MOduladores do Tonus do Musculo Liso

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DIURÉTICOS E BLOQUEADORES DOS CANAIS DE CÁLCIOMODULAÇÃO DO TÔNUS MUSCULAR LISO
Liz Schettini
· Qual a relação entre o endotélio e a camada muscular?
· Qual o efeito da endotelina no organismo?
· Qual o efeito do NO e como ele age?
· Em que patologias a endotelina está envolvida?
· Explique a ação da endotelina no remodelamento vascular.
· Quando a endotelina é produzida?
· Explique a patofisiologia da HAP.
· Como a HAP é classificada?
 Existe uma interação íntima entre o endotélio e a camada muscular lisa dos vasos em geral. O endotélio manda mediadores para a camada muscular, desencadeando o processo de contração ou dilatação, como o NO que promove o relaxamento da fibra (e é aí que os fármacos atuam: deixando o NO agir por mais tempo ou por menos tempo). Essa modulação também pode ser gênica.
 A endotelina é uma substância produzida pelo endotélio que provoca vasodilatação rápida seguida de constrição secundária, tendo um efeito duplo (contração direta e relaxamento indireto). Esse é um efeito concentração-dependente, que tem ionotropismo e cronotropismo positivos (força e frequência da contração aumentadas). Ela promove a hipertrofia, hiperplasia e contração das células musculares lisas dos vasos primariamente. Também estimula a produção de NO (vasodilatação + inibição da proliferação) o que gera um balanço.
 O NO estimula a síntese de cGMP -> ativa a miosina fosfatase -> remove o fosfato -> promove o relaxamento. Já o Ca+ ativa a calmodulina -> ativa a miosina cinase -> fosforila a miosina -> promovendo contração.
 Quando há lesão endotelial, como na hipertensão pulmonar, temos a produção de endotelina, vasoconstrição e proliferação da camada muscular. (ou seja, a patogenia da HAP é mediada pela endotelina)
 A endotelina está envolvida com -> aterosclerose, câncer, HAP, remodelamento (produção de fibrose, juntamente com o TFG-β, estimula a ativação do fibroblasto para haver secreção de colágeno e formação do tecido extracelular), disfunção renal, HAS, DM/resistência a insulina, falência cardíaca.
· Patofisiologia da HAP
 Há um balanço entre o mecanismo vasodilatador (NO, prostaglandina) e vasoconstritor (serotonina, tromboxano, ET1). O estresse ao VE pode levar ao desenvolvimento de disfunção ventricular esquerda. 
 A proliferação da camada muscular e consequente redução da luz do vaso ocorrem após uma lesão vascular que induz a ação da endotelina para haver hiperproliferação e hiperplasia da camada muscular, bem como a proliferação de fibroblastos para secretar mais matriz extracelular.
 Há um gene relacionado com a maior propensão para o desenvolvimento de HAP, porém os fatores que lesionam o endotélio são gerais para todas as pessoas, existindo apenas diferentes classes de HAP baseadas nas restrições impostas pela doença. Na HAP ocorre aumento de endotelina e inflamação causando lesão endotelial a nível da artéria pulmonar.
· Classificação da HAP
· Classe I: sem limitação de atividade física. Atividade física ordinária não causa dispneia, fadiga, dor torácica ou quase síncope.
· Classe II: ligeira limitação de atividade física, confortáveis em repouso. Atividade física ordinária causa dispneia, fadiga, dor torácica ou quase síncope.
· Classe III: acentuada limitação de atividade física, confortáveis em repouso. Menos que ordinária atividade física causa dispneia, fadiga, dor torácica ou quase síncope.
· Classe IV: incapacidade de realizar qualquer atividade física sem sintomas. Sinais de IC direita, dispneia e fadiga em repouso. Desconforto com qualquer atividade física· Qual a base do medicamento farmacológico?
· Fale sobre os antagonistas dos receptores de endotelina e sua ação.
· Fale sobre os análogos de prostaglandinas e sua ação.
· Como a PGI2 age?
· O que é epoprostenol? Fale sobre suas propriedades.
· Qual a ação dos inibidores de fosfodiesterase?
· Fale sobre os bloqueadores dos canais de Ca+ e sua ação.
· Tratamento Farmacológico
 O tratamento é feito com mediadores vasculares (vasodilatadores) como: antagonistas dos receptores de endotelina (mais usados, diminuem a ação do receptor da endotelina), inibidores de fosfodiesterase tipo 5 (deixa o NO mais tempo atuando na célula, a arginina é transformada em NO, que induz a produção de GMPc que desencadeia o processo de relaxamento. Sem GMPc não há relaxamento e a fosfodiesterase quebra esse GMPc em GMP, interrompendo o relaxamento) e análogos de PG12 (efeito vasodilatador -> ma MP existem fosfolipase, que transformam os fosfolipídios em ácido aracdônico, substrato para a formação das prostaglandinas através das ciclooxigenases – COX p e lipoxigenases – LOX)
 OBS.: COX -> prostanides (prostaglandinas, protaciclinas, tromboxano) e LOX -> HETEs
 Um paciente na classe II, II ou IV já pode começar com anticoagulantes, diuréticos e oxigênio. Se houver resposta vasodilatadora, pode adicionar os bloqueadores de canais de cálcio, sendo mantido se o paciente responder bem. Se ele não responder introduz se ambrsentan, bosentan, sidenafil ou epoprostenol. Se mesmo assim o indivíduo não melhora, pensa-se em terapia combinada. Se ainda assim não melhorar, é necessário o transplante.
 Antagonistas dos receptores de endotelinas -> (bosentana e ambrisenteana) ligam-se tanto ao receptor tipo A quanto B em uma ligação competitiva reversível, promovendo aumento da qualidade de vida dos pacientes. Efeitos adversos: hipotensão sistêmica e aumento da FC.
 Análogos de prostaglandinas -> o ácido aracdônico é o substrato para a formação de prostaglandina. Há 3 tipos de COX: tipo 1 (endógena, protege estômago e rins), tipo 2 (inflamação -> responsável por produzir PGI2 e PGE3. Quando é inibida a vasodilatação e antiagregação plaquetária não ocorrem, porque agora há muito tromboxano, que faz vasoconstrição e agregação) e tipo 3 (SNC)
 OBS.: PGI1 e PGI2 promovem a vasodilatação. TXA2 promove a vasoconstrição e agregação plaquetária. PGI2 reduz a resistência vascular periférica, pulmonar e arterial, e inibe a agregação plaquetária.
 O epoprostenol é análogo da PGI2, utilizado em casos de HAP classe IV. Ele aumenta a sobrevida dos pacientes, retardando a progressão da doença e prevenindo/retardando a necessidade de transplante. Tem uma meia vida curta (3-5min), porém existem derivados com a meia vida maior. Tem efeito sinérgico (adverso) com outros inibidores da agregação plaquetária. Pode gerar hipotensão grave e hemorragia.
 Inibidores de fosfodiesterase -> aumentam o tempo de vida do NO. Inibem a PDE5. São a 2ª linha de tratamento, indicada para HAP classe II e III.
 Bloqueadores dos canais de Ca+ -> atuam tanto no vaso quanto no miocárdio. Tem biodisponibilidade oral (metabolismo hepático). São dilatadores arteriolares, reduzindo a pós-carga e pré-carga e diminuindo a necessidade O2 dos músculos cardíacos. Na HAP, bloqueiam os canais tipo L fazendo vasodilatação sem alterar frequência e força de contração do coração, atuando apenas no músculo liso (porém temos a versão que atua em ambos). As diidropiridinas são a melhor classe dos BCC.