Via Biossintética do Ácido Chiquímico - Farmacognosia 1

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Via Biossintética do Ácido Chiquímico
Farmacognosia 1
Principais Vias Biossintéticas de Elaboração de Produtos Naturais
> a via do ácido chiquimato é iniciada pela condensação de eritrose-4-fosfato e fosfoenolpiruvato – substâncias oriundas do processo de fotossíntese pela via glicolítica.
> o ácido chiquímico é caracterizado por possuir um grupamento ácido, com 3 grupos hidroxilas. 
Ácido 3,4,5-triidroxi-1-cicloheeno-1-carboxilico.
> o ácido chiquímico é oriundo da planta (Badiana-do-Japão ou Anis-estrelado-japonês ou Falso-anis-estrelado), cujos nomes científicos são: Illicium religiosum Siebold & Zucc., I. japonicum Siebold, I. anisatum L. (Magnoliaceae). Os frutos dessa planta são altamente tóxicos.
> a Badiana-do-Japão, anis falso, é muito parecida com a Badiana-da-China, o anis verdadeiro. 
- No falso anis predomina-se a substância anisatina, enquanto que, no anis verdadeiro predomina-se a substância anetol (C6 C3, derivado fenil propeno, com atividade carminativa e edulcorante – uma especiaria).
- Tamifu é um fármaco que tem esqueleto do ácido chiquímico. 
Via Biossintética do Ácido Chiquímico
> o ácido chiquímico funciona como ponto de partida para a biossíntese tanto de metabolismo primário quanto do metabolismo especial/secundário das plantas.
· Metabólitos primários: ácidos aminados – aminoácidos (tirosina, fenilalanina e triptofano).
· Metabólitos secundários/especial: taninos, alcaloides aromáticos, arilpropanoides (C6 C3), fenólicos, cumarinas, lignoides e flavonoides (via mista).
> o ácido chiquímico é formado a partir de uma molécula de açúcar, o eritrose-4-fostofato, que será condensada com um fosfoenol piruvato (PEP), numa condensação Aldólica. 
O grupamento fosfato (ótimo grupo de saída) sai do fosfoenol piruvato (PEP), tornando o carbono nucleofílico – devido ao direcionamento do par de elétrons da ligação dupla para carbono terminal. O carbono nucleofílico ligado ao oxigênio irá atacar o centro eletrofílico da carbonila aldeídica da eritrose. Esse ataque é possível porque a densidade eletrônica presente na ligação dupla da carbonila é direcionada ao oxigênio (+ eletronegativo). Isso fará com que esse oxigênio com par de elétrons capte próton do meio. Forma-se, então, um açúcar de 7 átomos de carbono, o DAHP.
Uma reação intramolecular irá ocorrer, provocando a perda do grupamento fosfato, que levará à formação de uma ligação dupla com a subsequente doação do par de elétrons da ligação com o hidrogênio. Essa ligação dupla será importante para que ocorra o fechamento do anel. 
O fechamento do anel ocorre com a quebra da ligação do oxigênio com o hidrogênio (O–H), que doará a densidade eletrônica da ligação para a ligação com o carbono da carbonila. Isso fará com que o par de elétrons da ligação dupla da carbonila ataque o carbono eletrofílico da carbonila do ácido carboxílico. O carbono dessa carbonila receberá o par de elétrons da sua ligação dupla para a formação da ligação e fechando do anel. O oxigênio da mesma carbonila recebe o par de elétrons da ligação dupla, tornando-se nucleofílico e capaz de captar o próton que havia sido liberado. Forma-se assim, o ácido 3-desidroquínico. 
- As hidroxilas estão na posição orto. 
(A substância que tem hidroxilas intercaladas no anel aromático é meta).
O ácido 3-desidroquínico poderá sofrer 3 reações que levarão a produtos diferentes. Caso sofra uma redução, formará o ácido quínico. Caso sofra uma desidratação e enolização, formará o ácido protocatecuíco (substância aromática). Caso sofra uma oxidação e enoliação, formará o ácido gálico (substancia aromática – monômero para formação dos taninos gálicos). E, o mais importante, caso sofra uma redução da carbonila cetônica, formará ácido chiquímico. 
> a condensação de vários ácidos gálicos leva a formação de taninos gálicos com uma molécula central de açúcar (pentagaloglicose).
Taninos são encontrados, principalmente, nas espécies da família Myrtaceae. Substancia central = molécula de açúcar (todos os carbonos estão oxigenados – cada carbono é hidratado = carboidrato). Efeito adstringente na boca.
Formação do Ácido Corísmico
> o ácido corísmico é um intermediário importante na biossíntese das substâncias da via do ácido chiquímico. 
O ácido chiquímico é fosforilado (o que torna a substância mais ativa!) pelo ATP, gerando um bom grupo de saída. 
O par de elétrons do grupamento hidroxílico vai atacar o centro eletrofílico do fosfoenolpiruvato, formando o intermediário (C6 ligação por ligação éter ao C3). No intermediário, haverá a saída do grupamento fosfato a partir da saída do hidrogênio (ligado ao carbono 1) que doará os elétrons da sua ligação formando uma ligação dupla – isso tudo numa Eliminação do tipo 1,2 do ácido fosfórico. Assim, ocorre a formação do ácido 5-enolpirúvicochiquimico-3-fosfato (EPSP).
Posteriormente, o EPSP vai sofrer uma eliminação do tipo 1,4 do ácido fosfórico. A eliminação ocorre a partir da eliminação do hidrogênio do carbono 6 (1), gerando uma ligação dupla (1,6). Consequentemente, a ligação dupla 1,2 vai migrar para a posição 2,3, provocando a saída do grupamento fosfato. Isso formará o ácido corísmico (que não é um C6 C3 devido a ligação éter ali). Esse ácido pode levar a formação do ácido prefênico (C6 C3), e, em seguida, à formação dos aminoácidos L-Fenilalanina e L-Tirosina.
- Aminoácido (ácido aminado): no mesmo carbono há um grupamento ácido e um amino, ou seja, é uma junção de um grupo amino e um ácido.
Formação de Aminoácidos Aromáticos
> esses aminoácidos são formados pelo ácido corísmico, os quais serão precursores de vários alcalóides. 
Primeiramente, ocorre um rearranjo intermolecular no ácido corísmico, onde a ligação éter será rompida, levando a formação de uma carbonila no grupamento derivado do fosfoenolpiruvato. A ligação dupla desse grupamento será, consequentemente, clivada, migrando do carbono 5 para o carbono 1. Assim, a ligação dupla 1,6, migrará para a posição 5,6, formando o ácido prefênico.
O ácido prefênico será intermediário na formação ao aminoácido L-Fenilalanina e da L-Tirosina por diferentes caminhos – dependendo do organismo onde a reação está ocorrendo. 
O ácido prefênico pode sofrer uma descarboxilação, aromatização, perda do grupo de saída, e desidratação (HOH), levando a formação do ácido fenilpirúvico (C6 C3).
Ou, o ácido prefênico pode sofrer uma descarboxilação, mantendo a hidroxila presente, levando a formação do ácido 4-hidroxifenilpirúvico. 
Os intermediários do ácido prefênico: ácido fenilpirúvico e o ácido 4-hidroxifenilpirúvico poderão sofrer transmainação cetoácido, gerando: 
– Ácido fenilpirúvico: transaminação cetoácido, transformará a carbonila cetônica em um grupamento amino, formando o aminoácido L-Fenilalanina. 
– Ácido 4-hidroxifenilpirúvico: transaminação cetoácido, transformará a carbonila cetônica em um grupamento amino, formando o aminoácido L-Tirosina.
– Ácido prefênico: transaminação cetoácido, transformará a carbonila cetônica em um grupamento amino, formando o ácido arogênico. Por descarboxilação, esse ácido pode levar a formação tanto da L-Fenilalaina como da L-Tirosina.
> o aminoácido triptofano é formado pela via do ácido chiquímico, tendo, também, como precursor o ácido corísmico.
– Triptofano: nitrogênio cíclico característico de alcaloides. (estudado em gnosia 2). 
O aminoácido L-glutamina fornecerá o grupamento amino ao ácido corísmico para formação do triptofano, levando a formação do intermediário ácido 2-amino-2-desoxisocorísmico. 
Esse ácido pode sofrer uma eliminação do ácido pirúvico e uma aromatização do anel, que formará o ácido antranílico.
O ácido antranílico condensará a molécula do açúcar pirofosfato de fosforibosila, formando o indol. A adição de L-serina ao indol levará a formação do triptofano.
A partir do ácido corísmico também é possível formar o ácido salicílico (C6 C1 – ácido benzóico); o ácido 2,3-hidroxibenzoico; e o ácido p-aminobenzóido (PABA – cujo grupamento amino também foi fornecido pela glutamina). 
Derivados de Ácido Benzóico
> os ácidos benzóicos temum esqueleto C6 C1. Estes são ácidos vanilico e a vanilina, encontrados na família Orchidaceae (baunilha). 
> esses ácidos são formados a partir de uma β-oxidação da cadeia lateral. 
- β-oxidação:  ocorre pela remoção, por oxidação, de sucessivas unidades de dois átomos de carbono na forma de acetil-CoA.
A partir de uma molécula C6 C3, como a fenilalanina e a tirosina, atuam as enzimas PAL e TAL, que eliminam seu grupamento amino, formando uma ligação dupla. Isso gera os precursores ácido p-cumárico ou ácido ferúlico. 
O grupo funcional carboxi, sofrera ação com a HSCoA, na presença de ATP, formando um éster, o hidroxicumaroil-CoA ou feruloil-CoA.
Esses poderão sofrer uma hidrólise da ligação dupla, gerando um ácido secundário, que será oxidado à cetona. A cetona sofrerá ação de uma nova HSCoA, o que eliminará a acetil-CoA. (Isso ocorre de forma semelhante a biossíntese dos ácidos graxos, mas de maneira inversa, já que na biossíntese, a carbonila é reduzida a álcool, o qual sofrerá uma desidratação, formando uma dupla).
O HSCoA será adicionado pela reação de Claisen reversa, levando a formação de uma molécula C6 C1 – β-degradação da cadeia lateral. Ele entra no carbono da carbonila.
> as substâncias C6 C3, fenilalanina e tirosina, são os principais precursores biossintéticos de diferentes moléculas do tipo C6 C3– chamadas de ácidos cinâmicos livres ou esterificados e álcoois cinamílicos. 
– Os ácidos são reduzidos e formam os álcoois. 
Na posição 3/γ tem-se os ácidos, que após a redução, formam os álcoois.
O ácido cinâmico, quando oxidado na posição para, forma o ácido p-cumârico, o qual poderia ter sido oriundo da L-Tirosina pela ação da enzima TAL, que provocaria a perda do grupamento amino (como NH3 gasoso), gerando a ligação dupla.
O ácido p-cumârico poderá sofrer outra oxidação – adição de hidroxila, formando o ácido cafeico. O ácido cafeico sofrerá ação da SAM (adenosilmetionina – provoca metilação de uma substância), tendo uma de suas hidroxilas protegidas por uma metila, formando um grupamento metoxi, o ácido ferúlico. 
O ácido ferúlico poderá sofrer uma oxidação, adicionando a terceira hidroxila à molécula. Essa nova hidroxila poderá ser também metilada pela SAM, formando o ácido sináptico. 
SAM: promove a metilação de substância, aumentando a diversidade de substâncias do tipo C6 C3.
– Esses ácidos serão reduzidos, formando seus corresponderes álcoois. 
> dímeros desses álcoois e ácidos C6 C3, propenilfenóis e alilfenóis levará a formação de micromoléculas conhecidas como lignoides (neolignonas e lignonas). Estes possuem esqueletos C6 C3.
– A lignina é uma macromolécula/polímero de unidades dos ácidos e álcoois cafeicos. 
Fragmento de lignina – confere sustentação às árvores.
Formação dos Derivados Fenilpropenos: alilfenóis e propenilfenóis
> alil- e propenilfenois tem esqueleto C6 C3.
> o propenilfenol é formado a partir do álcool cinamílico, pela eliminação de uma hidroxila na forma de água. Isso vai gerar um carbocátion primário que poderá ser estabilizado pela entrada/ataque de um hidreto (H-). Este sofrerá uma redução ao propenilfenol. 
> alifenol é formado a partir da estrutura de ressonância do cátion alila. A estabilização do carbocátion primário é feita pela ressonância da carga positiva, onde a ligação dupla migra para o carbono lateral, formando um carbocátion secundário. Este será estabilizado pela entrada de um hidreto, formando a alilfenol. 
– Alilfenol são substâncias voláteis encontradas em plantas aromáticas, como o eugenol, manitol. 
Alilfenóis e propenilfenóis podem ser encontrados em diversas substâncias como as mostradas na imagem.
> Cynara scolymus L.: droga vegetal que tem como marcador químico um derivado fenilpropanoide. 
· Nomenclatura popular: – Alcachofra
· Família: Asteraceae
· Indicações terapêuticas: antidispéptico, antiflatulento e diurético. Auxiliar na prevenção da aterosclerose. Coadjuvante no tratamento de dislipidemia mista leve a moderada e como auxiliar nos sintomas da síndrome do intestino irritável.
· A droga vegetal é constituída pelas folhas secas, inteiras ou fragmentadas, contendo no mínimo 0,8% de ácido clorogênico.
· Colerética por estimular o fígado na produção da bile. A ação colagoga é devido a sua capacidade de estimular a contração da vesícula biliar, para promover o fluxo da bile para o intestino. A bile aumenta a solubilidade do colesterol e da gordura, facilitando sua digestão pelo organismo.
· Marcadores químicos da alcachofra: 
Cinarina ou derivado do ácido cafeoilquímico, que estão expressos em ácido clorogênico (mesmas estruturas).
Em verde, a unidade fenilpropanoide – derivado do ácido cafeico. Em amarelo, derivado do ácido quínico. A cinarina possui duas unidades C6 C3.
> Esquema geral da aula: