BIOQUÍMICA DO METABOLISMO DOS LIPÍDEOS (VIAS ANABÓLICAS DOS LIPÍDEOS - ÁCIDOS GRAXOS, TRIGLICERÍDEOS E COLESTEROL)

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BIOQUÍMICA DO METABOLISMO DOS LIPÍDEOS (VIAS ANABÓLICAS DOS 
LIPÍDEOS - ÁCIDOS GRAXOS, TRIGLICERÍDEOS E COLESTEROL) 
 
ÁCIDOS GRAXOS 
 
Os ácidos graxos são sintetizados por um 
sistema extramitocondrial, que é 
responsável pela síntese completa do 
palmitato a partir de acetil-CoA no citosol. 
Na maioria dos mamíferos, a glicose é o 
principal substrato para a lipogênese, ao 
passo que, em ruminantes, é o acetato a 
principal molécula combustível que eles 
obtêm da dieta. 
Os ácidos graxos insaturados nos 
fosfolipídeos das membranas celulares são 
importantes na manutenção da fluidez. Uma 
dieta com elevada proporção entre ácidos 
graxos poli-insaturados e ácidos graxos 
saturados (razão de P:S) é considerada 
benéfica na prevenção de doença 
coronariana. 
Os tecidos animais têm capacidade limitada 
para dessaturar os ácidos graxos e 
necessitam de certos ácidos graxos poli-
insaturados de origem vegetal na dieta. 
Esses ácidos graxos essenciais são usados 
para formar os ácidos graxos eicosanoicos 
(C20), que dão origem aos seguintes 
eicosanoides: prostaglandinas, tromboxanos, 
leucotrienos e lipoxinas. As prostaglandinas 
medeiam a inflamação e a dor, induzem o 
sono e também regulam a coagulação 
sanguínea e a reprodução. Os anti-
inflamatórios não esteroides (AINEs), como o 
ácido acetilsalicílico e o ibuprofeno, atuam ao 
inibir a síntese de prostaglandinas. Os 
leucotrienos apresentam propriedades 
quimiotáticas e relacionadas à contração 
muscular e são importantes nas reações 
alérgicas e na inflamação. 
A síntese de ácidos graxos ocorre no citosol 
e o substrato inicial da via, a acetil-CoA, é 
formada na mitocôndria, fundamentalmente a 
partir de piruvato. Como a membrana interna 
da mitocôndria é impermeável a acetil-CoA, 
os carbonos do grupo acetila são 
transportados sob a forma de citrato. 
O citrato é transportado para o citosol pela tri
carboxilato translocase (Figura 16.10), onde é
 cindido em oxaloacetato e acetil-
CoA, à custa de ATP, em uma reação catalis
ada pela citrato liase: 
O oxaloacetato é reduzido a malato pela 
malato desidrogenase citosólica uma 
isoenzima da malato desidrogenase 
mitocondrial. O malato é substrato da enzima 
málica em uma reação que prodez piruvato e 
NADPH 
O piruvato, através da piruvato translocase, 
retorna à mitocôndria, onde é convertido a 
oxaloacetato, por ação da piruvato 
carboxilase. 
O resultado final desta sequência de reações 
é o transporte dos carbonos da acetil-CoA 
(sob a forma de citrato) da mitocôndria para o 
citosol com gasto de ATP, e produção de 
NADPH. Acetil-CoA e NADPH, ambos no 
citosol, podem ser utilizados para formar 
ácidos graxos. O NADPH constitui o agente 
redutor dessa síntese. 
 
 
 
 
 
 
A PRINCIPAL VIA PARA A SÍNTESE DE 
NOVO DE ÁCIDOS GRAXOS 
(LIPOGÊNESE) OCORRE NO CITOSOL 
 
Esse sistema é encontrado em muitos 
tecidos, incluindo fígado, rins, encéfalo, 
pulmões, glândulas mamárias e tecido 
adiposo. Os cofatores necessários incluem 
NADPH, ATP, manganês (Mn2+), biotina e 
bicarbonato (HCO3) – (como fonte de CO2). 
A acetil-CoA é o substrato imediato, e o 
palmitato livre é o produto final. 
A PRODUÇÃO DE MALONIL-COA 
CONSTITUI A ETAPA INICIAL E DE 
CONTROLE NA SÍNTESE DE ÁCIDOS 
GRAXOS 
O bicarbonato, como fonte de CO2, é 
necessário na reação inicial de carboxilação 
de acetil-CoA em malonil-CoA, na presença 
de ATP e acetil-CoA-carboxilase. Essa 
enzima possui um papel fundamental na 
regulação da síntese de ácidos graxos (ver a 
seguir). A acetil-CoA-carboxilase necessita 
da vitamina B biotina e é uma proteína 
multienzimática contendo a biotina, a 
enzima biotina-carboxilase, a proteína 
carreadora de carboxil-biotina e uma carboxil-
transferase, assim como um sítio regulador 
alostérico. 
A reação ocorre em duas etapas: (1) 
carboxilação da biotina envolvendo ATP e (2) 
transferência de grupo carboxila para acetil-
CoA para formar malonil-CoA. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
O COMPLEXO DE ÁCIDO GRAXO-
SINTASE É UM HOMODÍMERO DE DUAS 
CADEIAS POLIPEPTÍDICAS CONTENDO 
SEIS ATIVIDADES ENZIMÁTICAS 
Após a formação de malonil-CoA, os ácidos 
graxos são formados pelo complexo 
enzimático de ácido graxo-sintase. As 
enzimas individuais necessárias para a síntese 
de ácidos graxos estão ligadas a esse 
complexo polipeptídico multienzimático que 
incorpora a proteína carreadora de grupos acil 
(ACP) (possui função similar à da CoA na via 
de β-oxidação). Esse complexo contém o ácido 
pantotênico na forma de 4´-fosfopanteteína. 
A cristalografia a de raios X da estrutura 
tridimensional demonstrou que o complexo é 
um homodímero com duas subunidades 
idênticas, contendo, cada uma delas, seis 
enzimas e uma ACP, dispostas em formato de 
X. A posição da ACP e dos domínios 
tioesterase ainda não pôde ser resolvida pela 
cristalografia de raios X, possivelmente por 
serem muito flexíveis; mas, acredita-se que 
esses domínios estejam localizados próximos à 
enzima 3-cetoacil-redutase. 
O uso de uma unidade funcional 
multienzimática tem as vantagens de obter o 
efeito de compartilhar o processo dentro da 
célula, sem a criação de barreiras de 
permeabilidade, e a síntese de todas as 
enzimas do complexo é coordenada, visto que 
é codificada por um único gene. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Inicialmente, uma molécula iniciadora de acetil-
CoA combina-se com um grupo —SH de uma 
cisteína (Figura 23-3, reação 1a), ao passo 
que a malonil-CoA se combina com o grupo 
—SH adjacente presente na 4´-fosfopanteteína 
da ACP do outro monômero (reação 1b). Essas 
reações são catalisadas pela malonil-acetil-
transacilase, para formar a enzima acetil-
(acil)-malonil. O grupo acetil ataca o grupo 
metileno do resíduo de malonil, em uma 
reação catalisada pela 3-cetoacil-sintase, e 
libera CO2, formando a enzima 3-cetoacil 
(enzima acetoacetil) (reação 2), liberando o 
grupo —SH da cisteína. A descarboxilação 
permite que a reação prossiga até o seu 
término, levando toda a sequência das reações 
na direção direta. 
O grupo 3-cetoacetil é reduzido, desidratado e 
novamente reduzido (reações 3-5) para formar 
a acil-S-enzima saturada correspondente. 
Uma nova molécula de malonil-CoA combina-
se com o —SH da 4´-fosfopanteteína, 
deslocando o resíduo acil saturado para o 
grupo —SH da cisteína livre. A sequência de 
reações é repetida por mais seis vezes até a 
montagem de um radical acil saturado de 16 
carbonos (palmitoil). Ele é liberado do 
complexo enzimático pela atividade da sexta 
enzima do complexo, a tioesterase 
(desacilase). O palmitato livre deve ser ativado 
a acil-CoA antes de prosseguir por qualquer 
outra via metabólica. Os seus destinos 
possíveis são estericação em acilgliceróis, 
alongamento ou dessaturação da cadeia ou 
estericação em ésteres de colesteril. 
Na glândula mamária, existe uma tioesterase 
distinta especíca para os resíduos acil de C8, 
C10 ou C12, os quais são encontrados 
subsequentemente nos lipídeos do leite. 
A equação geral para a síntese do palmitato a 
partir de acetil-CoA e malonil-CoA é: 
 
 
A acetil-CoA usada como iniciador forma os 
átomos de carbono 15 e 16 do palmitato. A 
adição de todas as unidades subsequentes de 
C2 ocorre por meio da malonil-CoA. A 
propionil-CoA atua como iniciador para a 
síntese de ácidos graxos de cadeia longa que 
apresentam número ímpar de átomos de 
carbono (encontrados particularmente na 
gordura e no leite dos ruminantes) 
A PRINCIPAL FONTE DE NADPH PARA 
A LIPOGÊNESE É A VIA DAS 
PENTOSES-FOSFATO 
O NADPH está envolvido como doador de 
equivalentes redutores na redução dos 
derivados, tanto do 3-cetoacil quanto do acil 
2,3-insaturado (Figura 23-3, reações 3 e 5). 
As reações oxidativas da via das pentoses 
fosfato constituem a principal fonte de 
hidrogênio necessáriopara a síntese redutora 
dos ácidos graxos. De modo significativo, os 
tecidos especializados na lipogênese ativa – 
isto é, o fígado, o tecido adiposo e a glândula 
mamária em lactação – possuem uma via 
ativa das pentoses-fosfato. Além disso, 
ambas as vias metabólicas são encontradas 
no citosol da célula; dessa maneira, não 
existem membranas nem barreiras de 
permeabilidade contra a transferência do 
NADPH. Outras fontes de NADPH incluem a 
reação que converte o malato em piruvato, 
catalisada pela “enzima málica” (NADP 
malato-desidrogenase) (Figura 23-4) e pela 
reação extramitocondrial da isocitrato-
desidrogenase (que provavelmente não se 
qualica como uma fonte substancial, exceto 
nos ruminantes). 
 
 
 
 
 
 
A ACETIL-COA É O PRINCIPAL BLOCO 
DE CONSTRUÇÃO DOS ÁCIDOS 
GRAXOS 
A acetil-CoA é formada a partir da glicose por 
meio da oxidação de piruvato na matriz 
mitocondrial. Só que, como ela não se difunde 
prontamente através das membranas 
mitocondriais, o seu transporte para o citosol – 
o principal local de síntese dos ácidos graxos – 
requer um mecanismo especial envolvendo 
citrato. 
Após a condensação de acetil-CoA com 
oxalacetato no ciclo do ácido cítrico dentro da 
mitocôndria, o citrato produzido pode ser 
translocado para o compartimento 
extramitocondrial pelo transportador de 
tricarboxilatos, onde, na presença de CoA e 
ATP, ele sofre clivagem a acetil-CoA e 
oxalacetato catalisada pela ATP-citrato-liase, 
que aumenta sua atividade no estado bem-
alimentado. A acetil-CoA está então disponível 
para a formação de malonil-CoA e síntese de 
ácidos graxos (Figura 23-4). O oxalacetato 
resultante pode formar malato por meio da 
malato-desidrogenase ligada ao NADH, 
seguido de geração de NADPH pela enzima 
málica. O NADPH torna-se disponível para 
lipogênese, e o piruvato pode ser utilizado para 
regenerar a acetil-CoA depois de transportada 
para a mitocôndria. 
Essa via representa um meio de transferir 
equivalentes redutores do NADH 
extramitocondrial para o NADP. De um modo 
alternativo, o próprio malato pode ser 
transportado para a mitocôndria, onde tem a 
capacidade de formar oxalacetato novamente. 
O transportador de citrato (tricarboxilato) na 
membrana mitocondrial requer a presença de 
malato para troca com o citrato. 
Há pouca ATP-citrato-liase, ou enzima málica, 
nos ruminantes, provavelmente pelo fato de, 
nessas espécies, o acetato (derivado da 
digestão dos carboidratos no rúmen e ativado 
em acetil-CoA no meio extramitocondrial) 
constituir a principal fonte de acetil-CoA. 
O ALONGAMENTO DAS CADEIAS DE 
ÁCIDOS GRAXOS OCORRE NO 
RETÍCULO ENDOPLASMÁTICO 
Essa via (o “sistema microssomal”) alonga 
as acil-CoA de ácidos graxos saturados e 
insaturados (a partir de C10) em dois 
carbonos, utilizando a malonil-CoA, como 
doadora de acetil, e o NADPH, como agente 
redutor, em uma reação catalisada pelo 
sistema enzimático microssomal ácido graxo 
alongase. 
O alongamento da estearil-CoA no encéfalo 
aumenta rapidamente durante a mielinização, 
a fim de fornecer ácidos graxos C22 e C24 
para os esngolipídeos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
O ESTADO NUTRICIONAL REGULA A 
LIPOGÊNESE 
 
O excesso de carboidratos é armazenado na 
forma de gordura em muitos animais para 
prevenção em períodos de deficiência 
calórica, como jejum prolongado, hibernação, 
etc., e também para fornecer a energia 
necessária entre as refeições, incluindo os 
seres humanos, que se alimentam em 
intervalos espaçados. A lipogênese converte 
a glicose e os intermediários excedentes, 
como piruvato, lactato e acetil-CoA, em 
gordura, auxiliando na fase anabólica desse 
ciclo alimentar. 
O estado nutricional do organismo constitui o 
principal fator que regula a taxa de 
lipogênese. Por isso, a taxa apresenta-se 
elevada no animal bem--alimentado cuja 
dieta contém alta proporção de carboidratos. 
A taxa é reduzida nos estados de restrição de 
aporte calórico, em dietas ricas em gordura, 
ou em caso de deficiência de insulina, como 
ocorre no diabetes melito. As últimas 
condições estão associadas a concentrações 
elevadas de ácidos graxos livres no plasma, 
e foi demonstrada uma relação inversa entre 
a lipogênese hepática e a concentração 
sérica de ácidos graxos livres. Ocorre 
aumento da lipogênese quando há ingestão 
de sacarose, em vez de glicose, pois a 
frutose escapa do ponto de controle da 
fosfofrutocinase na glicólise e segue para a 
via lipogênica 
 
 
 
 
 
 
 
A LIPOGÊNESE É REGULADA POR 
MECANISMOS DE CURTO E DE 
LONGO PRAZO 
 
A síntese de ácidos graxos de cadeia longa é 
controlada, em curto prazo, pela modificação 
alostérica e covalente de enzimas e, em 
longo prazo, por alterações na expressão dos 
genes que controlam a taxa de síntese das 
enzimas. 
A ACETIL-COA-CARBOXILASE É A 
ENZIMA MAIS IMPORTANTE NA 
REGULAÇÃO DA LIPOGÊNESE 
A acetil-CoA-carboxilase é uma enzima 
alostérica ativada pelo citrato, em que sua 
concentração aumenta no estado bem-
alimentado e constitui um indicador de 
suprimento abundante de acetil-CoA. O 
citrato promove a conversão da enzima de 
um dímero inativo (duas subunidades do 
complexo enzimático) para uma forma 
polimérica ativa. A inativação é promovida 
pela fosforilação da enzima e por moléculas 
de acil-CoA de cadeia longa, fornecendo um 
exemplo de inibição por retroalimentação 
negativa por um produto da reação. Então, se 
houver acúmulo de acil-CoA, por não ser 
esterificada rápido o suficiente, em 
consequência de um aumento da lipólise, ou 
ainda devido a um influxo de ácidos graxos 
livres no tecido, ela automaticamente reduzirá 
a síntese de novos ácidos graxos. A acil-CoA 
também inibe o transportador de 
tricarboxilatos mitocondrial, impedindo, 
assim, a ativação da enzima pelo efluxo de 
citrato das mitocôndrias para o citosol 
A acetil-CoA-carboxilase também é 
regulada por hormônios, como o glucacon, a 
epinefrina e a insulina, por meio de 
alterações em seu estado de fosforilação 
 
A PIRUVATO-DESIDROGENASE 
TAMBÉM É REGULADA PELA ACIL-
COA 
A acil-CoA provoca inibição da piruvato-
desidrogenase ao inibir o transportador de 
troca de ATP-ADP da membrana mitocondrial 
interna, levando ao aumento da razão 
(ATP)/(ADP) mitocondrial e, em 
consequência, à conversão da piruvato- -
desidrogenase ativa em sua forma inativa, 
regulando, dessa maneira, a disponibilidade 
de acetil-CoA para a lipogênese. Além disso, 
a oxidação da acil-CoA, devido a níveis 
aumentados de ácidos graxos livres, pode 
aumentar as razões de (acetil-CoA)/(CoA) e 
(NADH)/(NAD+) na mitocôndria, inibindo a 
piruvato-desidrogenase. 
A INSULINA TAMBÉM REGULA A 
LIPOGÊNESE POR OUTROS 
MECANISMOS 
A insulina estimula a lipogênese por vários 
outros mecanismos, como pelo aumento da 
atividade da acetil-CoA-carboxilase. Ela 
aumenta o transporte de glicose para dentro 
da célula (p. ex., no tecido adiposo), 
aumentando a disponibilidade tanto de 
piruvato, para a síntese de ácidos graxos, 
como de glicerol-3-fosfato, para a síntese de 
triacilglicerol por meio da estericação do 
ácido graxo recém-formado. Ela também 
converte a forma inativa da piruvato-
desidrogenase para a forma ativa no tecido 
adiposo, mas não no fígado. 
A insulina – em virtude de sua capacidade de 
reduzir os níveis intracelulares de cAMP – 
também inibe a lipólise no tecido adiposo, 
reduzindo, assim, a concentração plasmática 
de ácidos graxos livres e, portanto, de acil-
CoA de cadeia longa, os quais são inibidores 
da lipogênese 
 
 
 
O COMPLEXO DE ÁCIDO GRAXO-
SINTASE E A ACETIL-COA-
CARBOXILASE SÃO ENZIMAS 
ADAPTATIVAS 
Essas enzimas se adaptam às necessidades 
fisiológicas do corpo, por meio da variação da 
expressão gênica, que leva ao aumento na 
quantidade total de moléculas de enzimas 
presente no estado alimentado e diminuidurante a ingestão de uma dieta rica em 
gordura e em condições de inanição e no 
diabetes melito. A insulina exerce uma 
função importante, causando a expressão 
gênica e a indução de enzimas da 
biossíntese, e o glucagon (via cAMP) 
antagoniza esse efeito. 
A ingestão de gorduras contendo ácidos 
graxos poli-insaturados regula, de modo 
coordenado, a inibição da expressão de 
enzimas essenciais da glicólise e da 
lipogênese. Esses mecanismos para 
regulação a longo prazo da lipogênese levam 
vários dias para se manifestar por completo e 
aumentam o efeito direto e imediato dos 
ácidos graxos livres e de hormônios, como a 
insulina e o glucagon 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
ALGUNS ÁCIDOS GRAXOS POLI-
INSATURADOS NÃO PODEM SER 
SINTETIZADOS POR MAMÍFEROS E 
SÃO NUTRICIONALMENTE 
ESSENCIAIS 
A Figura 23-8 mostra alguns ácidos graxos 
insaturados de cadeia longa de importância 
metabólica nos mamíferos. Outros ácidos 
graxos polienoicos, C20, C22 e C24, podem 
ser derivados dos ácidos oleico, linoleico e α-
linolênico por alongamento da cadeia. Os 
ácidos palmitoleico e oleico não são 
essenciais na dieta, visto que os tecidos 
podem introduzir uma ligação dupla na 
posição Δ9 de um ácido graxo saturado. Os 
ácidos linoleico e α-linolênico são os únicos 
ácidos graxos conhecidos como essenciais 
para a nutrição completa de muitas espécies 
de animais, inclusive os seres humanos, e 
são denominados ácidos graxos 
nutricionalmente essenciais. Na maioria dos 
mamíferos, o ácido araquidônico pode ser 
formado a partir do ácido linoleico. Ligações 
duplas podem ser introduzidas nas posições 
Δ 4, Δ5, Δ6 e Δ9 (ver Capítulo 21) na maioria 
dos animais, porém nunca além da posição 
Δ9. Em contrapartida, as plantas são capazes 
de sintetizar os ácidos graxos 
nutricionalmente essenciais pela introdução 
de ligações duplas nas posições Δ12 e Δ15 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
OS ÁCIDOS GRAXOS 
MONOINSATURADOS SÃO 
SINTETIZADOS POR UM SISTEMA Δ9 -
DESSATURASE 
 
Vários tecidos, incluindo o fígado, são 
considerados responsáveis pela formação de 
ácidos graxos monoinsaturados não 
essenciais a partir de ácidos graxos 
saturados. A primeira ligação dupla 
introduzida em um ácido graxo saturado está 
quase sempre na posição Δ9. Um sistema 
enzimático – a Δ9- dessaturase (Figura 23-9) 
– presente no retículo endoplasmático 
catalisa a conversão de palmitoil-CoA ou 
estearoil-CoA em palmitoleoil-CoA ou oleoil-
CoA, respectivamente. É necessária a 
presença de oxigênio e de NADH ou NADPH 
para a reação. As enzimas parecem ser 
similares ao sistema da monoxigenase 
envolvendo citocromo b5 (ver Capítulo 12). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
A SÍNTESE DE ÁCIDOS GRAXOS 
POLIINSATURADOS ENVOLVE 
SISTEMAS ENZIMÁTICOS DE 
DESSATURASES E ALONGASES 
 
As ligações duplas adicionais introduzidas 
nos ácidos graxos monoinsaturados 
existentes estão sempre separadas umas das 
outras por um grupo metileno (metileno 
interrompido), exceto nas bactérias. Como os 
animais possuem uma Δ9-dessaturase, eles 
são capazes de sintetizar a família ω9 (ácido 
oleico) de ácidos graxos insaturados 
completamente por uma combinação de 
alongamento e dessaturação da cadeia 
(Figuras 23-9 e 23-10) após a formação de 
ácidos graxos saturados pelas vias descritas 
neste capítulo. No entanto, como indicado, os 
ácidos linoleico (ω6) ou α-linolênico (ω3) são 
necessários para a síntese de outros 
membros das famílias ω6 ou ω3 (vias 
mostradas na Figura 23-10) e devem ser 
fornecidos na dieta. O ácido linoleico é 
convertido em ácido araquidônico (20:4 ω6) 
via ácido γ-linolênico (18:3 ω6). A 
necessidade nutricional de araquidonato 
pode, portanto, ser dispensada se houver 
quantidade adequada de linoleato na dieta. 
Os gatos são incapazes de efetuar essa 
conversão, devido à ausência da Δ6-
dessaturase, e devem obter o araquidonato 
na dieta. O sistema de dessaturação e de 
alongamento da cadeia diminui 
acentuadamente no estado de jejum, em 
resposta à administração de glucagon e 
epinefrina e na ausência de insulina, como 
ocorre no diabetes melito tipo 1. 
 
 
 
 
 
OS SINTOMAS DE DEFICIÊNCIA 
OCORREM QUANDO OS ÁCIDOS 
GRAXOS ESSENCIAIS (AGE) ESTÃO 
AUSENTES DA DIETA 
 
Ratos alimentados com uma dieta não 
lipídica puricada contendo vitaminas A e D 
exibem redução da velocidade de 
crescimento e deciência de reprodução, que 
podem ser curadas pela adição dos ácidos 
linoleico, α-linolênico e araquidônico à dieta. 
Esses ácidos graxos são encontrados em 
altas concentrações nos óleos vegetais (ver 
Tabela 21-2) e em pequenas quantidades em 
carcaças de animais. Os ácidos graxos 
essenciais (AGE) são necessários para a 
formação de prostaglandinas, tromboxanos, 
leucotrienos e lipoxinas (ver adiante), e 
também desempenham várias outras funções 
que não estão tão bem denidas. Eles são 
encontrados nos lipídeos estruturais das 
células, frequentemente na posição 2 dos 
fosfolipídeos, e participam da integridade 
estrutural da membrana mitocondrial. 
O ácido araquidônico está presente em 
membranas e representa 5 a 15% dos ácidos 
graxos em fosfolipídeos. O ácido docosa-
hexaenoico (DHA; ω3, 22:6), sintetizado em 
grau limitado a partir do ácido α-linolênico e 
obtido diretamente dos óleos de peixe, é 
encontrado em altas concentrações na retina, 
no córtex cerebral, nos testículos e no 
esperma. O DHA é particularmente 
necessário para o desenvolvimento do 
cérebro e da retina e é fornecido pela 
placenta e pelo leite. Pacientes com retinite 
pigmentar apresentam baixos níveis 
sanguíneos de DHA. Na defciência de ácidos 
graxos essenciais, os ácidos polienoicos não 
essenciais da família ω9, particularmente o 
ácido Δ5,8,11-eicosatrienoico (ω9, 20:3) 
(Figura 23-10), substituem os ácidos graxos 
essenciais nos fosfolipídeos, em outros 
lipídeos complexos e nas membranas. A 
razão trieno:tetraeno nos lipídeos plasmáticos 
pode ser utilizada para diagnosticar o grau de 
deciência de ácidos graxos essenciais 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
TRIACILGLICERÓIS 
 
A maior parte dos ácidos graxos sintetizados 
ou ingeridos por um organismo possui um de 
dois destinos: a incorporação em 
triacilgliceróis para o armazenamento de 
energia metabólica ou a incorporação nos 
componentes fosfolipídicos da membrana. A 
divisão entre esses destinos alternativos 
depende das necessidades momentâneas do 
organismo. Durante o crescimento rápido, a 
síntese de novas membranas requer a 
produção de fosfolipídeos de membrana; 
quando um organismo dispõe de suprimento 
abundante de alimento, mas não está 
crescendo ativamente, ele desvia a maior 
parte dos ácidos graxos para a síntese das 
gorduras de reserva. As duas vias iniciam no 
mesmo ponto: na formação de ésteres acil 
graxo de glicerol. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
OS TRIACILGLICERÓIS E OS 
GLICEROFOSFOLIPÍDEOS SÃO 
SINTETIZADOS A PARTIR DOS 
MESMOS PRECURSORES 
Os animais são capazes de sintetizar e 
estocar grandes quantidades de 
triacilgliceróis, para serem utilizados 
posteriomente como combustível. Os 
humanos estocam apenas algumas centenas 
de gramas de glicogênio no fígado e nos 
músculos, quantidade suficiente apenas para 
suprir as necessidades energéticas do corpo 
por 12 horas. Por outro lado, a quantidade 
total de triacilglicerol armazenado em um 
homem de 70 quilogramas de constituição 
média é de cerca de 15 quilogramas, o 
suficiente para suprir as necessidades 
energéticas basais por aproximadamente 12 
semanas. 
Os triacilgliceróis dispõem do maior conteúdo 
energético de todos os nutrientes estocados 
– mais de 38 quilojoule por grama. Sempre 
que os carboidratos são ingeridos em 
excesso à capacidadede armazenamento de 
glicogênio, esse excesso é convertido em 
triacilgliceróis e armazenado no tecido 
adiposo. 
Os vegetais também sintetizam triacilgliceróis 
como combustível rico em energia e eles são 
armazenados, principalmente, nos frutos, nas 
nozes e nas sementes. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Nos tecidos animais, os triacilgliceróis e os 
glicerofosfolipídeos, como a 
fosfatidiletanolamina, compartilham dois 
precursores (acil-CoA graxo e L-glicerol-3-
fosfato) e diversas etapas biossintéticas. A 
grande maioria do glicerol-3-fosfato é 
derivada do intermediário glicolítico di-
hidroxiacetona-fosfato (DHAP) pela ação da 
glicerol-3-fosfato-desidrogenase citosólica 
ligada ao NAD; no fígado e nos rins, uma 
pequena parte do glicerol-3-fosfato também é 
produzida a partir do glicerol pela ação da 
glicerol-cinase. Os outros precursores dos 
triacilgliceróis são acil-CoA graxos, formadas 
a partir dos ácidos graxos pelas acil-CoA 
sintetases, as mesmas enzimas 
responsáveis pela ativação dos ácidos graxos 
na b-oxidação 
A primeira etapa na biossíntese dos 
triacilgliceróis é a acilação dos dois grupos 
hidroxila livres do L-glicerol-3-fosfato, por 
duas moléculas de acil-CoA graxo, gerando 
diacilglicerol-3-fosfato (mais comumente 
chamado de ácido fosfatídico ou fosfatidato). 
O ácido fosfatídico está presente apenas em 
quantidades muito pequenas na célula, mas é 
um intermediário central na biossíntese dos 
lipídeos; ele pode ser convertido tanto em um 
triacilglicerol quanto em um 
glicerofosfolipídeo. Na via de síntese de 
triacilgliceróis, o ácido fosfatídico é 
hidrolisado pela ácido fosfatídico-fosfatase 
(também chamado lipina), formando 1,2-
diacilglicerol. Os diacilgliceróis são, então, 
convertidos em triacilgliceróis por 
transesterificação com um terceiro acil-CoA 
graxo 
 
 
 
 
 
A BIOSSÍNTESE DE TRIACILGLICERÓIS 
NOS ANIMAIS É REGULADA POR 
HORMÔNIOS 
Em humanos, a quantidade de gordura 
corpórea permanece relativamente constante 
por longos períodos, embora possam ocorrer 
pequenas variações em curto espaço de 
tempo, à medida que a ingestão calórica 
flutua. Os carboidratos, as gorduras ou as 
proteínas ingeridas em excesso à 
necessidade energética são armazenados na 
forma de triacilgliceróis, que podem ser 
mobilizados para o fornecimento de energia, 
capacitando o organismo a suportar períodos 
de jejum. 
A biossíntese e a degradação dos 
triacilgliceróis são reguladas de modo que a 
via favorecida depende das fontes 
metabólicas e das necessidades a um dado 
momento. A velocidade da biossíntese dos 
triacilgliceróis é profundamente alterada pela 
ação de diversos hormônios. A insulina, por 
exemplo, promove a conversão de 
carboidrato em triacilgliceróis. Pessoas com 
diabetes melito grave, devido à falha na 
secreção ou na ação da insulina, além de não 
serem capazes de utilizar glicose de modo 
apropriado, falham também em sintetizar 
ácidos graxos a partir de carboidratos ou 
aminoácidos. Se o diabetes não é tratado, 
essas pessoas apresentam velocidade 
aumentada na oxidação de gorduras e na 
formação de corpos cetônicos e, então, 
perdem peso. 
 
 
 
 
 
 
 
Um fator adicional no balanço entre 
biossíntese e degradação de triacilgliceróis é 
que cerca de 75% de todos os ácidos graxos 
liberados pela lipólise são reesterificados, 
formando triacilgliceróis, em vez de serem 
utilizados como combustível. Essa relação 
persiste mesmo em condições de jejum, 
quando o metabolismo energético é desviado 
da utilização de carboidratos para a oxidação 
de ácidos graxos. Parte dessa reciclagem 
dos ácidos graxos acontece no tecido 
adiposo, com a reesterificação ocorrendo 
antes da liberação na corrente sanguínea; 
parte ocorre também em um ciclo sistêmico, 
pelo qual os ácidos graxos livres são 
transportados ao fígado, reciclados em 
triacilgliceróis, exportados mais uma vez para 
o sangue e captados novamente pelo tecido 
adiposo após sua liberação a partir dos 
triacilgliceróis pela lipase lipoproteica 
extracelular. O fluxo por esse ciclo dos 
triacilgliceróis, entre o tecido adiposo e o 
fígado, pode ser bastante lento quando 
outros combustíveis estão disponíveis e a 
liberação dos ácidos graxos do tecido 
adiposo é limitada, mas, como foi comentado, 
a proporção de ácidos graxos liberados que 
são reesterificados permanece mais ou 
menos constante em cerca de 75% em todas 
as condições metabólicas. Então, o nível de 
ácidos graxos livres no sangue reflete tanto a 
velocidade de liberação dos ácidos graxos 
quanto o balanço entre a síntese e a 
degradação dos triacilgliceróis no tecido 
adiposo e no fígado. 
 
 
 
 
 
 
 
Quando a mobilização dos ácidos graxos é 
necessária para satisfazer as necessidades 
energéticas, sua liberação do tecido adiposo 
é estimulada pelos hormônios glucagon e 
adrenalina. Simultaneamente, esses sinais 
hormonais diminuem a velocidade da glicólise 
e aumentam a velocidade da gliconeogênese 
no fígado (provendo glicose para o encéfalo). 
O ácido graxo liberado é captado por 
diversos tecidos, incluindo os músculos, onde 
ele é oxidado para a geração de energia. A 
maior parte do ácido graxo captado pelo 
fígado não é oxidada, mas é reciclada a 
triacilglicerol e retorna ao tecido adiposo. 
A função do aparentemente ciclo fútil do 
triacilglicerol não é bem compreendida. Mas, 
à medida que se aprende mais a respeito de 
como o ciclo do triacilglicerol é mantido pelo 
metabolismo em dois órgãos distintos e como 
ele é regulado de forma coordenada. Por 
exemplo, o excesso da capacidade do ciclo 
do triacilglicerol (o ácido graxo reconvertido a 
triacilglicerol e não oxidado como 
combustível) poderia representar uma 
reserva de energia na corrente sanguínea 
durante o jejum, a qual seria mais 
rapidamente mobilizada em uma emergência 
do tipo “luta ou fuga” do que a mobilização da 
energia armazenada na forma de 
triacilglicerol. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
A reciclagem constante dos triacilgliceróis no 
tecido adiposo, mesmo durante o jejum. 
Qual é a fonte do glicerol-3-fosfato 
necessário para esse processo? Como 
descrito anteriormente, a glicólise é inibida 
nessas condições pela ação do glucagon e 
da adrenalina, de modo que pouco DHAP 
está disponível, e o glicerol liberado durante a 
lipólise não pode ser diretamente convertido 
em glicerol-3-fosfato no tecido adiposo, já 
que essas células não possuem a enzima 
glicerol-cinase 
Assim, como é produzida uma quantidade 
suficiente de glicerol-3-fosfato? A resposta 
está em uma via descoberta há mais de três 
décadas, mas que recebeu pouca atenção 
até recentemente, uma via intimamente 
ligada ao ciclo do triacilglicerol e, em sentido 
mais amplo, ao balanço entre o metabolismo 
dos ácidos graxos e dos carboidratos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
O TECIDO ADIPOSO GERA GLICEROL-
3-FOSFATO POR MEIO DA 
GLICERONEOGÊNESE 
A gliceroneogênese é uma versão mais 
curta da gliconeogênese, partindo de piruvato 
a DHAP, seguindo-se a conversão de DHAP 
em glicerol-3-fosfato pela enzima citosólica 
glicerol-3-fosfato-desidrogenase ligada ao 
NAD. Depois, o glicerol-3-fosfato é utilizado 
na síntese de triacilglicerol. 
A gliceroneogênese desempenha múltiplas 
funções. No tecido adiposo, a 
gliceroneogênese, acoplada à reesterificação 
dos ácidos graxos livres, controla a 
velocidade de liberação dos ácidos graxos no 
sangue. No tecido adiposo marrom, a mesma 
via pode controlar a velocidade pela qual os 
ácidos graxos livres são enviados para a 
mitocôndria para utilização na termogênese. 
Nos seres humanos em jejum, a 
gliceroneogênese no fígado, sozinha, 
responde pela síntese de glicerol-3-fosfato 
suficiente para a reesterificação de até 65% 
dos ácidos graxos em triacilglicerol. 
O fluxo pelo ciclo do triacilglicerol entre o 
fígado e o tecidoadiposo é controlado em um 
grau elevado pela atividade da PEP-
carboxicinase, que limita a velocidade de 
ambas, da gliconeogênese e da 
gliceroneogênese. Os hormônios 
glicocorticoides, como o cortisol (esteroide 
biológico derivado do colesterol) e a 
dexametasona (glicocorticoide sintético), 
regulam os níveis de PEP-carboxicinase 
reciprocamente, no fígado e no tecido 
adiposo. Atuando nos receptores de 
glicocorticoides, esses hormônios esteroides 
aumentam a expressão do gene que codifica 
a PEP-carboxicinase no fígado, aumentando 
a gliconeogênese e a gliceroneogênese 
 
 
A estimulação da gliceroneogênese leva a 
um aumento na síntese de moléculas de 
triacilglicerol no fígado e a sua liberação na 
corrente sanguínea. Ao mesmo tempo, no 
tecido adiposo, os glicocorticoides suprimem 
a expressão do gene que codifica a PEP-
carboxicinase, o que resulta em um 
decréscimo na gliceroneogênese no tecido 
adiposo. Como resultado, ocorre a diminuição 
da reciclagem dos ácidos graxos, e mais 
ácidos graxos livres são liberados no sangue. 
Assim, a gliceroneogênese é regulada 
reciprocamente no fígado e no tecido 
adiposo, afetando o metabolismo dos lipídeos 
de formas opostas: uma menor velocidade da 
gliceroneogênese no tecido adiposo leva a 
uma maior liberação de ácidos graxos (e não 
reciclagem), enquanto uma alta velocidade 
no fígado leva a uma maior síntese e 
exportação dos triacilgliceróis. O resultado 
líquido é um aumento no fluxo por meio do 
ciclo dos triacilgliceróis. Quando os 
glicocorticoides não estão mais presentes, o 
fluxo pelo ciclo diminui, já que a expressão da 
PEP-carboxicinase aumenta no tecido 
adiposo e diminui no fígado. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
OS PRECURSORES DOS 
TRIACILGLICERÓIS SÃO GLICEROL 3-
FOSFATO E ACIL-COA 
Os triacilgliceróis são sintetizados a partir de 
acilCoA derivadas de ácidos graxos e 
glicerol 3fosfato. No tecido adiposo, o glicerol 
3fosfato é formado, principalmente, por 
redução de dihidroxiacetona fosfato, obtida a 
partir de carboidratos, aminoácidos e lactato. 
No fígado e nos rins, a fosforilação do glicerol 
é catalisada pelo glicerol quinase 
O glicerol 3fosfato é acilado em duas 
etapas, formando fosfatidato (diacilglicerol 3-
fosfato), que, por hidrólise do grupo fosfato, 
origina diacilglicerol. Estes dois últimos 
compostos são intermediários também da 
síntese de fosfolipídios. O triacilglicerol é 
obtido por acilação do diacilglicerol 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
O FÍGADO E O TECIDO ADIPOSO SÃO 
“PARCEIROS” NO METABOLISMO DE 
TRIACILGLICERÓIS 
A maioria dos tecidos dos seres humanos é 
capaz de esterificar ácidos graxos, formando 
triacilgliceróis, mas o fígado e o tecido 
adiposo são os principais responsáveis por 
esse processo. Os triacilgliceróis sintetizados 
no fígado são, na maior parte, incorporados 
em lipoproteínas plasmáticas, encarregadas 
da distribuição de ácidos graxos aos tecidos 
extra-hepáticos, o adiposo inclusive. O tecido 
adiposo encarregase da síntese e 
armazenamento de triacilgliceróis — 
formados a partir de ácidos graxos da dieta, 
transportados pelos quilomícrons, ou a partir 
daqueles sintetizados pelo fígado e pelo 
próprio tecido adiposo — e, ainda, da sua 
hidrólise, liberando ácidos graxos para uso 
interno ou para exportação a outros órgãos. 
Os processos de armazenamento ou 
mobilização de triacilgliceróis ocorrem, 
obviamente, em condições fisiológicas 
antagônicas e estão sujeitos a mecanismos 
opostos de regulação. 
Os fosfolipídios, necessários para a 
biossíntese de membranas, são sintetizados, 
praticamente, por todas as células. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
COLESTEROL 
 
O colesterol está presente nos tecidos e no 
plasma na forma de colesterol livre ou em 
combinação com um ácido graxo de cadeia 
longa, na forma de éster de colesteril, sua 
forma de armazenamento. No plasma, ambas 
as formas são transportadas em 
lipoproteínas. 
O colesterol é um lipídeo anfipático e, desse 
modo, um componente estrutural essencial 
das membranas, onde é importante na 
manutenção da permeabilidade e da fluidez 
apropriadas, e também da camada externa 
das lipoproteínas plasmáticas. 
É sintetizado em muitos tecidos a partir de 
acetil-CoA e constitui o precursor de todos os 
outros esteroides no organismo, incluindo os 
corticosteroides, os hormônios sexuais, os 
ácidos biliares e a vitamina D. 
Como produto típico do metabolismo animal, 
o colesterol é encontrado nos alimentos de 
origem animal, como a gema do ovo, a carne, 
o fígado e o cérebro. 
A lipoproteína de baixa densidade (LDL) do 
plasma é o veículo que fornece o colesterol e 
o éster de colesteril em muitos tecidos. O 
colesterol livre é removido dos tecidos pela 
lipoproteína de alta densidade (HDL) 
plasmática e transportado até o fígado, onde 
é eliminado do organismo em sua forma 
inalterada ou após conversão em ácidos 
biliares por um processo conhecido como 
transporte reverso do colesterol. 
O colesterol é um importante constituinte dos 
cálculos biliares. Mas o seu principal papel 
em processos patológicos consiste em atuar 
como fator na gênese da aterosclerose de 
artérias vitais, causando doença vascular 
cerebral, coronariana e periférica 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
O COLESTEROL É BIOSSINTETIZADO 
A PARTIR DE ACETIL-COA 
 
Pouco mais da metade do colesterol do 
organismo se origina por síntese (cerca de 
700 mg/dia), é o restante provém da dieta 
normal. Nos seres humanos, o fígado e o 
intestino são responsáveis, cada um, por 
cerca de 10% da síntese total. Praticamente 
todos os tecidos que contêm células 
nucleadas são capazes de efetuar a síntese 
de colesterol, que ocorre no retículo 
endoplasmático e nos compartimentos 
citosólicos. 
A ACETIL-COA CONSTITUI A FONTE DE 
TODOS OS ÁTOMOS DE CARBONO DO 
COLESTEROL 
O colesterol é um composto de 27 carbonos, 
consistindo em quatro anéis e uma cadeia 
lateral. Ele é sintetizado a partir de acetil-CoA 
por uma longa via que pode ser dividida em 
cinco etapas: 
(1) síntese do mevalonato a partir da acetil-
CoA 
(2) formação de unidades isoprenoides a 
partir do mevalonato com a perda de CO2 
(3) condensação de seis unidades 
isoprenoides para formar o esqualeno 
(4) ciclização do esqualeno, dando origem ao 
esteroide parental, o lanosterol; 
(5) formação do colesterol a partir do 
lanosterol 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Etapa 1 – Biossíntese do mevalonato: o 
HMG-CoA (3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA) é 
formado pelas reações utilizadas na 
mitocôndria para sintetizar os corpos cetônicos. 
Mas, como a síntese do colesterol é 
extramitocondrial, as duas vias são distintas. 
Inicialmente, corre condensação de duas 
moléculas de acetil-CoA para formar 
acetoacetil-CoA, em uma reação catalisada 
pela tiolase citosólica. O acetoacetil-CoA 
condensa-se com outra molécula de acetil-CoA 
em outra reação catalisada pela HMG- -CoA-
sintase, com formação de HMG-CoA, que é 
reduzida a mevalonato pelo NADPH, em uma 
reação catalisada pela HMG-CoA-redutase. 
Esta última etapa é a principal etapa reguladora 
na via de síntese do colesterol e o local de 
ação da classe mais efetiva de fármacos 
redutores do colesterol, as estatinas, que são 
inibidores da HMG-CoA-redutase 
Etapa 2 – Formação das unidades 
isoprenoides: o mevalonato é fosforilado 
sequencialmente por três cinases utilizando o 
ATP e, após descarboxilação, ocorre a 
formação da unidade isoprenoide ativa, o 
isopentenil-difosfato 
Etapa 3 – Formação do esqualeno a partir 
de seis unidades isoprenoides: o isopentenil-
difosfato é isomerizado por um deslocamento 
da dupla ligação para formar dimetilalil-difosfato 
e, em seguida, condensado com outramolécula de isopentenil-difosfato, com 
formação do intermediário de 10 carbonos, o 
geranil-difosfato. Uma condensação adicional 
com isopentenil-difosfato forma o farnesil-
difosfato. Duas moléculas de farnesil-difosfato 
condensam-se na extremidade difosfato, 
formando o esqualeno. Inicialmente, o 
pirofosfato inorgânico é eliminado, resultando 
no pré-esqualeno-difosfato, que é então 
reduzido pelo NADPH, com eliminação de mais 
uma molécula de pirofosfato inorgânico 
 
 
Etapa 4 – Formação do lanosterol: o 
esqualeno pode dobrar-se em uma estrutura 
muito semelhante ao núcleo esteroide. Antes 
do fechamento do anel, o esqualeno é 
convertido em esqualeno-2,3-epóxido por 
uma oxidase de função mista presente no 
retículo endoplasmático, a esqualeno-
epoxidase. O grupo metil em C14 é 
transferido para o C13 e o do C8 para o C14 
à medida que ocorre a ciclização, catalisada 
pela oxidoesqualeno-lanosterol-ciclase. 
Etapa 5 – Formação do colesterol: a 
formação do colesterol a partir do lanosterol 
ocorre nas membranas do retículo 
endoplasmático e envolve alterações no 
núcleo e na cadeia lateral do esteroide. Os 
grupos metilas em C14 e C4 são removidos 
para formar 14-desmetil-lanosterol e, em 
seguida, zimosterol. Posteriormente, a dupla 
ligação em C8— C9 é transferida para C5—
C6 em duas etapas, com formação do 
desmosterol. Por fim, a dupla ligação da 
cadeia lateral é reduzida, produzindo 
colesterol. 
O FARNESIL-DIFOSFATO DÁ ORIGEM 
AO DOLICOL E À UBIQUINONA 
Os poli-isoprenoides dolicol e ubiquinona 
são formados a partir do farnesil-difosfato 
pelo acréscimo adicional de até 16 (dolicol) 
ou 3 a 7 (ubiquinona) resíduos isopentenil-
difosfato. Algumas proteínas de ligação ao 
GTP na membrana celular são preniladas 
com resíduos de farnesil ou geranilgeranil 
(20 carbonos). Acredita-se que a prenilação 
proteica facilite a ancoragem das proteínas 
em membranas lipídicas e também possa 
estar envolvida nas interações entre 
proteínas e no transporte de proteínas 
associadas à membrana. 
 
 
 
 
A SÍNTESE DE COLESTEROL É 
CONTROLADA PELA REGULAÇÃO DA 
HMG-COA-REDUTASE 
 
A regulação da síntese do colesterol é 
efetuada próximo ao início da via, na etapa 
da HMG-CoA-redutase. 
Nos animais em jejum prolongado, a síntese 
diminuída de colesterol é acompanhada de 
redução da atividade enzimática. Mas, o 
colesterol da dieta inibe apenas a síntese 
hepática. 
A HMG-CoA-redutase no fígado é inibida pelo 
mevalonato, o produto imediato da reação, e 
pelo colesterol, o principal produto da via. O 
colesterol e seus metabólitos reprimem a 
transcrição da HMG-CoA-redutase pela 
ativação de um fator de transcrição, que é a 
proteína de ligação ao elemento regulador de 
esteróis (SREBP). 
As proteínas de ligação ao elemento 
regulador de esteróis (SREBPs) constituem 
uma família de proteínas que regulam a 
transcrição de uma gama de genes 
envolvidos na captação e no metabolismo 
celular do colesterol e de outros lipídeos. A 
ativação da proteína de ligação ao elemento 
regulador de esteróis (SREBP) é inibida pela 
Insig (gene induzido por insulina), uma 
proteína que é induzida por insulina e está 
presente no retículo endoplasmático. A Insig 
também promove a degradação da HMG-
CoA-redutase. Tanto a síntese de colesterol 
quanto a atividade da redutase exibem 
variação diurna. 
 
 
 
 
 
Além desses mecanismos envolvidos na 
regulação da taxa de síntese/degradação 
proteica, a atividade enzimática também é 
modulada mais rapidamente por modicação 
pós-traducional (Figura 26-4). A insulina ou o 
hormônio tireoideano aumentam a atividade 
da HMG-CoA-redutase, ao passo que o 
glucagon ou os glicocorticoides a 
diminuem. 
A atividade enzimática é reversivelmente 
modicada pelos mecanismos de fosforilação-
desfosforilação, e alguns podem ser 
dependentes de cAMP e, então, são 
imediatamente responsivos ao glucagon. 
A proteína-cinase ativada por AMP (AMPK) 
(antes chamada de HMG-CoA-redutase-
cinase) fosforila e inativa a HMG-CoA-
redutase. A AMPK é ativada por fosforilação 
pela AMPK-cinase (AMPKK) e por 
modicação alostérica pelo AMP. 
As tentativas de reduzir o colesterol 
plasmático nos seres humanos ao diminuir a 
quantidade de colesterol na dieta produzem 
resultados variáveis. Em geral, uma redução 
de 100 miligramas do colesterol dietético 
produz uma redução de aproximadamente 
0,13 milimol por litro na concentração sérica. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
MUITOS FATORES INFLUENCIAM O 
EQUILÍBRIO DO COLESTEROL NOS 
TECIDOS 
 
Nos tecidos, o equilíbrio do colesterol é 
regulado assim: 
O aumento do colesterol celular é causado 
pela captação de lipoproteínas contendo 
colesterol pelos receptores, como o receptor 
de LDL ou o receptor scavenger; pela 
captação do colesterol livre das lipoproteínas 
ricas em colesterol pela membrana celular; 
pela síntese de colesterol; e pela hidrólise 
dos ésteres de colesterol pela enzima éster 
de colesteril-hidrolase. 
A redução é produzida pelo efluxo do 
colesterol da membrana para as HDLs por 
meio de ABCA1, ABCG1 ou SR-B1 (ver 
Figuar 25-5); por esterificação do colesterol 
pela ACAT (acil-CoA:colesterol-
aciltransferase); e pela utilização do 
colesterol para a síntese de outros 
esteroides, como hormônios, ou de ácidos 
biliares no fígado. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
O RECEPTOR DE LDL É ALTAMENTE 
REGULADO 
Os receptores de LDL (apo B-100, E) 
ocorrem na superfície celular, em cavidades 
revestidas no lado citosólico da membrana 
celular por uma proteína denominada 
clatrina. O receptor de glicoproteína estende-
se por toda a membrana, com a região de 
ligação a B-100 localizada na extremidade 
aminoterminal exposta. Após a ligação, a LDL 
é captada de modo inalterado por endocitose. 
A seguir, a apoproteína e o éster de colesteril 
são hidrolisados nos lisossomos, e o 
colesterol é transferido para dentro da célula. 
Os receptores são reciclados e retornam à 
superfície celular. Esse influxo de colesterol 
inibe a transcrição dos genes que codicam a 
HMG-CoA-sintase, a HMG-CoA-redutase e 
outras enzimas envolvidas na síntese do 
colesterol, e até mesmo o próprio receptor 
de LDL por meio da via da SREBP e, dessa 
forma, suprime de modo coordenado a 
síntese e a captação do colesterol. 
Além disso, a atividade da ACAT (acil-
CoA:colesterol-aciltransferase) é estimulada, 
promovendo a esterificação do colesterol. 
Pesquisas recentes mostraram que a 
proteína pró-proteína-convertase-
subtilisina/quexina tipo 9 (PCSK9) regula a 
reciclagem do receptor para a superfície 
celular, direcionando-o para degradação. Por 
esses mecanismos, a atividade do receptor 
de LDL na superfície da célula é regulada 
pela necessidade de colesterol para as 
membranas, para a síntese dos hormônios 
esteroides ou de ácido biliar, e o conteúdo de 
colesterol livre da célula é mantido em limites 
relativamente estreitos 
 
 
 
 
O COLESTEROL É TRANSPORTADO 
ENTRE OS TECIDOS EM 
LIPOPROTEÍNAS PLASMÁTICAS 
 
O colesterol da dieta entra em equilíbrio com 
o colesterol plasmático dentro de alguns dias 
e com o colesterol tecidual em algumas 
semanas. 
O colesterol é transportado no plasma em 
lipoproteínas, a maior parte na forma de éster 
de colesteril e, em seres humanos, a maior 
proporção é encontrada nas LDLs. 
O éster de colesteril presente na dieta é 
hidrolisado em colesterol, que é, então, 
absorvido pelo intestino, junto com o 
colesterol não esterificado e outros lipídeos 
da dieta. 
Do colesterol absorvido, 80 a 90% são 
esterificados com ácidos graxos de cadeia 
longa na mucosa intestinal. 
Com o colesterol sintetizado no intestino, ele 
é incorporado, a seguir, nos quilomícrons. 
Noventa e cinco por cento do colesterol dos 
quilomícrons é liberado para o fígado em 
quilomícrons remanescentes, e a maior parte 
do colesterolsecretado pelo fígado nas 
VLDLs é retido durante a formação das 
lipoproteínas de densidade intermediária 
(IDLs) e finalmente LDL, que é captada pelo 
receptor de LDL no fígado e nos tecidos 
extra--hepáticos 
 
 
 
 
 
 
 
A LECITINA:COLESTEROL-
ACILTRANSFERASE PLASMÁTICA É 
RESPONSÁVEL PELA FORMAÇÃO DE 
QUASE TODO O ÉSTER DE 
COLESTERIL PLASMÁTICO NOS 
SERES HUMANOS 
A atividade da lecitina:colesterol-
aciltransferase (LCAT) está associada à 
HDL, que contém apo A-I. À medida que o 
colesterol da HDL se torna esterificado, ele 
gera um gradiente de concentração que atrai 
o colesterol presente nos tecidos e em outras 
lipoproteínas, permitindo, assim, que a HDL 
funcione no transporte reverso do 
colesterol. 
A PROTEÍNA DE TRANSFERÊNCIA DE 
ÉSTER DE COLESTERIL FACILITA A 
TRANSFERÊNCIA DO ÉSTER DE 
COLESTERIL DAS HDLS PARA 
OUTRAS LIPOPROTEÍNAS 
A proteína de transferência de éster de 
colesteril, que está associada à HDL, é 
encontrada no plasma em seres humanos e 
muitas outras espécies. Essa proteína facilita 
a transferência do éster de colesteril da HDL 
para a VLDL, a IDL e a LDL em troca de 
triacilglicerol, aliviando assim a inibição pelo 
produto da atividade da LCAT na HDL. Por 
isso, nos seres humanos, grande parte do 
éster de colesteril formado pela LCAT 
alcança o fígado por meio dos 
remanescentes de VLDL (IDL) ou LDL. 
A HDL2 enriquecida com triacilglicerol libera 
o seu colesterol no fígado no ciclo da HDL 
 
 
 
 
 
 
 
O COLESTEROL É EXCRETADO DO 
ORGANISMO NA BILE COMO 
COLESTEROL OU ÁCIDOS BILIARES 
(SAIS) 
 
O colesterol é excretado pelo organismo 
através da bile, na forma não esterificada ou 
após conversão em ácidos biliares no fígado. 
O coprostanol é o principal esterol 
encontrado nas fezes e é formado a partir do 
colesterol pelas bactérias presentes na parte 
distal do intestino. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
OS ÁCIDOS BILIARES SÃO FORMADOS 
A PARTIR DO COLESTEROL 
Os ácidos biliares primários são 
sintetizados no fígado a partir do colesterol. 
São eles: ácido cólico (encontrado em maior 
quantidade na maioria dos mamíferos) e 
ácido quenodesoxicólico. 
A 7α-hidroxilação do colesterol é a primeira 
e a principal etapa reguladora na biossíntese 
de ácidos biliares e é catalisada pelo 
colesterol 7α-hidroxilase (enzima 
microssomal do citocromo P450 designada 
CYP7A). Essa enzima, que é uma 
monoxigenase típica, requer oxigênio, 
NADPH e citocromo P450. As etapas 
subsequentes de hidroxilação também são 
catalisadas por monoxigenases. 
A via de biossíntese dos ácidos biliares é 
dividida inicialmente em uma via que leva à 
formação de colil-CoA, caracterizada por 
um grupo α-OH adicional na posição 12, e 
em outra via que leva à produção de 
quenodesoxicolil-CoA. Uma segunda via 
mitocondrial envolvendo a 27-hidroxilação do 
colesterol pelo citocromo P450 esterol-27-
hidroxilase (CYP27A1), como primeira etapa, 
é responsável por uma significativa proporção 
dos principais ácidos biliares sintetizados. 
Os ácidos biliares primários entram na bile 
sob a forma de conjugados de glicina ou 
taurina. A conjugação ocorre nos 
peroxissomos hepáticos. Nos seres 
humanos, a razão entre os conjugados de 
glicina e taurina é normalmente de 3:1. Na 
bile alcalina (pH de 7,6 a 8,4), presume-se 
que os ácidos biliares e seus conjugados 
estejam na forma de sais – daí o termo “sais 
biliares”. 
Os ácidos biliares primários são ainda 
metabolizados no intestino pela atividade das 
bactérias intestinais. Então, ocorrem 
desconjugação e 7α-desidroxilação, 
produzindo os ácidos biliares secundários, o 
ácido desoxicólico e o ácido litocólico. 
A MAIOR PARTE DOS ÁCIDOS 
BILIARES RETORNA AO FÍGADO PELA 
CIRCULAÇÃO ÊNTERO-HEPÁTICA 
Mesmo que os produtos da digestão das 
gorduras, incluindo o colesterol, sejam 
absorvidos nos primeiros 100 centímetros do 
intestino delgado, os ácidos biliares primários 
e secundários são absorvidos quase 
exclusivamente no íleo, e 98 a 99% retornam 
ao fígado pela circulação portal. Esse 
processo é conhecido como circulação 
êntero-hepática. Mas, por conta de sua 
insolubilidade, o ácido litocólico não é 
reabsorvido em quantidades signicativas. 
Apenas uma fração pequena dos sais biliares 
escapa da absorção e, então, é eliminada 
nas fezes. Mas, isso representa um 
importante via de eliminação do colesterol. 
Diariamente, a mistura de ácidos biliares 
(cerca de 3-5 gramas) circula 6 a 10 vezes 
pelo intestino, e uma quantidade de ácidos 
biliares equivalente àquela perdida nas fezes 
é sintetizada a partir do colesterol, com 
consequente manutenção do reservatório de 
ácidos biliares de tamanho constante. Esse 
processo é obtido por um sistema de controle 
por retroalimentação. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
A SÍNTESE DE ÁCIDOS BILIARES É 
REGULADA NA ETAPA DA CYP7A1 
A principal etapa limitadora da taxa de 
biossíntese de ácidos biliares é a reação da 
CYP7A1 (Figura 26-7). A atividade dessa 
enzima é regulada por retroalimentação pelo 
receptor nuclear de ligação a ácidos biliares, 
o receptor farnesoide X (FXR). Quando o 
tamanho do reservatório de ácidos biliares na 
circulação êntero-hepática aumenta, o FXR é 
ativado, e a transcrição do gene da CYP7A1 
é suprimida. O ácido quenodesoxicólico é 
particularmente importante na ativação do 
FXR. A atividade de CYP7A1 também é 
aumentada pelo colesterol da dieta e de 
origem endógena e regulada pelos hormônios 
insulina, glucagon, glicocorticoides e 
tireoideanos