Genética do Alzheimer

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Alzheimer 
 
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-As doenças neurodegenerativas são 
responsáveis pela destruição irreversível de 
certos neurônios (colinérgicos, que produzem 
ACh), no hipocampo e no córtex, resultando 
na perda progressiva e incapacidade de 
determinadas funções do sistema nervoso. 
Diante disso, o Alzheimer representa a forma 
mais comum de demência em idosos, 
podendo ser diferenciadas em 2 formas: 
 A DA de início tardio (LOAD  late 
onset alzheimer’s disease): 
corresponde a forma mais comum, 
surgindo de forma tadia (após os 60 
anos). 
 A DA familiar (FAD  familial 
alzheimer’s disease): surge 
prematuramente, antes dos 60 anos, 
com forte influência genética, sendo 
considerada autossômica dominante, a 
qual representa de 1 a 6% dos casos. 
-Apesar de poder ser dividida, suas 
características patológicas são as mesmas: 
decréscimo das funções cognitivas, que afeta 
a memória recente, a linguagem, a 
capacidade de julgamento, a atenção e as 
funções executivas. 
-Mecanismos genéticos: 
 Autossômica dominante (9,9%) e 
recessiva (0,1%); 
 Herança multifatorial (90%)  maioria 
por mutação nova, relacionada com 
suscetibilidade genética (polimorfismos 
que ocorrem em genes). 
-Sua etiologia é multifatorial e poligênica, 
possuindo diversas hipóteses: 
 Colinérgica (morte dos neurônios 
liberam ACh); 
 Metálica (acúmulo de alumínio de 
alimentos exógenos); 
 Glutaminérgica; 
 Cascata Amiloide; 
 Diabetes tipo 3 (a deficiência de glicose 
e suas variações oferecida ao neurônio 
pode despertar o gene e resultar na 
doença). 
-Quais são os genes envolvidos? 
 APP: gene da proteína precursora 
beta-amiloide. 
 PSEN 1: gene da presenilina 1; 
 PSEN 2: gene da presenilina 2; 
 APOE: gene da apolipoproteína E. 
Genes: 
-Gene APP: 
 Codifica a proteína APP, a qual possui 
papel transmembrana e é altamente 
expressa em neurônios; 
 Mutações nesses genes geram a 
deposição extracelular de fragmentos 
beta-amiloides, com a formação de 
produtos fosforilados que levam a 
disfunção neuronal. 
-Gene PSEN 1 e PSEN 2: 
 Clivam a proteína APP; 
 Mutações nesses genes levam a 
produção de fragmentos mais longos, 
que se acumulam no meio extracelular. 
-Gene APOE: 
 Codificam uma Apolipoproteína E, 
expressa no cérebro e fígado, que 
realiza a distribuição e transporte do 
colesterol; 
 Relacionada com a velocidade de 
degradação e/ou acúmulo de beta-
amiloide no espaço extracelular dos 
neurônios, na fenda sináptica. 
 
Cascata Amiloide: 
-A hipótese da Cascata Amiloide está 
relacionada com a formação de placas senis 
(placas beta-amiloides) e de emaranhados 
neurofibrilares, derivados da proteína TAU. 
-Os indivíduos possuem um gene defeituoso 
que codificam proteínas não funcionais, as 
quais geram morte celular. 
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-O acúmulo da placa beta-amilóide é 
suficiente para iniciar a patogênese da DA. 
 A beta-amilóide é um fragmento da 
proteína precursora de beta-
amilóide (APP) e, sua clivagem, tem 
como função neuroproteção (nós 
precisamos que sua clivagem ocorra 
corretamente para realizar a função de 
proteção); 
 Caso a clivagem não ocorra 
corretamente a beta-amilóide se torna 
neurotóxica  forma agregados 
neurofibrilares com a proteína TAU 
hiperfosforilada; 
-Mas como a clivagem não é feita 
corretamente? 
 Quando há uma alteração na proteína 
APP ou nas enzimas de clivagem ela 
se torna tóxica, em virtude da alteração 
dos alvos de ação das enzimas; 
o Em mecanismos normais as 
gama e alfa-secretases são 
responsáveis pela clivagem das 
proteínas APP. No entanto, 
quando há alterações a quebra 
se da por proteínas gama e 
beta-secretases, as quais geram 
fragmentos beta-amilóides mais 
longos. 
 A alteração na clivagem realiza a 
produção de fragmentos beta-amiloide 
mais rapidamente. 
-Clivagem da APP: 
 Sua degradação pode ocorrer a partir 
de vias amiloidogênicas e não 
amiloidogênicas; 
 Não amiloidogênicas: a APP é 
quebrada por enzimas, alfa e gama 
secretases, liberando nas fendas 
sinápticas os resíduos, os quais são 
solúveis e não se acumulam, sendo 
eliminados pelas proteínas ApoE; 
 Amiloidogênicas: erro no 
cromossomo 21 que expressa um erro 
de dobramento da proteína APP. Assim 
sua degradação é por enzimas beta e 
gama secretases, os quais liberam 
resíduos não solúveis nas fendas 
(chamados de beta-amiloides), cuja 
agregação forma oligômeros (processo 
de oligomerização), que formam a 
placa beta-amiloide (placas senis)  
não permite a ocorrência de sinapses. 
-Formação de emaranhados neurofibrilares: 
 Em condições normais, há 
microtúbulos dentro dos neurônios, os 
quais conduzem nutrientes e 
neurotransmissores. 
 A parede dos microtúbulos é formada 
por proteínas, com destaque para a 
TAU. 
 A hiperfosforilação, realizada por 
proteínas expressas pelo Alzheimer, 
desagrega essas proteínas 
(principalmente a TAU) no citoplasma 
neuronal, as quais se enovelam a 
formam filamentos helicoidais 
(agregados insolúveis), que dão origem 
aos emaranhados neurofibrilares. 
 
 
 
 
 
Referências: 
 Fridman, C.; Ojopi, E. P. B.; Neto, E. D.; et al. 
Alterações genéticas na doença de Alzheimer. 
Revista de Psiquiatria Clínica, v. 31, p. 19-25, 
2004. 
 Falco, A.; Cukierman, D. S.; Rey, N. A.; et al. Doença 
de alzheimer: hipóteses etiológicas e perspectivas 
de tratamento. Química Nova, Rio de Janeiro, v. 
39, p. 63-80, 2016.