

Prévia do material em texto

Fatores de risco início da doença tratamento desfecho
Modificar a história natural da doença.
Base científica para a medicina
· Ciências Biológicas: estudam a sequência de eventos biológicos que levam da saúde à doença, e são uma forma eficaz de saber como os fenômenos clínicos podem funcionar no nível humano. 
Ex: Anatomia, fisiologia bioquímica genética molecular.
· Ciências Clínicas: fornecem informações que podem ser usadas no cuidado com pacientes individuais. A principal delas é a epidemiologia clínica. Anatomia e fisiologia podem ser consideradas “clínicas” a medida que fornecem informações para a tomada de decisão.
· Epidemiologia (ciências populacionais): estudo da ocorrência de doenças em populações humanas.
· Pesquisa em Serviços de Saúde: é o estudo de como fatores não biológicos (funcionários e instalações clínicas, a maneira como o serviço é organizado e pago a crença dos clínicos e a cooperação dos pacientes) afetam a saúde dos pacientes.
As distinções entre as ciências não são, de forma alguma, precisas. Na verdade, integrar as disciplinas, como é feito na epidemiologia clínica, pode ser altamente proveitoso.
A medicina baseada em evidências é um termo moderno para a aplicação da epidemiologia clínica. Ela inclui a formulação de questões clínicas específicas, a busca das melhores evidências de pesquisa disponíveis sobre aquelas questões, o julgamento sobre a qualidade das informações para embasar a decisão clínica e a utilização dessas informações no cuidado com os pacientes. A compreensão das evidências clínicas é mais importante nos tempos modernos pela extraordinária quantidade de informações disponíveis e efetividade das intervenções diagnósticas e terapêuticas.
Consultar o Moacyr.
Princípios Básicos
Questões clínicas: são as questões com as quais se defrontam médico e paciente. (Tabela 1.2, pg. 23)
· O paciente está doente? (Anormalidade – Cap. 2)
· Qual a acurácia dos testes utilizados para diagnosticas a doença? (Diagnóstico – Cap. 3)
· Com que frequência uma doença ocorre? (Frequência – Cap. 4)
· Quais são os fatores que estão associados com um risco maior de doença? (Risco – Cap. 5 e 6)
· Quais são as consequências de se ter uma doença? (Prognóstico – Cap. 7)
· Como o tratamento altera o curso de uma doença? (Tratamento – Cap. 8)
· Uma intervenção em pessoas sadias altera o curso da doença? (Prevenção – Cap. 9)
· Que condições levam à doença? (Causa – Cap. 11)
Variáveis: eventos clínicos e atributos dos pacientes. Coisas que variam e podem ser medidas.
· Variável independente: suposta causa ou variável preditora.
· Variável dependente: efeito possível.
· Variável externa: alheia à questão principal e pode afetar a relação entre as outras duas.
Desfechos de saúde: eventos clínicos de interesse primário que podem ser previstos e modificados com intervenções médicas. (Tabela 1.3, pg. 23)
Ex. Morte, doença (anormalidade), doença (ou a vivência desta), desconforto (sintomas), deficiência funcional, descontentamento (reação emocional à doença e ao seu cuidado), despesa e cura.
Em resumo, morte, deficiência cronicidade ou cura.
População: todas as pessoas em um cenário definido.
Amostra: subconjunto de pessoas em uma população definida
A partir das duas se faz uma inferência, julgamento que as características da amostra assemelham-se às da população.
Viés (Erro sistemático): processo em qualquer estágio da inferência com tendência a produzir resultados que se afastem sistematicamente dos valores verdadeiros. Qualquer tendência na coleta, análise, interpretação, publicação ou revisão de dados que possa levar a conclusões que sejam sistematicamente diferentes da verdade. (Tabela 1.4, pg. 26)
· Viés de seleção: ocorre quando são feitas aferições em grupos de pacientes que diferem em outros determinantes de desfecho, além do que está sendo estudado.
· Viés de aferição: Ocorre quando os métodos de aferição são diferentes entre grupos de pacientes.
· Viés de confusão: Ocorre quando uma variável externa se confunde ou distorce outro fator estudado.
Uma variável não será confundidora se for uma variável dependente entre a causa e o efeito.
Acaso: deturpa os resultados por causa da aleatoriedade na escolha da amostra que representará a população. A divergência entre a observação na amostra e o valor verdadeiro na população se chama variação aleatória. A variação aleatória não deturpa o valor de forma direcional como o viés, pode fazê-lo tanto para menos quanto para mais. É impossível elimina-la totalmente. Os efeitos do viés e do acaso são cumulativos.
Validade interna: é o grau em que os resultados de um estudo estão corretos para a amostra de pacientes sob análise.
Validade externa ou capacidade de generalização: expressa a validade de se presumir que os pacientes em estudo são semelhantes a outros pacientes. Ela raramente pode ser tratada de forma satisfatória em qualquer estudo.
A tomada de decisão inclui métodos quantitativos, análise de custo-benefício, custo-efetividade, e leva em consideração a opinião do paciente, processo chamado tomada de decisão compartilhada.
2. Anormalidade
Tipos de dados
· Dados Nominais: ocorrem em categorias sem qualquer ordem inerente.
Ex. Tipo sanguíneo, sexo, e dados nominais que são divididos em duas categorias, denominados dicotômicos, como sim/não, presente/ausentes, etc.
· Dados ordinais: possuem uma certa ordem inerente, uma hierarquia, como de pequeno a grande, de bom a mau, mas o tamanho dos intervalos entre as categorias não é especificado.
· Dados intervalares: para estes, há uma ordem inerente e o valor entre os intervalos sucessivos é igual, independentemente de onde estejam na escala. São valores definitivamente mensuráveis. Há dois tipos de dados intervalares:
· Dados contínuos: podem assumir qualquer valor em um continuum, sendo eles relatados daquela forma ou não.
Ex. Pressão arterial, peso e exames bioquímicos séricos.
· Dados discretos: podem assumir somente valores específicos e são expressos como contagens.
Ex. Número de gestações anteriores, episódios de enxaqueca, etc.
Para os dados ordinais e intervalares surge a seguinte questão: “onde termina o normal e onde começa o anormal?”.
Desempenho das aferições
Para dados ordinais e intervalares.
Validade ou Acurácia: é o grau em que os dados correspondem ao estado verdadeiro sendo aferido. Dados intervalares podem ser medidos de maneira absoluta, desde que da forma correta. Já dados ordinais estão relacionados a fenômenos subjetivos como dor, náusea e depressão, chamados de construtos. Para estes, a medição acontece através de escalas (exemplo na tabela 2.2, pg. 39), compostas por questões individuais ou itens. Três estratégias são utilizadas para estabelecer a validade das aferições de construtos: 
· Validade de conteúdo: é o grau em que um método de aferição inclui todas as dimensões do construto que se pretende medir e nada mais.
· Validade de Construto: está presente se a aferição estiver relacionada de forma coerente com outros construtos relacionados ao analisado.
· Validade de Critério: está presente quando as mensurações predizem um fenômeno diretamente observável.
Os dados dimensionáveis, os intervalares, recebem o termo “hard” e os dado subjetivos, analisados em construtos, são chamados de “soft”. Para evitar a subjetividade dados objetivos como os laboratoriais são preferidos entre os médicos, mas isso também desumaniza o atendimento.
Confiabilidade ou Reprodutibilidade: é o quanto diferentes aferições de um fenômeno estável, por pessoas e instrumentos diferentes, em diferentes momentos e lugares, têm resultados semelhantes.
A confiabilidade pode ser reduzida pelo acaso, enquanto a validade é afetada por um viés.
Intervalo de variação: é possível que um instrumento não registre os valores muito baixos ou muito altos do fenômeno estudado, limitando as informações fornecidas.
Responsividade: um instrumento demonstra responsividade a medida que seus resultados se alteram junto com as condiçõesclínicas medidas. Escalas costumam ter pouca responsividade.
Interpretabilidade: aumenta a medida que os valores obtidos representam um significado intuitivo para os clínicos. Escalas também perdem pontos nesse quesito e para compensar esse problema seus valores são “ancorados” a estados de saúde conhecidos.
Variação
A variação global é a soma das variações relacionadas à aferição (observador e instrumento) e às diferenças biológicas tanto intra-indivíduos como interindivíduos, ou seja, as variações são cumulativas.
Variação resultante da aferição: Todas as aferições estão sujeitas ao desempenho dos instrumentos e dos observadores envolvidos. A variação pode decorrer de um viés ou de um simples erro aleatório (falta de confiabilidade), por isso a importância de extremo cuidado ao seguir um protocolo-padrão nas aferições. Quando estas envolvem o julgamento humano ficam, então, mais sujeitas ainda a resultados diferentes. 
As variações nas aferições também surgem porque a amostra representa uma pequena fração amostral do todo, como acontece, por exemplo, em uma biópsia do fígado.
Variação resultante de diferenças biológicas: A variação também surge devido a mudanças biológicas nos indivíduos através do tempo ou à diferença entre as pessoas.
Os efeitos da variação, quando aleatória e composta por vieses variados que tendem a se anular, geralmente não resultam em uma representação errônea do fenômeno.
Por outro lado, os resultado enviesados são sistematicamente diferentes do verdadeiro.
Distribuições
Os dados medidos em escalas intervalares geralmente são apresentados na forma de uma figura chamada distribuição de frequências, mostrando a proporção de um grupo definido de pessoas que possuem os diversos valores de aferição.
É conveniente resumir as distribuições quando uma grande quantidade delas for apresentada e comparada. Duas propriedades básicas das distribuições são utilizadas para fazer o resumo (Tabela 2.4, pg. 46): Tendência central (média, mediana e moda), o centro da distribuição, e dispersão (intervalo de variação, desvio-padrão e Percentil), o quanto os valores estão afastados do centro.
Distribuições reais: na realidade, o que acontece é que as curvas de distribuição dos exames são unimodais, possuem apenas um “calombo”, e assimétricas (Figura 2.6, pg. 47).
Distribuição normal ou Gaussiana: baseada em teoria estatística, descreve a distribuição de frequência de aferições repetidas. A curva é simétrica em forma de sino. Nela, 2/3 (66,6%) das observações ficam a 1 desvio padrão da média e 95% ficam a 2 desvios-padrão da média (Figura 2.8 pg. 48).
Embora as distribuições reais frequentemente se assemelhem à distribuição normal, essa semelhança é superficial e acidental. Mesmo assim, costuma se presumir que a distribuição das aferições clínicas se assemelha a uma curva “normal”.
Critérios para a anormalidade
A maioria das distribuições das variáveis clínicas não é facilmente dividida entre “normais” e “anormais”. Isso ocorre porque eles não são vistos como pertencentes a distribuições distintas. E mesmo quando apresentam distribuições substancialmente diferentes, parte delas se sobrepõe, formando uma área em comum dos dois gráficos (Figura 2.9B, pg. 49). Há também o fato de que a doença geralmente é adquirida gradualmente, de forma que há uma transição suave de valores baixos para altos, com graus crescentes de disfunção.
Como não há uma linha divisória nítida entre o normal e o anormal, três critérios são utilizados para determinar onde essa linha será colocada:
Incomum: considera-se anormal aquilo que possui pouca frequência na população, uma definição estatística. Entretanto, doenças, como dor no peito após uma cirurgia, são o “normal” (ver número 3). É tentador definir o que é incomum em termos matemáticos. Uma forma geralmente utilizada é considerar aquilo que está entre 2 desvios-padrão da média como normal. Porém, como a maioria das aferições biológicas não é distribuída normalmente, é melhor estabelecer um percentil da distribuição real, que pode ser usado independentemente da forma da distribuição. Há várias razões para considerar uma definição estatística como enganosa:
1. Se todos os valores além de um percentil arbitrário, como 95, forem considerados anormais, todas as doenças teriam a mesma frequência nas populações (2,5%). Enquanto o diabetes é muito mais comum do que a leucemia.
2. A relação entre a raridade estatística e a doença clínica é relativa para cada doença e cada contexto. A obesidade é muito mais comum nos estados unidos do que no Brasil, por exemplo. O percentil padrão, portanto, varia e pode ir além do 95 e até mesmo 99, como é o caso da insuficiência renal ou hepática.
3. Algumas vezes, os valores extremos são benéficos. Como é o caso da pressão baixa e sua relação com doenças cardiovasculares ou da alta densidade óssea.
Associado a doenças: uma abordagem mais sólida é chamar de anormais aquelas observações que desviam da forma clinicamente importante do bom estado de saúde. Isto é, associadas a riscos de se ter ou desenvolver doenças, deficiências funcionais ou morte.
Tratável: especialmente em situações clínicas assintomáticas, é melhor considerar uma medição como anormal somente se um tratamento naquele nível levar a um desfecho melhor. A eliminação da condição muitas vezes não elimina o risco, seja porque já ocorreram danos irreversíveis ou por qualquer outro motivo. Rotular as pessoas como anormais pode causar preocupação e uma sensação de vulnerabilidade que não se justificam se o tratamento não puder melhorar a perspectiva. Vale lembrar que o que se considera tratável muda com os tempos.
Regressão à média
Pode-se esperar que pacientes com um valor extremo em um exame selecionados para um segundo tenham uma normalização em seus valores. Isso acontece porque apenas parte deles apresenta um valor verdadeiro extremo, enquanto parte foi colocada naquela situação por causa de uma variação aleatória em seus exames.
Refletir mais sobre isso.
3- Diagnóstico
Simplificação de dados
Os dados geralmente são simplificados para facilitar seu uso. As escalas ordinais são um exemplo disso. Dados mais complexos são reduzidos a uma simples dicotomia.
 Acurácia
O estabelecimento do diagnóstico é um processo imperfeito que resulta mais em uma probabilidade do que em uma certeza. Uma forma simples de olhar essas possibilidades é um quadro 2x2 com doença presente e ausente, teste positivo e negativo e quatro possibilidades: verdadeiro-positivo, falso-positivo, verdadeiro-negativo e falso-negativo (Figura 3.1, pg. 57).
Padrão-Ouro: A acurácia de um teste é considerada em relação a alguma forma de saber se a doença está presente ou não. Essa indicação da verdade é chamada de padrão-ouro, critério padrão ou padrão de referência, ela pode ser um teste simples, mas geralmente é um teste caro, elaborado e arriscado. Os sintomas da doença também podem servir como padrão-ouro.
As formas menos invasivas e mais convenientes de diagnosticar são preferidas mas com a compreensão de que há um a possibilidade de erro a ser considerada, aceita desde que em um valor baixo. O fato de os testes negativos não serem submetidos a novas avaliações, por questões éticas com os pacientes e relutância dos médicos, causa a falta de informações sobre esse tipo de resultado. Os testes também são feitos apenas em supostos doentes e isso omite informações preciosas sobre os não doentes. Algumas doenças não tem padrão-ouro, pois não possuem padrões objetivos para serem avaliados. Normalmente, são submetidas a escalas que classificam a presença ou não da doença com base numa lista de sintomas. O problema da adoção do padrão-ouro é que se um teste melhor que ele surgir, será considerado pior, pois apresentará resultados diferentes e não é possível então saber que ele é melhor.
Sensibilidade e Especificidade
Sensibilidade: a porcentagem de pessoas que tem um teste positivo dentre as que têm a doença. Ou, é a capacidade de não deixar passar a doença. Ou, não dar falso-negativo.
Especificidade: a porcentagemde pessoas que tem um teste negativo dentre as que não têm a doença. Ou, é a capacidade “pegar” apenas as que realmente tenham a doença. Ou, não dar falso-positivo.
O complemento de ambas (1-taxa) é a taxa de falso-negativos para a sensibilidade e de falso-positivos para a especificidade.
Os testes sensíveis são usados quando a gravidade de se deixar passar a doença é muito grande e para eliminar as várias possibilidades de diagnóstico logo. É de interesse ter um resultado sensível negativo. Os testes específicos são usados para se confirmar diagnósticos, ele é útil quando é positivo. Acontece que raramente é possível ter um teste sensível e específico ao mesmo tempo, então um teste sensível dará poucos falso-negativos, mas muitos falso-positivos (pois é pouco sensível), enquanto um teste específico dará poucos falso-positivos, mas muitos falso-negativos (pois é pouco sensível). A especificidade e a sensibilidade podem ser alteradas ao se alterar o ponto de corte, mas uma aumenta em detrimento da outra. A curva ROC (receiver operator characteristic) expressa a relação entre ambas e o ponto de corte. A diagonal da curva é onde a taxa de falso-positivos (1-especificidade) é igual à de verdadeiro-positivos, não havendo informação alguma. Quanto mais a curva se aproxima do canto superior esquerdo ou quanto maior sua área, mais discriminatório é o exame. Normalmente, o ponto de corte com maior acurácia fica no “ombro” da curva (Figura 3.4, pg. 63).
Principais fatores que influenciam erro no estabelecimento da especificidade e sensibilidade
· Espectro dos pacientes: normalmente os estudos são feitos em pessoas com casos mais extremos da doença, assim o teste pode ter um bom rendimento no estudo e não ser eficiente em casos sutis. A gravidade e estágio da doença influencia significativamente, portanto, na sensibilidade e especificidade.
· Viés: o fato dos médicos tenderem a abordar mais testes positivos e negligenciar os negativos, como dito acima, pode afetar o estudo. Os resultados também tendem a se aproximar do padrão-ouro se os examinadores já o conhecerem. Em geral os vieses mais prováveis em estudos são os vieses de aferição, principalmente em exames subjetivos.
· Acaso: principalmente em amostras pequenas, o resultado do estudo pode diferir do verdadeiro pelo simples acaso.
· Padrão-ouro: o erro pode estar no padrão-ouro e não no teste, como já foi dito acima.
Valor preditivo
A sensibilidade e especificidade devem ser levadas em consideração antes do teste. Depois do teste, um atributo mais usual é o valor preditivo.
Valor preditivo positivo: é a possibilidade de doença em pacientes com resultado positivo.
Valor preditivo negativo: é a possibilidade de não doença em pacientes com resultado negativo.
O valor preditivo também pode ser chamado de probabilidade pós-teste.
Acurácia: resume a eficiência do teste, é a porcentagem de resultados corretos.
Os valores-preditivos são influenciados pela prevalência ou probabilidade pré-teste.
 VP+ 
 Prevalência 
 VP- 
Conclui-se que os exames com VP- são preferidos em doenças mais raras, enquanto os com alto VP+ são melhores para doenças mais comuns. Teoricamente, a prevalência não influencia na sensibilidade e especificidade. Mas se esta influenciar na prevalência de casos graves ou leves de forma diferente, o desempenho do teste será afetado, tendo relação inclusive com seu ponto de corte. Populações assintomáticas, por exemplo, tem alta prevalência de casos leves e baixa de graves. 
A variação ampla da prevalência torna-a mais importante do que a sensibilidade e a especificidade na determinação do valor preditivo. É importante, então estimar a probabilidade pré-teste no paciente. Essa estimativa costumava ser feita através do feeling clínico, mas tal prática tende a falhar, pois os médico podem se lembrar dos casos recentes e ter seu julgamento afetado. Os testes diagnósticos são preferíveis quando a doença não é muito provável nem muito improvável. Eis as formas de aumentar probabilidade pré-teste:
· Processo de referência: doenças graves têm menor prevalência na prática da atenção primária, especialmente entre pacientes com poucas queixas, e os valores preditivos de seus testes são diretamente afetados por isso. O ocorrido acontece de forma oposta em locais de atendimento mais complexo.
· Grupos demográficos selecionados: o rendimento de um exame pode ser melhorado quando aplicado a grupos selecionados com maior risco de se ter a doença.
· Especificidades da situação clínica: os sintomas, sinais e fatores de riscos encontrados em cada caso clínico influenciam na prevalência.
Os mesmos erros influenciam na determinação do valor preditivo, espectro dos pacientes, viés, acaso e o padrão-ouro. Além desses, a prevalência artificial de 50% estabelecida em alguns testes.
Razões de verossimilhança
São uma forma alternativa de descrever o desempenho do teste diagnóstico. Resumem a mesma informação que especificidade e sensibilidade, mas podem ser facilmente usadas para calcular a probabilidade pós-teste. Sua vantagem é que podem ser usadas em vários níveis do resultado do teste. As RV usam chances ao invés de probabilidade, entretanto, essas chances são sempre do tipo “X:1". As RV também sempre indicam “doentes para não doentes”.
As RV podem ser consideradas como sensibilidade: (1 – especificidade) para RV+ e especificidade: (1- sensibilidade) para RV-. Assim como a sensibilidade e a especificidade, não variam com a prevalência. Sendo assim, tem o mesmo papel destas no cálculo do valor preditivo. A vantagem das RV sobre sensibilidade e especificidade é que, apesar de serem maneiras diferentes de dizer a mesma coisa, as RV “dizem” melhor sobre valores não dicotômicos, ou seja, sobre os vários intervalos do teste. Além disso, são melhores para calcular a probabilidade pós-teste. As RV+ e RV- são, portanto, não muito úteis, pois só podem ser usadas em casos dicotômicos.
RV+= (a/a + c)/(b/b + d) P(em chances)= a + c/b + d VP(em chances)= a/b
RV: “Quantas vezes a probabilidade de encontrar tal resultado em doentes é maior do que em não doentes”
 
Analogia entre a forma dicotômica e a forma real como os resultados são encontrados, considerando vários pontos de corte. O uso de intervalos (ex. 5-6 ao invés de maior que 5) torna o uso das RV ainda mais preciso.
Vantagens das RV
1. Expressam melhor o resultado de um teste não dicotômico.
2. O uso não dicotômico do teste permite considerar vários níveis e suas maiores ou menores chances.
3. O cálculo para encontrar o VP através das RV é muito mais fácil.
4. São usadas especialmente em cálculos com testes em série.
Desvantagens das RV
1. Não são habituais para a nossa mente.
2. Requerem o uso de nomogramas.
3. Com o auxilio de nomogramas ou “macetes” seu uso deixa de ser exato e se torna aproximado.
O cálculo usado para encontrar a chance pós-teste é o seguinte então
 VP(em chances)= P(em chances)xRV
Enquanto o cálculo usado com sensibilidade e especificidade é o seguinte:
VP+= SxP /(SxP) + (1-E)x(1-P)
Como temos dificuldades de trabalhar com chances, o uso do Nomograma de Fagan (Figura 3.11, pg. 75) é muito vantajoso para encontrar o valor já em probabilidade. Ou é preciso saber que as multiplicações por 2, 5 e 10 correspondem respectivamente a mais 15%, 30% e 45%.
As RV indicam o quão um teste é útil. RV=1 quer dizer que a probabilidade pré-teste não se altera independente do resultado do teste, ou seja, ele é inútil.
Testes múltiplos
Muitas vezes o resultado de apenas um teste resulta em uma probabilidade pós-teste intermediária que ainda não define a ausência ou presença da doença. Os testes múltiplos são usados quando o teste disponível é pouco sensível/específico com o intuito de aumentar uma dessas características, com algumasressalvas.
É necessário adiantar que o pressuposto da independência é indispensável para a eficiência do uso de testes múltiplos, senão haverá superestimação da interpretação geral dos testes.
Pressuposto da independência representado graficamente. Notar que AUB é determinado matematicamente, portanto só há duas possibilidades: AUB ou ACB, não há casos intermediários. O espaço amostral (retângulo) representa as pessoas doentes e os conjuntos representam as pessoas com resultado positivo.
Há ainda uma terceira possibilidade mais improvável:
Testes em paralelo
Realizados na triagem quando é necessário um resultado confiável com urgência.Seu uso leva em consideração:
· Quando o caso é urgente e não se pode deixar a doença passar
· Quando vale a pena usar os testes mais sofisticados
· Quando se tem testes com pouca sensibilidade
 Nesse caso, apenas um resultado positivo torna a interpretação do resultado geral como positiva. Assim, aumenta-se a sensibilidade como pode ser visto graficamente abaixo:
Sendo que toda a área colorida representa os doentes com resultado considerado positivo (sensibilidade).
Enquanto a especificidade (não doentes com resultado considerado negativo) sofre o seguinte fenômeno:
Apenas uma parte de A passa a ser considerada como negativa (AUB).
O cálculo fica:
S= Sa + Sb – SaxSb
E= EaxEb
Portanto, o uso de testes em paralelo, considerando um resultado positivo como suficiente,aumenta a sensibilidade/VP- e diminui a especificidade/VP+.
Considerações:
1. Considerar “um resultado negativo suficiente” ao invés de um positivo aumentaria a especificidade e diminuiria a sensibilidade de maneira semelhante. Entretanto, isso não é interessante clinicamente em casos de emergência, onde deixar a doença “passar” pode ser fatal. Tal técnica é usada no caso de testes em série.
2. Usando apenas dois testes e obtendo dois resultados diferentes, deve-se considerar aquele que tem maior valor preditivo, que, por sua vez, depende da especificidade e sensibilidade de cada um já que a prevalência é a mesma.
Isso seria o mesmo que realizar apenas o melhor teste, é preciso mudar a interpretação utilizando dois testes para que sua interpretação passe a ser mais específica ou sensível.
3. No caso de 3 testes, considerar o resultado “em maioria (2) como o correto” parece muito dificilmente, ou talvez até impossível, ser melhor do que usar apenas um dos testes, tanto quando se avalia a sensibilidade em doentes ou a especificidade em não doentes.
Testes em série
São usados:
· Em triagens
· Em casos não urgentes
· Quando se quer evitar o último teste por ser dispendioso ou invasivo
· Quando se tem testes disponíveis com pouca especificidade (não muito usual em triagens clínicas, passível de uso em pesquisas ou casos especiais).
Exceto por casos de prevenção quaternária, os testes são mais eficientes na ordem: do mais sensível ao menos sensível. No caso de sensibilidade semelhante, do mais específico ao menos específico.
A técnica consiste em considerar um resultado negativo o suficiente. Isso aumenta a especificidade/VP+ e diminui a sensibilidade/VP-. A comprovação matemática disso é idêntica à citada acima e o cálculo geral é o semelhante:
E= Ea + Eb –EaxEb
S= SaxSb
Aqui, entretanto, a probabilidade pós-teste é facilmente calculada através de RV. O método consiste em calcular a probabilidade pós-teste através de RV normalmente e depois considera-la a probabilidade pré-teste do próximo teste (Figura 3.13, pg. 79).
4- Frequência
As respostas das questões clínicas são respondidas mais como probabilidades do que como certezas. Essas probabilidades são estimadas com base em estudos científicos. Nesse sentido, expressões como “geralmente”, “quase nunca” são péssimas substitutas para os números.
Prevalência, incidência e duração da doença
Prevalência: número de pessoas, dentre toda a população, num dado momento do tempo que apresenta a doença.
	Prevalência-ponto: medida de um único ponto no tempo para cada paciente.
	Prevalência-período: quantidade de casos presentes num determinado período.
Incidência: número de casos de surgimento da doença dentre a população inicialmente livre desta.
Assume-se que o tempo tratado na prevalência é instantâneo, já na incidência é necessário que haja uma medida de tempo acoplada na informação. O aumento da duração da doença aumenta a chance desta ser relatada em um estudo de prevalência. Em contrapartida, quanto mais curta, por morte ou por cura, a doença, menos adequado se torna um estudo de prevalência. Os estudos de prevalência são os estudos transversais. Os estudos de incidência são como os de coorte (coorte: grupo de pessoas que inicialmente têm algo em comum, que são reunidas e acompanhadas durante um período suficiente para que se verifique o desfecho).
 Considerando essas frequências constantes ao longo de um tempo, temos matematicamente:
Prevalência=Incidência x Duração da doença
Nota-se que durante a duração de uma doença, em média, 3 novos casos surgem (incidência/duração). Antes que um novo caso surja o primeiro já acabou, pois passou seu tempo de duração. Acontece que isso ocorre em todos os casos e então sempre haverá aproximadamente 4 casos paralelos em qualquer momento. Ao se dividir a duração pelo tempo considerado na incidência, tem-se uma proporção entre os dois e ao multiplicar pelo número de novos casos absolutos obtemos uma incidência por tempo de duração.
Há dois tipos de incidência.
Incidência cumulativa: total de casos surgidos no período que uma população fixa foi acompanhada.
Incidência-Densidade: usada quando a população em estudo é uma população dinâmica e muitas pessoas do início do estudo saem e outras entram. Então se considera os anos de observação de cada pessoa, chamados de pessoas-ano. Tal incidência tem esse tipo de medida em seu denominador.
A incidência-densidade tem a desvantagem de que poucos anos de observação de muitas pessoas tem o mesmo peso do que muitos anos de observação de poucas pessoas. Então não há a garantia de uma observação durante um tempo mínimo necessário para o estabelecimento de uma medida.
Outras taxas
Taxa de fatalidade: proporção de doentes que morreram da doença no período.
Taxa de complicações: proporção de doentes que sofreram complicações no período.
Em ambas as taxas acima, é necessário acompanhar os casos durante tempo suficiente para que ocorram as fatalidades ou complicações.
Taxa de mortalidade infantil: proporção de crianças que morreram no período.
Taxa de mortalidade perinatal: proporção de fetos que morreram no período.
Aqui, as taxas aproximam-se de uma incidência, pois as crianças que nascem não são acompanhadas até um tempo plausível para o desfecho, como acima, consideram-se todas as crianças como espaço amostral, inclusive as que nasceram antes do começo do estudo.
Procurar entender melhor.
Interpretação das medidas de frequência
O que pode influenciar os casos (numerador) e precisa ser levado em conta:
· Alterações na definição do caso, como alterar o ponto de corte
· A busca mais agressiva ou não dos casos
· A melhora nas formas de detecção dos casos
O que é importante na população (denominador):
· Todos os membros da população devem ser passíveis do desfecho de interesse, ou seja, constituírem uma população em risco
· A população precisa ser relevante à pergunta que esta sendo feita
· A população usada precisa ser descrita detalhadamente para permitir o julgamento sobre a quem os dados podem ser aplicados
· As amostras precisam ser representativas da população
Sobre as amostras, há as amostras aleatórias, que visam reproduzir amostras representativas. Há também as amostras probabilísticas, quando a porcentagem de cada subgrupo é conhecida e procura ser representada garantindo-se a mesma porcentagem em cada fração amostral correspondente. Grupos de baixa frequência podem acabar tendo uma amostra pequena que impossibilita de avaliar realmente seus resultados, então eles podem ser hiperamostrados desde que isso seja levado em conta na hora de se considerar a população geral.Os problemas para clínicos criteriosos é que a maioria das pesquisas é feita com amostras de conveniência, amostras convenientes de se analisar, ou amostras de disponibilidade, formada por sujeitos estejam disponíveis sem qualquer outro critério.
Distribuição de doenças
As doenças se distribuem por tempo, lugar e pessoa e tal conhecimento é útil para determinar casualidades e realizar o diagnóstico da população.
· Tempo
· Epidemia: concentração de novos casos no tempo. Permite construir a curva epidêmica, que mostra a variação do número de casos no tempo (Figura 4.6).
· Pandemia: doença disseminada a nível global.
· Lugar
· Pessoa
Vantagens dos estudos de prevalência
· Fornecem chances pré-teste
· Fornecem as informações sobre testes diagnósticos
· Fornecem diagnósticos populacionais e permitem planejamento
· Geram hipóteses
Desvantagens dos estudos de prevalência
· Fornecem evidências fracas de causa e efeito
· Não garantem precedência das coisas por avalia-las no mesmo ponto de tempo, a menos que sejam características indiscutivelmente anteriores (como sexo)
· Sofre a influencia da incidência e duração, que não podem ser determinadas pelo estudo
5- Risco: um olhar sobre o futuro
É a probabilidade de que pessoas expostas a certo fator de risco desenvolvam a doença com maior frequência do que as não expostas. O risco parte da observação da relação entre a exposição a fatores de risco e a incidência da doença.
Fatores de risco: características associadas a uma maior probabilidade de se ficar doente.
A exposição existe de várias formas e a casualidade entre a forma e a doença precisa ser estabelecida, se foi uma única exposição, várias, prolongada, contínua, em dose grande, em doses cumulativas, etc. Há condições que favorecem ou dificultam estabelecer a relação de casualidade:
· Período de latência
· Exposição frequente aos fatores de risco
· Incidência da doença
· Risco pequeno
· Riscos já consagrados
· Causas múltiplas
Usos de risco
· Predizer o surgimento de doenças
· Estabelecer as causas
estas podem ser:
· Imediatas ou proximais (do horizonte clínico)
· Distais
Se os fatores de risco não são estabelecidos como causas reais da doença, são ditos como marcadores, pois marcam a maior chance dela aparecer.
· Estabelecer a probabilidade pré-teste
As vezes, o melhor preditor da doença grave futura é a branda atual.
· Indicam o estabelecimento de programas de rastreamento
· Prevenção através da remoção dos fatores
Estudos sobre risco
A melhor forma de se confirmar hipóteses sobre riscos seria um experimento (estudo de intervenção), entretanto, pode não ser eticamente possível, então são realizados estudos observacionais. Ai os estudos mais indicados são os de coorte, estes devem seguir três premissas básicas:
1. Os indivíduos não podem ter a doença inicialmente.
2. Devem ser observados por períodos que permitam a manifestação da doença.
3. Devem ser observados durante todo o tempo de seguimento, nem com pausas, nem com abandonos. Estudos de coortes incompletos perdem acurácia.
Costumam ser usados como sinônimos estudos prospectivos, de incidência ou longitudinais. Os estudos de coorte retrospectivos ou históricos selecionam as coortes a partir de dados do passado e acompanha sua história até o presente.
O que são amostragens complexas de Coorte ou caso-coorte?
Vantagens do estudo de coorte
· Melhor forma de estabelecer incidência
· Mede o risco diretamente
· Pode retirar o viés de já se conhecer o desfecho
· Avalia o desenvolvimento de várias doenças
Desvantagens do estudo de coorte
· Às vezes, poucas pessoas sofrem o desfecho desejado (doenças raras) e é, portanto, necessário mobilizar muitas pessoas para o estudo
· Oneroso
· Demorado
· Não é bom para doenças crônicas
· As pessoas tem vida livre envolvendo outras variáveis no estudo (viés de confusão)
· Suscetível a vieses de seleção
· Avalia apenas os fatores de riscos pré-determinados
· Não é muito bom para formular hipóteses iniciais
Formas de expressar e comparar os riscos
Há várias medidas de associação entre a exposição e a doença, chamadas medidas de efeito.
Risco absoluto: apresentado na forma da incidência em um determinado grupo (expostos ou não).
Risco atribuível ou diferença de risco: é a diferença da incidência dos expostos para os não expostos, a incidência “a mais” gerada pelo fator.
Risco relativo: a incidência em expostos para a incidência em não expostos, comparando-os.
Risco atribuível na população: quer-se levar em consideração a importância do fator risco com base na sua prevalência, mesmo que sua gravidade seja pouca. Multiplica-se o risco atribuível pela prevalência de exposição.
O risco atribuível diz “quanto de incidência a mais possui quem está exposto”, o risco atribuível na população diz “quanto de incidência a mais possui a população”, em decorrência da prevalência do risco.
Fração atribuível na população: diz quantos por cento da incidência se deve ao fator de risco. Basta dividir o risco atribuível na população (que é uma incidência) pela incidência total.
Essa população pode ser uma população clínica e pode ser necessário considerar a incidência, e então prevalência e risco, de diferentes causas quando, por exemplo, não é possível obter a HDA do paciente. Neste caso, a Fração atribuível é a medida mais útil, pois pode comparar a incidência das causas.
As diferentes formas de se apresentar não são tão interligadas como se imagina. Cada forma de apresentação responde a uma pergunta, o RR é a melhor forma de estabelecer uma relação causal, o risco absoluto é o mais usual, o risco atribuível se torna útil quando se conhece o absoluto para não expostos ou para calcular os riscos populacionais, o risco atribuível na população é útil quando comparado ao risco absoluto (incidência) normal da população e a fração atribuível na população diz o quanto aquele risco representa na incidência da população.
6- Risco: um olhar sobre o passado
O fato de poucas pessoas desenvolverem a doença no estudo de coorte, de ele não ser muito bom para doenças raras e ruim para avaliar doenças crônicas com desenvolvimento longo faz com que em alguns casos seja substituído por um delineamento mais eficiente, como caso-controle.
Vantagens do caso-controle
· Abordagem rápida
· Pode captar já os indivíduos com o desfecho desejado
· Avalia vários fatores de risco
Desvantagens do caso-controle
· Muito suscetível a vieses de todos os tipos
· Apenas estima o risco, medindo-o indiretamente
Também são chamados de estudos retrospectivos. A palavra controle se refere ao grupo que não sofreu a intervenção do estudo. Controlar significa levar em consideração, neutralizar ou subtrair variáveis externas à questão principal.
Delineamento de estudo de caso-controle
A validade do estudo depende do cuidado com que os casos e os controles são selecionados, como a exposição é medida e como as variáveis externas são controladas.
1-Seleção de casos: devem-se levar em conta casos novos (incidentes em um certo tempo) e não antigos (prevalentes no momento), casos prevalentes incluem mais casos de duração longa e excluem os que já morreram ou se recuperaram, e além disso modificam seus hábitos em função da doença mascarando sua exposição aos fatores de risco. O local onde os casos são selecionados e a garantia de que não são atípicos na população é importante para não enviesar o estudo. Os casos precisam se passíveis de ser expostos ou não.
2-Seleção de controles: a validade do estudo depende, acima de tudo, de os casos serem comparáveis aos controles e destes poderem se tornar aqueles. A melhor forma de garantir isso é fazer uma seleção aleatória ou probabilística entre os não casos, o que chamamos de estudo de caso-controle com base populacional. Há também a possibilidade de definir uma coorte de onde vêm os casos e selecionar os controles nela, o estudo de caso-controle aninhado.
Qual a diferença entre o com base populacional e o aninhado?
Se não for possível obter controles probabilísticos ou em uma coorte, seleciona-los no próprio hospitalou comunidade atendida por este é uma opção. Mas normalmente eles demonstram uma população enviesada da população local que deveria ser a estudada. Apresentam hábitos, incidências e prevalências diferentes, além de que o hospital atende pessoas de outras localidades e pessoas daquela localidade vão a outros hospitais.
Ter múltiplos controles é uma tática que permite obter evidência de que não há viés, se o risco relativo entre eles for semelhante. O pareamento por características semelhantes é uma estratégia que permite reduzir a diferença entre os casos e controles em termos de determinantes da doença que não aqueles estudados, e permite maior força de associação. Quando o pareamento é tão intenso que casos e controles pareados passam a ter a mesma história de exposição, gera-se um viés e chamamos de hiperpareamento.
3-Aferição da exposição: é crucial e mais garantida quando se tem registros precisos sobre ela. A aferição pode ter viés de três formas gerais:
1. A exposição pode ser afetada pela presença da doença
2. Viés recordatório causado pela doença ou não
este pode ser evitado consultando-se várias fontes ou não informando aos pacientes sobre as questões e hipóteses específicas (cegamento).
3. A presença ou ausência da doença pode afetar a aferição do aferidor quanto à exposição
várias fontes e cegamento dos coletadores também são alternativas.
Razão de chances: uma estimativa do risco relativo
O mesmo cálculo não pode ser usado porque as taxas não seriam determinadas pelo que acontece na natureza, mas pelo critério de seleção dos avaliadores. O espaço amostral é diferente e portando a pergunta é diferente.
Pergunta em estudos de coorte: “Quantas vezes mais os exposto ficam doentes do que os não expostos?”
Pergunta em caso-controle: “Quantas vezes mais os doentes são expostos do que os não doentes?”
A primeira pergunta é muito mais interessante para nós e passa uma causalidade bem mais confiante. Mas as informações trazidas por RC e RR são semelhantes e, portanto, análogas.
Razão de chances= a chance de exposição em casos sobre a chance de exposição em controles.
OU
Razão de chances= a chance de doença entre expostos sobre a chance de doença entre não expostos.
Os dois cálculos chegam ao mesmo resultado.
Daí tiramos que a RC tende para o RR em casos de doenças raras. E também que as RC tendem a superestimar fatores de risco (RR >1) e subestimar fatores de proteção (RR <1).
Ver mais sobre superestimar e subestimar no Medronho.
O padrão de comparação dos caso-controle é o que haveria de diferente em um ensaio clínico randomizado. O mesmo método pode ser utilizado para descrever fatores prognósticos, efetividade das intervenções preventivas ou terapêuticas e as taxas de complicações após procedimentos. Trazer o paciente para a tomada de decisão implica em sempre informa-lo corretamente dos riscos (Tabela 6.2, pg. 127). Lembrar que as experiências pessoais, especialmente recentes, afetam a percepção do risco. Dar a informação de diversas forma ajuda na compreensão por parte do paciente. Imagens e alegorias ao invés de números também ajudam.
8- Tratamento
Observações clínicas, estudos, raciocínio, conhecimentos sobre bioquímica, crenças sobre ervas e dietas podem fornecer hipóteses sobre tratamentos. Alguns efeitos são tão evidentes que não precisam ser testados, outros precisam ser avaliados. O conhecimento da patogênese ou da fisiologia relacionada ao tratamento não basta para embasar seu uso, é preciso um ensaio clínico para isso. O conhecimento dos mecanismos da doença é útil, mas exclui muitas outras variáveis capazes de influenciar. Tratamento é um termo mais específico de intervenções que se refere a quando a doença já começou. Os estudos para determinar sua efetividade podem ser:
· Observacionais: quando os pesquisadores apenas observam o que ocorre com pacientes expostos ou não à intervenção.
· Experimentais ou ensaios clínicos: um tipo especial de estudo de coorte onde a seleção dos grupos, a natureza das intervenções, o manejo durante o seguimento e as aferições são rigorosamente controladas pelo pesquisador para garantir a ausência de viés. Isso ocorre de forma isolada de outros fatores, análogo ao que acontece em laboratório.
Os ensaios clínicos ramdomizados, quando o tratamento é alocado aleatoriamente, são o padrão de referência para estudos de tratamento. Neles, dois grupos com prognósticos comparáveis são selecionados aleatoriamente e expostos á intervenção, grupo experimental, ou não, grupo controle. A validade depende da semelhança entre os grupos e controle na distribuição de todos os determinantes prognósticos ligados à questão.
“Ensaios clínicos são estudos de coorte prospectivos onde quem decide a exposição ou não-exposição é o pesquisador, assim não há outros fatores que influenciam na locação e pode influenciar no desfecho, distorcendo o resultado do estudo.”
Sinal e ruído são sinônimos de efeito da intervenção e erro proveniente do acaso ou de vieses, respectivemente.
1.Amostragem
Vários critérios são estabelecidos na amostragem para garantir a validade interna.
· Critérios de inclusão: basicamente que o paciente tenha a doença em questão, excluir formas brandas evita vieses de seleção, mas também diminui a capacidade de generalização.
· Critérios de exclusão: são excluídos os pacientes com
· Co-morbidades
· Contra-indicações para algum tratamento (no caso dos ramdomizados)
· Expectativa de vida insuficiente para aparecimento do desfecho
· Que se neguem a participar, o que pode ser devido a uma diferença sistemática, reduzindo, portanto, a capacidade de generalização
· Que não sigam as instruções, mudem de grupo ou abandonem o ensaio.
A rigorosidade na amostragem confere mais validade interna, mas menos capacidade de generalização ao estudo. Ensaios clínicos grandes e simples, que mantêm a ramdomização mas diminuem o número de exames e a rigorosidade de inclusão e manutenção são alternativas para se ter maior amostragem disponível, maior capacidade de generalização e reduzir custos.
2.Intervenção
A intervenção pode ser descrita em termos de três características:
· Capacidade de generalização (efetividade): a intervenção pode ser implementada na prática clínica usual? Ela vai além das exigências científicas de reprodução e ela atende às necessidades clínicas?
· Complexidade (eficiência): a intervenção reflete uma complexidade que é compatível com os planos terapêuticos utilizados na vida real? Ela vai além das exigências científicas de reprodução e ela atende às necessidades clínicas? Intervenções multifacetadas costumam ser mais usuais na clínica.
· Força (eficácia/efetividade): a intervenção em questão é suficientemente diferente das estratégias alternativas para que seja razoável esperar que ela altere o desfecho? Às vezes, a intervenção trata apenas uma das múltiplas causas e seu efeito pode acabar subestimado por isso. Por isso estudos iniciais tendem a arrolar pacientes com maior probabilidade de resposta ao tratamento, maximizar a dose e a adesão.
3.Controles
Para se determinar o valor de um tratamento deve-se compara-lo a outro. A questão não é se deve-se comparar, mas o quão adequada deve ser a comparação. Mais de um grupo controle com diferentes intervenções podem ser utilizados.
· Sem intervenção: a doença segue sua história natural. Mede o efeito total da intervenção, tanto os efeitos específicos e não específicos. 
· Observação: pode resultar no efeito Hawthorne, quando a atenção médica produz melhora no paciente.
· Placebo: sua proposta é ser indistinguível do tratamento ativo sem ter mecanismo específico de ação. A comparação com o placebo mede os efeitos específicos.
· Tratamento convencional: única questão significativa e, principalmente, ética.
Os efeitos específicos são aqueles causados pelo tratamento e derivados do seu mecanismo de ação relacionado àquela doença em questão. Enquanto os efeitos não específicos são causados por intervenções capazes de surtir efeito em qualquer doença.
O placebo também produz “efeitos adversos”.
4.Alocaçãodo tratamento
A alocação aleatória é a melhor forma de distribuir os fatores prognósticos de forma igual entre os dois grupos e garantir sua semelhança. Quanto maior a amostra, mais efetiva é essa medida. Para avaliar seu sucesso, a ramdomização é seguida pela comparação de frequências em ambos os grupos de várias características, especialmente as relacionadas ao desfecho, chamadas de características basais. Quando é interessante garantir que pelo menos algumas características mais importantes ocorram de forma semelhante no grupo, ocorre a ramdomização estratificada, o grupo é dividido em estratos, pequenos grupos com alguma característica em comum. Alguns autores condenam dizendo que essa prática não é necessária. Os estratos possuem alta validade interna e pouca externa. A generalização deve ser feita do resultado total, salvo quando realmente se quiser o resultado entre estratos que é mais específico.
O pareamento e a estratificação visam excluir um viés de seleção na alocação, quando a alocação é aleatória eles perdem o sentido, por isso são mais usados em caso-controle e um pouco menos em estudos de coorte.
Ver amostragem em estudos de coorte.
Há também diferenças que pode surgir nos grupos após a ramdomização:
· Os pacientes não apresentam a doença sob estudo: às vezes, é necessário começar o tratamento antes de se confirmar a doença. Se estes pacientes forem retirados, perde-se a eficiência do estudo, se forem deixados, pacientes que nem ao menos podem se beneficiar do tratamento irão prejudicar os resultados do tratamento no estudo.
· Adesão ou aderência: é o grau que os pacientes seguem a orientação médica, proposital ou não. Um período de pré-ensaio com medicação placebo é comumente utilizado para verificar a adesão e excluir.
· Cointervenções
· Cegamento ou mascaramento: a reação, forma de relatar os fatos e comportamentos podem mudar se os pacientes conhecerem o tratamento. O cegamento acontece em quatro níveis:
· Nas pessoas responsáveis pela alocação do tratamento, chamado de sigilo de alocação.
· Uni-cego, quando os pacientes não sabem qual tratamento recebem.
· Duplo-cego, quando os clínicos não sabem o tratamento que aplicam.
· Triplo-cego, quando os pesquisadores que verificam o desfecho não sabem qual tratamento foi fornecido.
· Aberto, quando não houve cegamento em nenhuma das etapas.
Em estudos de coorte, caso-controle ou estudos transversais acaba só havendo um nível de cegamento.
Pela natureza do tratamento, às vezes, o cegamento é impossível. O cegamento pode acabar não sendo efetivo também. Para medir essa efetividade, os médicos ou pacientes podem ser questionados sobre qual tratamento acham que estão recebendo.
5.Avaliação dos desfechos
Há três formas de avaliar o desfecho:
· RRA (Redução de risco absoluto)= taxa de eventos em controle – taxa de eventos em tratados
· RRR(Redução relativa de risco)=RRA /taxa de eventos em controles
· NNT (número necessário tratar)= 1/RRA
O NNT expressa a quantidade de pacientes que precisa ser tratado para se conseguir um desfecho desejado. Em vez de se expressar que a cada 100 pacientes tratados, 5 (5/100=5%) alcançam o desfecho (RRR), divide-se a quantidade de tratados pela de desfechos (100/5) e encontra-se o valor desejado. Como usa-se o RRA (diferença entre a taxa de desfechos nos tratados e nos controles), quer saber quantos tratados melhoram por causa do tratamento.
Em caso de variáveis contínuas, as medidas usadas são: valores médios após o tratamento ou diferença entre os valores médios após o tratamento e os valores basais.
Ensaios clínicos de intenção de tratar e explanatórios
Há duas formas de apresentar o resultado do ensaio, cada uma responde a uma pergunta. Apresenta-se considerando o tratamento para o qual o indivíduo foi ramdomizado, o que ele deveria receber, ou o tratamento que ele realmente recebeu. A diferença entre essas duas formas depende da adesão. A análise de intenção de tratar tem a vantagem de corresponde à necessidade clínica, saber qual a efetividade da prescrição de um tratamento, ainda que a adesão na prática e na pesquisa não sejam exatamente iguais. Ela também guarda a força plena da ramdomização. A desvantagem é que uma taxa baixa de adesão nos grupos pode levar o resultado do estudo ao erro. Os ensaios clínicos explanatórios respondem se o tratamento experimental é de fato melhor, avaliando qual tratamento receberam, independentemente de para qual grupo foram alocados. Para fazer a comparação nesse tipo de análise é indicado usar técnicas como pareamento, estratificação ou restrição. A desvantagem é que aí se perde a utilidade da ramdomização e o ensaio fica mais suscetível a vieses.
Eficácia e efetividade
Ensaios clínicos de eficácia analisam os resultados do tratamento quando todos os pacientes aceitam a intervenção, seguem rigorosamente as indicações e fatores externos conseguem ser controlados. Os ensaios clínicos de efetividade podem incluir todos os elementos típicos do cuidado usual oferecido ao paciente. Estes possuem maior capacidade de generalização, mas são pouco explanatórios. Em ensaios de eficácia, tanto faz analisa-los pela intenção de tratar ou de forma explanatória, apesar de que ele reponde à pergunta explanatória. Ensaios de efetividade devem ser analisados pela intenção de tratar.
Aplicação dos resultados a pacientes individuais
Para obter estimativas para cada paciente, duas técnicas podem ser usadas:
Subgrupos: os paciente podem ser organziados em subgrupos com uma combinação de características específicas. A quantidade de pacientes deve ser o suficiente para que haja força estatística no resultado.
Difere de estratos, pois estes acontecem antes da ramdomização e os subgrupos são considerados depois.
Ensaios clínicos de N=1: feitos em pacientes um a um, de forma que eles recém um tratamento por um período e outro por um novo período logo em seguida, a ordem é decidida aleatoriamente. Para que essa técnica seja usada a resposta ao tratamento deve ser imediata, não deve haver carreamento (carryover) de um período para o outro e a atividade da doença deve ser imprevisível. O número de pacientes usados no estudo geralmente é limitado a poucos pacientes e é difícil encontrar indivíduos que aceitem alternar a medicação, também é necessário atenção para controlar vieses e acaso. Este processo é uma prática mais aperfeiçoada do método de tentativa e erro.
É preciso lembrar que os estudos indicam a melhor tomada de decisão, mas a experiência individual do seu paciente é a melhor informação sobre continuar ou não o tratamento. Não respeita-la seria persistência intransigente.
Limitações (desvantagens) dos ECRs
Os ensaios clínicos são o padrão-ouro para estudos de intervenções, mas não resolvem a todas as questões de pesquisa. Pode não haver muitos indivíduos disponíveis para um ensaio clínico em um local, ai são usados os ensaios clínicos multicêntricos. Do mais, são onerosos, demorados, pouco aceitáveis pelos pacientes, inapropriados ética ou emocionalmente na população, difíceis de serem realizados quando já existem tratamentos consagrados mesmo que não comprovados, etc. A respeito desta última, não é ético continuar com um tratamento que não tem resultados comprovados, alguns defendem, portanto, a realização de ensaios logo após o desenvolvimento do tratamento, alguns dizem que é necessário esperar para ver a melhor forma de fazer o tratamento. É consenso que a demora excessiva elimina a possibilidade do ensaio.
Alternativas aos ECR
Comparações entre tratados e controles em tempo/espaço diferente: estas variáveis, porém, influenciam no prognóstico e isso pode causar um viés de seleção. Além de que tratamentos e testes melhoram com o tempo e é difícil compara-los através deste então. O uso de múltiplos controles ou ensaios clínicos multicêntricos pode ajudar a esclarecer se tais variáveis realmente influenciaram nos resultados. No caso do tempo, chamamos os controles de controles históricos ou não-concorrentes.
Ensaios clínicos não-controlados ou antes-depois: pressupõe que qualquermelhora surgida nos tratados provém da intervenção. Estes estudos são confiáveis quando o desfecho é extremamente previsível, quando o mesmo varia muito de pessoa para pessoa ou até na mesmo no mesmo paciente o estudo já perde a validade. Outro erro é que não há como separar os efeitos não específicos dos específicos. Mesmo que a terapia seja ineficaz, aferições subsequentes também tendem a regressar à média. O tratamento pode coincidir com a melhora e não causa-la.
Estudos observacionais de intervenções: estudos de coorte ou caso-controle em intervenções pressupõe que as decisões terapêuticas são tomadas de forma aleatória, independentemente da gravidade, custo, preferências, características do paciente, etc. O confundimento por indicação é comum, quando a razão da indicação influencia no desfecho e deve, portanto, ser conhecida para se evitar esse viés.
Esse tipo de viés é comum em outros estudos de coorte e caso-controle também.
Padrão para o relato de ECRs
Como é preciso saber detalhes do delineamento do estudo, um grupo de pesquisadores internacionais estabeleceram um padrão para relatar estes aspectos, chamado de CONSORT (CONsolidated Standards Of Reporting Trials - Ver tabela 8.3, pg. 175)
Fases dos estudos terapêuticos
Nos estudos de medicamentos, costuma-se definir três fases de estudo:
· Fase I: procuram identificar um intervalo de dose que seja tolerável e segura, pelo menos em relação aos efeitos colaterais mais graves. Utilizam poucos pacientes e não utilizam controles.
· Fase II: incluem ainda poucos pacientes e podem ser controlados. Detectam efeitos secundários do medicamento e tiram conclusões preliminares sobre eficácia.
· Fase III: o que conhecemos como ECR. Fornecem evidências definitivas sobre eficácia e efeitos colaterais. Incluem muitos pacientes e têm seus resultados divulgados em meios importantes.
· Vigilância pós-comercialização: detectam efeitos colaterais incomuns.
10- Acaso
Acaso e viés são o que causam o erro. O viés pode ser evitado, o acaso, no máximo, minimizado. O viés pode destruir qualquer elegância estatística, não importando o tamanho desta. Neste capítulo, é discutido o papel do acaso em ensaios clínicos, mas este está presente sempre que há inferências feitas. Os testes estatísticos visam substituir as aferições na população, que são impossíveis. Há duas abordagens possíveis ao avaliar o papel do acaso em observações, o teste de hipóteses e a estimativa.
Resultados estatisticamente significativos: pouco prováveis de resultarem do acaso.
Teste de hipóteses
A intervenção pode realmente resultar em uma diferença comparada ao controle e o teste estatístico pode dizer que a diferença derivou do acaso ou não (significância estatística da diferença). É possível montar uma tabela de contingência 2x2 assim (Ver figura 10.1, pg. 204), onde é como se a real diferença fosse o padrão-ouro. Há dois tipos de erro, então:
Erro tipo I ou Erro α: “falso-positivo”. O teste estatístico diz que a diferença não provém do acaso (significância estatística da diferença) enquanto provém, realmente não há diferença entre a intervenção nos tratados e nos controles.
Erro tipo II ou Erro β: “falso-negativo”. O teste estatístico diz que a diferença provém do acaso (não há significância estatística da diferença), quando não provém, na verdade há diferença entre a intervenção feita nos tratados e nos controles.
A variação aleatória está presente em todas aferições, é preciso então questionar não se o acaso é responsável, mas qual a probabilidade do acaso ser responsável. A ciência responsável por isso é a estatística inferencial. Não há necessidade de saber o cálculo envolvido nas análises estatísticas, para isso há os livros de bioestatística, mas é preciso saber interpreta-las.
Conclusão de que um tratamento funciona
O valor P é uma estimativa da probabilidade de erro pelo acaso. Geralmente, “valor P” se refere a P α, mas também é possível distinguir P α e Pβ. Portanto,
P α: a probabilidade de que a diferença entre os tratamentos poderia ter ocorrido apenas em função do acaso. Ou, “se não houvesse diferença entre os tratamentos, em repetidos ensaios, qual a proporção de estudos poderia encontrar a diferença encontrada no estudo?”.
P β: a probabilidade de que a não diferença entre as intervenções seja proveniente do acaso. Ou, “se houvesse diferença entre os tratamentos, em repetidos ensaios, qual a proporção de estudos poderia não encontrar a diferença?”.
Logicamente o P β é mais difícil de ser calculado.
O valor P aceitável é abaixo de 0,05 (5%). Entretanto, dependendo das circunstancias pode-se aceitar valores P mais baixos ou exigir mais altos. O valor P só diz respeito à significância estatística, resultados clínicos mínimos podem ser afirmados com precisão enquanto não são importantes. Os testes estatísticos testam a hipótese nula. 
A exemplo do teste do qui-quadrado, ele calcula como seriam as proporções caso as duas intervenções tivessem a mesma diferença do que a diferença total. Então, compara o resultado esperado ao encontrado e vê qual a diferença relativa, considerando tanto diferenças relativas como positivas em módulo. Cada diferença relativa corresponde a uma probabilidade de erro, baseando-se na distribuição normal dos resultados. Quanto maior a diferença relativa, menor a probabilidade de erro (Ver Tabela 10.1, pg. 206).
Conclusão de que um tratamento não funciona
Os erros Tipo II tem sido desvalorizados por vários motivos: são mais difíceis de calcular, ninguém gosta de publicar um resultado negativo, os pesquisadores preferem divulgar resultados em subgrupos onde ocorreu a diferença, etc. O valor Pβ não considera a possibilidade de qualquer diferença, mas sim de uma diferença significativa e é mostrado para uma possível diferença significativa, exemplo: 10% de chance de deixar passar uma diferença de 13%.
A valor P já é menos usual que o IC, o valor Pβ então é extremamente não usual.
O complementar ao valor P, ou seja, a chance do estudo estar certo, é chamado de poder estatístico.
O Fletcher traz como se poder estatístico fosse complementar apenas Pβ, verificar isso.
Estimativas-ponto e intervalos de confiança
Quando um efeito (uma diferença) é encontrado em um estudo, junto é encontrada sua magnitude. Esta magnitude é chamada de estimativa-ponto. A probabilidade de não haver nenhuma magnitude é o valor P. Mas há a possibilidade de a diferença não ser aquela encontrada, então é preciso calcular a probabilidade de dar outra gama de valores. Essa gama de valores com maior probabilidade de estar certa é chamada de intervalo de confiança. Normalmente considera-se o intervalo (gama de valores) com 95% de chance de estar certo. Quanto mais estreito o intervalo, maior a precisão estatística e maior o poder estatístico do estudo. É mais provável que o resultado real seja a estimativa-ponto, menos provável que esteja nos extremos, mas ainda possível que esteja além deles (5% de probabilidade).
O IC pode ser interpretado como a mesma informação da significância estatística, se a hipótese nula está além dele, o estudo tem significância estatística, senão, não. O IC permite ver não só se os resultados se aproximam da hipótese nula ou do efeito contrário, mas ver também se estes são por causa do baixo poder estatístico (intervalo largo). O IC évantajoso sobre o valor P, ele diz quais os valores prováveis e não quão provável é a hipótese nula.