Dessensibilização, taquifilaxia e tolerância

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Dessensibilização, taquifilaxia e tolerância 
- Quando um fármaco se liga ao receptor, ele o ativa e além dele produzir um efeito terapêutico ele pode 
gerar uma dessensibilizaçãoou taquifilaxia e tolerância 
- O efeito do fármaco diminui gradativamente quando ele é administrado de maneira continua e repetida e 
isso acontece devido a diversos mecanismos. 
 Dessensibilização ou taquifilaxia: quando a diminuição da atividade do fármaco ocorre 
rapidamente, após minutos ou horas. Ela acaba sendo imperceptível pelo paciente, não trás 
impacto. A dessensibilização é o mecanismo responsável pela taquifilaxia. 
 Tolerância: quando a diminuição da atividade do fármaco ocorre em um tempo maior, após dias, 
semanas, meses ou anos de uso. É quando um individuo deixa de experimentar o efeito 
terapêutico máximo do medicamento devido ao seu uso crônico. Trás impacto ao paciente pois não 
faz mais o mesmo efeito de quando se começou a usar. 
 Comum em fármacos que agem no SNC, antidepressivos, ansiolíticos e em fármacos para 
emagrecimento. Após um tempo tem que trocar de remédio 
- O termo “resistência” é a perda da eficácia dos fármacos antimicrobianos ou antitumorais. 
- O medicamento pode diminuir sua eficácia devido a diversos mecanismos endógenos: 
 
1. Alteração nos receptores ou dessensibilização nos receptores: 
Sabemos que existe o estado ativo e o inativo do receptor, mas pode existir o estado 
dessensibilizado, que é quando fármaco se liga, ativa o receptor e este sofre uma 
dessensibilização, irá ocorrer uma alteração conformacional do receptor devido a uma grande 
concentração de agonista. O receptor será superativado, sofrerá dessensibilização por um tempo 
muito curto e enquanto isso o fármaco não consegue se ligar, a informação é paralisada no meio 
do caminho, porem o receptor retorna depois pro seu estado normal ativo ou inativo. Portanto isso 
não altera significamente a clinica no paciente. Existe a presença da molécula, porem em grande 
quantidade. 
Ex: acetilcolina. Quando ela se liga ao receptor, ela o ativa e promove um alto influxo de sódio, 
porem em grande concentração no momento da ativação o receptor será dessensibilizado e a 
acetilcolina não vai conseguir se ligar a ele devido a alteração conformacional que durará 
milésimos de segundos. Após isso ele se altera novamente e a acetilcolina consegue se ligar. 
Ex: receptor nicotínico muscular 
 
2. Perda de receptores ou down regulation: 
Existem receptores que após serem ativados continuamente, são internalizados pelo processo de 
endocitose para que haja uma recuperação do receptor para que depois ele seja reativado e 
liberado para novas reações. No momento da internalização o fármaco para de fazer seu efeito e 
para se normalizar basta suspender o medicamento. 
 Ex: opioides (analgésicos). A morfina é um opioide, e quando o paciente faz a utilização de 
horário chega um ponto que ela não produz mais o efeito devido ao mecanismo de perda de 
receptores, pois sempre que utilizamos a morfina ela chega, se liga e ativa os receptores e 
produz sua ação, e quando o fármaco se desliga do receptor ele sofre sua internalização. 
Devido ao uso de horário, quando a morfina é utilizada novamente ela chega para se ligar 
mas ainda não deu tempo do receptor ser liberado, então ela não produz o efeito e então 
começa-se a aumentar a dose pois esse aumento, aumenta a possibilidade da morfina se 
ligar e buscar os receptores que ainda estão disponíveis. 
 Ex: Após 8 horas de administração continua de isoprenalina, o numero de receptores beta-
adrenérgico cai para cerca de 10% do normal. 
Essa internalização acaba sendo vantajosa no tratamento de algumas patologias, como a 
endometriose ou o câncer de próstata: ação paradoxal (apesar de ser ruim, pode ser boa em 
alguns casos) 
 Ex: na endometriose temos um hormônio que se liga aos receptores no endométrio e 
manda acontecer a morte do endométrio fora do período menstrual, então utiliza-se um 
fármaco com hormônios análogos só que de forma excessiva, e de tanto se ligar aos 
receptores isso vai causar internalização dos receptores, no caso a tolerância, e os 
hormônios não vão conseguir se ligar e a endometriose para de acontecer. 
 Ex: no câncer de próstata o hormônio derivado da testosterona se liga aos receptores da 
próstata e promove seu crescimento, então basta aplicar de forma exógena um derivado em 
quantidade excessiva. 
 
19/10/2021 
Isabela Machado 
3. Depleção de mediadores: 
Ocorre a perda de uma substancia intermediaria essencial. O paciente fica tolerante ao 
medicamento devido a diminuição de mediadores devido ao esgotamento do seu deposito. 
Ex: esgotamento do depósitos de aminas durante administração contínua de anfetaminas. 
Ex: esgotamento do deposito de noradrenalina durante a administração de anfepramona. Isso 
ocorre pois a anfepramona usada pra emagrecer impede agindo sobre o transportador de 
monoaminas o armazenamento da noradrenalina nas vesículas e consequentemente leva a um 
aumento da sua liberação na fenda sináptica e secreção, gerando uma ação maior, assim o 
paciente aumenta sua atividade adrenérgica e gasto calórico, assim como também provoca efeitos 
adversos devido ao excesso. Porem, para gerar o efeito precisa-se ter noradrenalina já 
armazenada antes, para se estimular sua liberação e secreção mais rápida. Vai sendo liberada 
noradrenalina da vesícula ate o ponto que a velocidade de liberação passa a ser mais rápido que a 
velocidade de produção da noradrenalina e nesse momento o fármaco para de fazer o efeito pq 
não tem noradrenalina sendo produzida para ser armazenada e liberada. Por isso a maioria dos 
fármacos de emagrecimento tem um prazo de utilização e precisam ser trocado. 
Ex: fármacos como os antidepressivos vão aumentar a concentração dos hormônios que estão 
faltando ou então vão causar o mesmo efeito deles, uma vez que depressão é devido a falta destes 
hormônios 
 
4. Alteração no metabolismo dos fármacos: 
A administração repetida da mesma dose leva a uma redução progressiva da concentração 
plasmática do fármaco em virtude do aumento de sua degradação metabólica, o fármaco passa a 
ser metabolizado rapidamente e perder seu efeito devido a exposição do fármaco as enzimas, 
levando a uma atividade enzimática aumentada. Com o aumento da metabolização a meia vida 
diminui, e a eliminação aumenta. 
Ex: álcool e cafeína. Para quem nunca teve contato, uma dose de álcool é o suficiente para deixar 
a pessoa tonta, mas com seu uso continuo e repetido, as enzimas metabolizadores do etanol ficam 
superativadas e adquirem a capacidade de metabolizar o etanol muito mais rápido, então ele não 
faz mais o efeito que fazia antes em uma dose. 
Ex: barbitúricos (anti-convulsivante), Fenobarbital, Tiopental, Tiamilal, Metohexital, Secobarbital, 
Pentobarbital, Topiramato. 
 
5. Adaptação fisiológica: 
Quando um afeito é anulado por uma resposta homeostática (adaptação fisiológica) a partir de 
outro sistema - anulamos um sistema mas hiperativamos um outro para compensar o que foi 
bloqueado. 
Ex: um paciente começa a utilizar um medicamento que lhe trás reações adversas mas o medico 
lhe informa que esses efeitos acabaram em 3 meses: irá acontecer uma adaptação fisiológica. 
Metformina: é um medicamento usado para diabetes tipo 2, porem trás como efeito adverso o 
emagrecimento pq diminui a absorção de gordura pelo intestino provocando diarreia. Muita gente 
usa para emagrecer, mas após 3 meses ocorre uma adaptação fisiológica e esse efeito colateral é 
cessado. 
Hidroclorotiazida + Captocril: a ação da Hidroclorotiazida é diminuir a reabsorção de sódio e 
consequentemente diminuir a volemia, aumentar a excreção de sódio e água e resultar no 
controle da pressão arterial sistêmica. Esse medicamento não pode ser utilizado sozinho para o 
tratamento da hipertensão pois no momento que ele inativa a reabsorção de sódio no túbulo 
contorcido distal, o sistema renina-angiotensina-aldosteronaé ativado como adaptação fisiológica. 
Em decorrência disso, a aldosterona aumenta, a volemia aumenta, e a retenção de sódio e água 
também aumenta como um efeito compensatório da diminuição da reabsorção de sódio no 
túbulo contorcido distal. Por isso, utiliza -se Captopril + Hidroclorotiazida pois Captopril é um 
inibidor da ECA que age ativando sobre o sistema renina-angiotensina-aldosterona, impede a 
ação compensatória do sistema e resulta na potencialização do efeito anti-hipertensivo. 
 
6. Extrusão ativa do fármaco das células: 
Ação principalmente na glicoproteína P que é uma proteína de membrana presente nos órgão. O 
fármaco se liga ao seu alvo, produz seu efeito e com seu uso continuo a glicoproteina p reconhece 
a molécula como um agente toxico, e então começa a promover a extrusão do fármaco, ele é 
expulso da célula e eliminado sem atingir seu alvo e produzir seu efeito. 
Ex: antineoplasicos. 
Isabela Machado 
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