Sistema Complemento - Imunologia

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Sistem� Complement�
O sistema complemento é um dos
principais efetores das imunidades
humoral e inata, sendo composto por
proteínas séricas que interagem umas com
as outras de modo altamente regulado
para gerar produtos que funcionam para
eliminar os micro-organismos. Na
ativação do complemento há clivagem
(quebra) sequencial de proteínas que
darão origem a complexos enzimáticos
com atividade proteolítica.
As proteínas desse sistemas foram
nomeadas de acordo com sua ordem de
descoberta, sendo que a ordem delas nas
reações do sistema complemento é: C1,
C4, C2, C3, C5, C6, C7, C8 e C9.
Além disso, os produtos de
clivagem são designados por letras
minúsculas adicionais em sua
nomenclatura, por exemplo, os produtos
de clivagem da proteína C3 são C3a e
C3b, sendo cada um deles responsáveis
por atividades diferentes.
Ativação do Sistema Complemento
Esse sistema pode ser ativado por meio de
três vias diferentes:
❖ Via Clássica - Ativada por
imunoglobulinas IgM e IgG ou por
Pentraxinas.
❖ Via Alternativa - Ativada pela
clivagem espontânea de C3 na
presença de microorganismos, sendo
dependente do Fator B e do Fator D.
❖ Via da Lectina - Ativada pela
proteína Lectina Ligadora de
Manose (MBL). Também pode ser
ativada pelas Ficolinas, ligando a
N-acetilglicosaminas e a ácidos
lipoteicoico.
Vale dizer que as diferenças existentes
entre as três vias de ativação do sistema
complemento ocorrem somente até a
formação da C5 convertase, sendo que,
após isso, o processo segue de maneira
igual em todas as três vias.
Via Clássica
A via clássica é iniciada pela ligação da
proteína C1 ao anticorpo, somente dos
isotipos IgG ou IgM, que já está ligado ao
antígeno. Essa proteína é formada por
três fragmentos: C1q, C1r e C1s. O
fragmento C1q é aquele que, de fato, se
liga ao anticorpo. Já os outros dois
fragmentos são proteases, ou seja, fazem a
quebra de proteínas.
Fonte: ImunoCanal, Youtube.
De modo resumido, temos a seguinte
sequência de ações:
1. Ligação entre C1q e anticorpos
2. Ativação da C1r que cliva a C1s
3. Ativação da C1s como protease
4. Clivagem da C4 e da C2 pela C1s
Portanto, a ligação feita entre o fragmento
C1q com os anticorpos gera a ativação do
fragmento C1r que, agora agindo como
protease, cliva o fragmento C1s,
ativando-o. Estando esse último
fragmento ativo e, assim, agindo como
protease, ocorrerá a clivagem das
proteínas C4 e C2 que se ligarão a esse
complexo. Esse processo ocorre da
seguinte maneira:
➔Interação da proteína C4 com a C1,
fazendo com que a protease C1s clive
ela em dois fragmentos: C4a (menor,
relacionado com o processo de
in�amação) e C4b (maior,
relacionado com o processo de
opsonização, ou seja, se liga a
superfície do antígeno).
➔Interação da C2 com a C1, fazendo
com que a protease C1s clive a C2 em
dois fragmentos: C2a (maior,
relacionado com o processo de
opsonização) e C2b (menor,
relacionado com o processo de
in�amação).
★ Os fragmentos C4b e C2a,
relacionados com o processo de
oponização, encontram-se envolvendo
a superfície do antígeno. Sendo assim,
a união entre eles forma uma estrutura
denominada de C3 convertase da via
clássica que é responsável por fazer a
clivagem da proteína C3 em dois
fragmentos. É importante saber que a
C3 é a proteína presente em maior
quantidade na via clássica.
➔ Interação da C3 com a C3 convertase
com consequente clivagem dela e
formação de dois fragmentos: C3a
(menor, relacionada ao processo de
in�amação) e C3b (maior,
relacionada ao processo de
opsonização).
★A união da C3b com a C3 convertase
da via clássica (formada pela C1b e pela
C2a), forma a C5 convertase da via
clássica que cliva a C5 em dois
fragmentos (C5a e C5b) e, assim, inicia
as últimas etapas da ativação do
complemento.
Apesar da via clássica ser dependente de
anticorpos IgG e IgM, a sua ativação pode
também ocorrer por meio de Pentraxinas,
uma família de proteínas as quais podem
substituir os anticorpos fazendo o papel
deles nessa ativação, ou seja, ao invés da
C1 se ligar ao anticorpo que está ligado ao
antígeno, ela pode se ligar a uma
pentraxina que está ligada ao antígeno e,
assim, dar início ao processo descrito
anteriormente.
Via Alternativa
Como diz o nome, essa via é uma
alternativa para que ocorra a ativação do
sistema complemento em momentos nos
quais ainda não há anticorpos.
O organismo está a todo momento
realizando a clivagem de C3, sendo essa
clivagem em taxa basal quando não há a
presença de microorganismos (antígenos)
e, nesse caso, o fragmento C3b
(opsonização) gerado se liga a uma
molécula de água e, assim, é inativado,
sendo esse processo chamado de fase
�uida. Entretanto, quando há a presença
de microorganismos, o fragmento C3b
gerado se liga à superfície do antígeno,
fazendo sua opsonização. Portanto, temos
o seguinte processo ocorrendo:
1. Ligação de C3b à superfície do
antígeno
2. Ligação do Fator B, uma proteína, à
superfície do antígeno
3. Clivagem do Fator B pelo Fator D,
uma protease, formando os
fragmentos Ba (relacionado ao
processo de fortalecimento ou
indução da in�amação) e Bb
(relacionado a opsonização)
4. União entre C3b e Bb, formando a
C3 convertase da via alternativa, a
qual faz a ampli�cação da resposta
imunológica, proporcionando
aumento da opsonização do antígeno.
A C3 convertase da via alternativa, ou
seja, o complexo C3bBb, é
estabilizada pela proteína Properdina.
5. Ligação de outra C3b à C3 convertase
forma a C5 convertase da via
alternativa
A partir daí, dá-se início aos processos
�nais da da ativação do sistema
complemento.
Via da Lectina
A via da leptina apresenta-se muito
semelhante à via clássica, sendo a única
diferença o seu início que se dá pela
ligação da proteína Lectina Ligadora de
Manose (MBL) a microorganismos que
apresentem manose em sua estrutura. A
MBL possui três fragmentos, sendo dois
deles proteases denominadas de MASP1 e
MASP2. Sendo assim, esse processo
ocorre da seguinte maneira:
1. Ligação da MBL ao
microorganismo com consequente
ativação da MASP1
2. Clivagem da MASP2, ativando-a
3. Clivagem da C4 em C4a
(in�amação) e C4b (opsonização).
4. Clivagem da C2 em C2a
(opsonização) e C2b (in�amação).
5. União entre C2a e C4b formando
a C3 convertase da via da lectina.
A partir daí, o processo segue as mesmas
etapas da via clássica.
Entretanto, a via da lectina pode também
ser ativada pelas �colinas, um grupo de
lectinas, que fazem uma ação de ativação
semelhante à MBL. A �colina também
possui MASP1, sendo ela encontrada no
sangue e nos �uidos extracelulares.
Diferente da MBL, que se liga à manose,
as �colinas se ligam à parede de estruturas
de Gram+, como N-acetilglicosamina e
ácido lipoteóico.
Etapas �nais do Sistema
Complemento
Pensando de uma forma geral, ou seja, nas
três vias de ativação do sistema
complemento, após a ligação da C5 na C5
convertase ocorre sua clivagem e o
fragmento C5b se liga aos fragmentos
C4b, C2a e C3b, sendo que todos eles
estão ligados a superfície do
microorganismo. A partir daí, todas as
três vias terão a ligação da C6, da C7, da
C8 e, por último, da C9, sendo que a
partir da C6, incluindo ela, não ocorre
clivagens. Todo o processo anterior a
ancoragem da C9 na superfície do
microorganismo é feito principalmente
para que seja formado um aparato de
sustentação para a C9, que irá se ligar a
essas outras proteínas (C4b, C2a e C3b,
C6,C7 e C8) e polimerizar a superfície
desse microrganismo, formando o
Complexo de Ataque à Membrana
(MAC), que irá perfurar a superfície
celular do antígeno. Por meio do MAC é
possível desestabilizar o microorganismo,
resultando em sua morte por entrada de
líquido nesta célula, uma vez que sua
membrana foi perfurada e, por osmose, o
líquido ali presente irá causar sua lise
celular.
Regulação da Ativação do Sistema
Complemento
A regulação desse sistema é de extrema
importância uma vez que é necessário
tanto evitar a ativação do complementoem células normais do hospedeiro
(autoimunidade) quanto limitar a
duração da ativação do sistema
complemento, uma vez que, em infecções
virais, por exemplo, o que está sendo
destruído pelo MAC são as células do
próprio organismo que foram infectadas,
ou seja, caso não haja uma regulação desse
sistema ocorrerá uma lise celular em
grande quantidade, sem impedimentos. A
regulação é feita por uma família de
proteínas circulantes e de membrana
celular denominada de Reguladores da
Atividade do Complemento (RCA).
Portanto, encontramos os seguintes
mecanismos de regulação do sistema
complemento:
❖ C1-INH: Inibe C1 (C1r e C1s)
❖ Inibidores de C3b e C4b: MCP,
CR1, DAF como proteínas de
membrana; Fator H e C4BP como
proteínas plasmáticas
❖ Fator I: Degrada C3b e C4b
❖ CD59: Inibe a formação do MAC
❖ Proteína S: Inibe a formação do
MAC
● C1-INH
É uma proteína plasmática (circulante)
que atua como um inibidor de C1, mais
especi�camente de C1s e C1r. O C1-INH
mimetiza os substratos normais de C1r e
de C1s, fazendo com que a C1r e a C1s se
dissociem de C1q e percam sua atividade
proteolítica, impedindo a ativação da via
clássica.
Sua de�ciência resulta em uma doença
chamada angiodema hereditário, uma
doença hereditaria que resulta na
degradação deC4 e de C2 não controlada,
tendo como manifestação clínica um
edema agudo intermitente na pele e nas
mucosas, dor abdominal, vomitos,
diarreia e obstrução das vias respiratórias.
Inibidores de C3 e C4b
- proteina cofator de membrana
(MCP ou CD46
- Receptor do complemento do tipo
1 (CR1)
- Fator de aceleração do decaimento
(DAF)
- Fator H (inibe somente C3b) -
proteína plasmática
- Proteína ligadora de C4 (C4BP)
inibe somente c4b - proteína
plasmática
Sendo o C3b ou o C4b depositados sobre
as superfícies das células normais do
organismo ocorrerá a ativação do sistema
complemento, seja pela via alternativa, no
caso do C3b, ou pela via clássica, no caso
do C4b. Portanto, para que essa ativação
não aconteça, podemos observar a ligação
de uma molécula DAF no C3b ou no
C4b, fazendo sua inativação e, assim, a
inibição da ativação do sistema
complemento. Já o Fator I é dependente
de outras proteínas reguladoras que
servem como cofatores para que o Fator I
possa fazer a degradação (clivagem) do
C3b ou do C4b. Ainda pensando no
Fator I, sua ação se dá da seguinte
maneira:
➔ Ligação do C3b ou do C4b na
superfície celular
➔ Ligação de um cofator ao C3b ou
C4b, podendo esse cofator ser MCP,
CR1, Fator H ou o C4BP
➔ Ligação do Fator I ao C3b ou C4b
➔ Clivagem do C3b (por exemplo) em
iC3b (forma inativa de C3b) e C3f
(fragmento removido do C3b.
➔ Inativação do C3b ou C4b
CD59
O CD59 é uma proteína de membrana
presente nas células normais do
hospedeiro (nossas células), mas ausentes
em microorganismos, e fazem a limitação
da formação de MAC. O CD59 se
incorpora ao MAC que está sendo
formado, inibindo a adição de C9 e,
assim, impedindo a formação do MAC.
Proteína S
A proteína S é uma proteína plasmática
que se liga aos complexos C5b, C6, C7
solúveis, impedindo a sua inserção em
membranas celulares próximas ao local
onde a cascata do sistema complemento
foi iniciada, inibindo a formação de
MAC.
Outras Funções do Sistema
Complemento
Opsonização e Fagocitose
Estimulação das respostas in�amatórias
(fragmentos “a” induzem a formação de
moléculas de adesão nos vasos sanguíneos,
facilitando a diapedese de neutro�los; se
ligam a mastocitos e induzem sua
desgranulação;)
Citólise mediada pelo sistema
complemento (a formação do MAC leva
a lise celular)