Genética médica - Alzheimer e Parkinson

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Genética Médica 
Alzheimer 
A doença de Alzheimer é a perda progressiva da função mental, caracterizada pela 
degeneração do tecido do cérebro, incluindo a perda de células nervosas, a acumulação de uma 
proteína anormal chamada beta-amiloide e o desenvolvimento de tranças neurofibrilares. 
Substâncias produzidas no corpo celular que agem no final dos axônios para que tenha conexões 
com outros neurônios. 
Tau: Proteínas que fazem a montagem e estabilidade dos microtúbulos na célula neuronal e pelo 
transporte axoplasmático. Esta proteína é anormalmente hiperfosforilada, separando-se dos 
microtúbulos axonais e agregando-se em emaranhados neurofibrilares intracelular. Estas 
alterações resultam na interrupção do transporte axonal, conduzindo à perda de atividade 
biológica e à morte celular de neurônios, relacionam-se com a patogenia da doença. Beta-amiloide 
se acumula fora do neurônio. 
Proteina B - amiloide: mecanismo de proteção fisiologicamente, mas esta relacionada a morte 
dessas células. É estimulada a ser produzida em casos de infecção. Neutraliza atividade de 
bactérias e ativa a microbiota p/ mecanismo de eliminação. Quando o antígeno conseguem 
romper a barreira hematoencefálica (membrana protetora do sistema nervoso central, que se torna 
porosa com o avanço da idade), o sistema imunológico forma “armadilhas” com a beta-amiloide. 
 Acúmulo no cérebro de placas extracelular formadas pela proteína beta-amiloide. Sua 
aglutinação entre os neurônios impede a transmissão de sinais, prejudicando a atividade 
neural. 
 Super expressão pode acometer as células por ocasionar danos na mitocôndrias, no RE, 
liberação de citocinas que desenvolve resposta inflamatória que no final leva a apoptose. 
Processamento da proteína: 
Via da Proteína beta-amilóide 
A proteína precursora de amilóide (APP) pode sofrer inicialmente a ação da beta-secretase ou 
alfa-secretase. No primeiro caso, após a segunda clivagem, mediada pela gama-secretase, 
formam-se os monómeros, oligómeros e peptídeos de beta-amilóide. 
Destes, a Aß40 é o mais frequente, enquanto a Aß42 apresenta maior tendência para formar 
agregados insolúveis, envolvidos na toxicidade neuronal. 
Esses peptídeos sofrem depois a ação de um conjunto de enzimas,5 ocorrendo a sua degradação 
e eliminação cerebral. Se a produção desses peptídeos superar a capacidade de depuração, vão-
se acumular e levar à formação de placas senis. 
 
A PPA é sintetizada no retículo endoplasmático rugoso e então passa pelo aparato de Golgi, onde 
ela é glicosilada, e daí segue para uma vesícula de transporte, então atravessa o citoplasma e, por 
ultimo, se insere na membrana celular. Ali podem ocorrer dois processos mediante a ação de 
diversas proteases, que competem pela mesma parte da proteína: Na via mais comum, uma 
protease conhecida como α-secretase, cliva a PPA de modo a liberar um fragmento extracelular 
de aproximadamente 695 aminoácidos. 
A parte que permanece integrada à membrana é processada posteriormente pela ação de uma 
segunda enzima, a g-secretase, que libera a parte carboxil terminal da proteína para sua posterior 
degradação. Essa via é conhecida como via amiloidogênica, pois a ação da α-secretase previne a 
formação do peptídeo ßA, e com isso impede formação de depósitos desse peptídeo. 
Na outra via, uma parte do PPA é processada de maneira diferente. Outra secretase, chamada ß-
secretase, cliva a PPA liberando um fragmento terminal mais extenso, que ao ser processado pela 
g-secretase, libera o peptídeo bA. Este peptídeo tem solubilidade limitada e forma agregados que 
constituem as fibrilas insolúveis encontradas nas placas senis. 
 APP: precursora da proteína B-amiloide; 
 Psen1 (cromossomo 14) / Psen2 (cromossomo 1): são enzimas que vão atuar na APP na 
formação das proteínas B amiloides. 
 Aumento da afinidade da gama secretase, aumenta a clivagem da beta secretase (42 aa), 
acúmulo da beta secretase ocasionando a forma danosa (acúmulo de placa beta amiloide). 
 Mutações nestes genes resultam numa concentração super de AB42 relativamente ao 
AB40 
 APOE (apolipoproteina E): Relacionados com processo de migração das células, 
estabilidade dos microtúbulos, sinais de sobrevivência das células, processo de 
regeneração das fibras, sinalização p/ aumentar plasticidade sináptica, metabolismo de 
lipídeos. Auxilia na hiperfosforilação da proteína TAU. 
Polimorfismo (populações): 
 
Tipos de APOE 
 APOE E-2: mecanismo protetor p/ não desenvolver Alzheimer. “Normal”, diminui chance de 
desenvolver Alzheimer. 
 APOE E-3: 72% da população tem tendência de produzi-la, não tem tendência a 
desenvolver Alzheimer; 
 APOE E-4: 50% da população tendência a desenvolver a doença, dependendo de ser 
hetero ou homozigoto; Déficit sináptico; disfunção do colesterol; Neuroinflamação; 
Comprometimento cognitivo. 
Áreas que a D. A afetam: 
 Acometido da parte cortical entognal: acontece a morte celular. 
 Acometimento do hipocampo: responsável pela memoria recente. 
 Córtex pré-frontal: acometido não tem julgamento. 
Tratamento: 
 Toxicidade do glutamato: o excesso do glutamato na fenda pode provocar morte do 
neurônio. Neurônio pós sináptico vive excitado, então ocorre bloqueio do receptor de 
glutamato p/ diminuir a excitotoxicidade. 
 
 Inibidores da acetilcolinesterase: bloqueia a ação da acetilcolinesterase, p que a 
acetilcolina que é pouco produzido se ligue ao receptor p/ que não ocorra morte do 
neurônio. Fibra colinérgica tem baixa excitação do neurotransmissor, baixos níveis de 
acetilcolina na fenda sináptica 
 
 Via da Proteína tau 
A proteína tau, com localização axonal, liga-se aos microtúbulos, permitindo a sua 
associação e estabilização, e, assim, facilita o transporte de vesículas e o normal 
funcionamento das sinapses. 
É o principal componente das tranças neurofibrilares, surgindo na forma hiperfosforilada. 
A hiperfosforilação deve-se ao desequilíbrio entre a ação de cinases (GSK-3, CDK5) e de 
fosfatases (PP-1, PP-2a) e torna esta proteína insolúvel. consequentemente, perde 
afinidade para os microtúbulos, estes dissociam-se, comprometendo o transporte axonal e a 
transmissão sináptica. O mecanismo de ação dos fármacos em estudo consiste na inibição 
da fosforilação da proteína tau ou na inibição da sua agregação. 
 
Parkinson 
 A Doença de Parkinson é uma doença degenerativa do sistema nervoso central, crônica e 
progressiva. É causada por uma diminuição intensa da produção de dopamina, que é um 
neurotransmissor (substância química que ajuda na transmissão de mensagens entre as 
células nervosas). 
 Associada ao tremor. Necessário chegada de informações ao tálamo, possui uma conexão 
a medula e assim vai se dividir em segmentos. 
 O principal achado patológico da doença é a perda de neurônios dopaminérgicos da 
substância nigra/negra. 
A dopamina ajuda na realização dos movimentos involuntários do corpo de forma automática, ou 
seja, não precisamos pensar em cada movimento que nossos músculos realizam, graças à 
presença dessa substância em nossos cérebros. Na falta dela, particularmente numa pequena 
região encefálica chamada substância negra responsável pelo controle motor do indivíduo é 
perdido, ocasionando sinais e sintomas característico. 
Com o envelhecimento, todos os indivíduos saudáveis apresentam morte progressiva das células 
nervosas que produzem dopamina. Algumas pessoas, entretanto, perdem essas células (e 
consequentemente diminuem muito mais seus níveis de dopamina) num ritmo muito acelerado e, 
assim, acabam por manifestar os sintomas da doença. 
Proteína alfa sinucleína 
acúmulo de uma proteína “desdobrada”, chamada alfa-sinucleína, nas células do cérebro. À 
medida que mais dessas proteínas começam a se aglomerar, os tecidos nervosos começam a 
morrer, deixando para trás grandes áreas de matéria cerebral conhecida como corpos de Lewy. 
Com a morte das células cerebrais,a capacidade de uma pessoa de se mover, pensar ou regular 
as emoções fica comprometida. 
Tratamento 
 Medicamentos dopaminérgicos (incluindo levodopa) – uma classe de medicamentos 
com ação semelhante à dopamina, restaura os níveis de dopamina nos centros 
extrapiramidais (substância negra). Atravessa a barreira hematoencefálica na forma de 
levodopa, quando é transformado pela enzima dopacarboxilase em dopamina não 
atravessa. São necessárias doses altas de levodopa, pois grande parte e descarboxilada a 
dopamina na periferia. 
 Carbidopa: Os efeitos da levodopa no SNC podem ser muito aumentados pela 
administração concomitante de carbidopa, um fármaco inibidor da dopamina-descarboxilase 
que não atravessa a barreira hemato-encefálica. A carbidopa diminui o metabolismo da 
levodopa no trato gastrintestinal e nos tecidos periféricos; deste modo, aumenta a 
disponibilidade da levodopa no SNC. 
 Inibidores de MAO-B (monoamina oxidase): medicamentos bloqueiam uma enzima que 
quebra a dopamina, permitindo que ela permaneça no receptor por mais tempo. 
 Agonistas de dopamina: permite que a dopamina esteja presente na fenda sináptica.