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foi a primeira a ser descoberta em 1928, porém as primeiras utilizadas foram as sulfas. Observou seu efeito em staphylococcus e infecções estreptocócicas. Era difícil produzir a penicilina inicialmente pois era necessário alto números de culturas fúngicas e a pureza do filtrado ou seja do extrato do fungo que em relação a penicilina era de 10%. Penicilina é eliminada exatamente como ela é adm. e não sofre biotransformações, por isso ela antigamente era reutilizada a partir da urina de pacientes que a ingeriam antes. Penicilina faz parte da grande família dos betas lactâmicos, e possuem esse nome por causa de seu anel beta lactâmico. Os betas possuem 3 classes de atb: Penicilinas: Penicilina Natural, Amoxicilina, Ampicilina, Oxacilina, Ticarcilina, Piperacilina. Cefalosporinas: Cefalexina, Cefazolina, Cefalotina, Ceftriaxone, Cefepime, Ceftazidima. Carbapenêmicos: Imipenem, Meropenem, Ertapenem. Monobactâmicos: Aztreonam Penicilina natural São denominadas por letras e a mais utilizada é a penicilina G ou Benzilpenicilina, ela não sofre alterações sintéticas. É a única utilizada clinicamente. Tem 4 vias de adm, e são elas: Oral com penicilina V, venosa com G cristalina e IM sem deposito pela G procaína e G benzatina em deposito. Penicilina semissintética Mais utilizadas e a mais potente. Essas possuem modificações na cadeia R lateral. Temos como ex a amoxicilina, oxaxilina, ticarcilina, ampicilina e Piperacilina. Ele muda de acordo com a penicilina, se for natural ou semissintética. Penicilina G é e expressa em unidades internacionais e não é expressa em peso. 1 mg de penicilina G sódica equivale a 1.667 unidades internacionais 1 mg de penicilina G potássica equivale a 1.595 unidades. A semissintética é expressa normalmente em peso. • São bactericidas pois rompem a parede celular. Inibem síntese dos peptideoglicanos da parede da bactéria e afetam a atividade de traspeptidases. • Faz isso ao se ligar ao receptor, que é a ptn PLP, proteína ligadora, ou PLB que está na membrana plasmática da bac. • Inibe atividade traspeptidases, enzimas que impedem a síntese e ancoramento do peptideoglicanos, levando a lise da parede celular bacteriana, não permitindo que mantenha seu formato e não forma o septo que é responsável pela replicação. O sítio de ligação PLB/PBP, fica na membrana interna. Nas gram. – tem interna e externa formadas por lipopolissacarídeos e possuem um pouco de peptideoglicanos entre as camadas. Na gram + elas são diferentes pois só tem uma grande camada externa de peptideoglicanos e uma interna que é onde estão localizadas as PLP. Sendo assim o professor disse que é mais fácil atingir os sítios de ação PLP nos positivos que negativos pois os negativos possuem uma barreia natural externa por onde o atb precisa de água para entrar juntamente pelos canais porina. A camada de peptideoglicanos é o local final de acesso do ATB e é menor nas negativas que positivas. Beta lactâmicos interferem na síntese da parede celular da bactéria. Todas as bactérias com parede celular possuem PLP, mas nem toda penicilina é sensível a penicilina. Pois possuem certa resistência os mecanismos de resistência fazem com que as beta lactâmicas não consigam destruir todas as bactérias e isso ocorre devido: (professor falou que a ordem segue a importância) • Betalactamase: as enzimas hidrolisam o anel beta lactâmico, que é o principal mecanismo de resistência de qual quer beta lact. • Mudanças nos receptores PLP: a modificação dos sítios de ação altera a afinidade do ATB pelo seu sítio de ligação fazendo com que não se ligue. A Ana Carolina De Alvarez Med 103 2 forma mais comum disso acontecer se dá pelo aumento do peso da PLP. • Impermeabilidade: modificações que podem ser expressas nos canais de porinas e só acontecem nas gram – já que para passar pela memb ext de lipossacarideos o atb precisa se diluir em água para ultrapassar canais porina. Algumas dessas bactérias podem não modificas esses canais o que faz com que sejam impermeáveis a atb. • Bomba de efluxo: bomba proteica na superfície que é responsável por expulsar atb. Age na membrana celular não sendo tão expressivo para as penicilinas. Alguns atb que agem dentro da célula como quinolonas e macrolideos, aí essa bomba se torna uma resistência importante. Como esses mecanismos de resistência existem a mts e mts anos e são passados entre elas ao longo do tempo, quanto mais velho um atb fica mais resistência ele vai encontrar. As sulfas são as que encontram mais resistência. Ao entrar em contato com o atb aí sim as bac realizam esses mecanismos. Isso faz com que haja uma seleção bacteriana, já que os que não possuem uma resistência, vão ser eliminados. Esses mecanismos podem ser adquiridos ou inatos. São três: 1. Transformação: É a fagocitose de material genético de uma bactéria morta, o qual é adquirido e incorporado por uma outra bactéria que está viva. 2. Conjugação: Via plasmídeo que se transfere de uma bactéria para a outra. 3. Transdução: É a infecção de uma bactéria por um vírus bacteriófago que leva o material genético, que expressa determinada resistência, de uma bactéria para. outra. comparando as bactérias Gram + e Gram -: A camada de peptideoglicanos da bactéria Gram + é maior. Já a bactéria Gram - tem a membrana externa, e para atravessá-la, o antibiótico precisa passar pelos canais de porina e se ligar a PLP/PBP que fica na membrana interna. Principais mecanismos de resistência a penicilina. Produz enzimas pela bact. Que conseguem destruir os anéis beta lactâmicos hidrolisando os atb beta. São subdivididos em 4 grupos: • Classe A ou betalactamase de espectro ampliado (BLEA/ESBL): ESBL é uma Betalactamase de espectro amplo, capaz de degradar: penicilinas, cefalosporinas e alguns Carbapenêmicos (Klebsiella pneumoniae carbapenemase - KPC). • Classe B: Destroem todos os Carbapenêmicos, exceto os Monobactâmicos (Aztreonam). • Classe C: Destrói Cefalosporinas. • Classe D: Degradam a Oxacilina, Cloxacilina e a Meticilina - São Penicilinas que agem contra os Estafilococos. Esses antibióticos são os que classificam um gênero bacteriano que causam comumente infecções, e o fato de serem ou não resistentes a esses antibióticos classificam eles em resistentes ou não em meticilina - MRSA (Staphylococcus Aureus resistentes a Meticilina). Os inibidores de beta lactamase são fármacos (não são atb) usados para diminuir mecanismo de resistência da prod. de betalactamase. Esses fármacos são associados a algumas Penicilinas e funcionam como falso substrato atraindo a betalactamase, deixando o antibiótico livre para agir. São eles: Clavulanato, Tazobactam e Sulbactam. São substratos suicidas que vão agir juntamente aos antibióticos como o clavulin. Amox e Clavulanato. O Clavulanato vai competir com betalactamase deixando amox livre para agir. Esses suicidas não possuem ação bactericida e sozinhos não fazem efeito. CLAVULANATO: Amoxicilina + Clavulanato —> clavulin, sinot clav SULBACTAM: Ampicilina + sulbactam (VO ou VI). É semelhante ao Clavulanato. Espectro: gram positivas (incluindo S. aureus), gram negativas e anaeróbios. TAZOBACTAM: Piperacilina + Tazobactam (IV) —> Tazosim CLAVULANATO: Ticarcilina + Clavulanato O clavulin é mais forte que amoxicilina sozinha já que amplia e potencializa o espectro do atb pois essa associação é capaz de agir contra algumas cepas que produzem betalactamase. Naturais Penicilina G (intramuscular ou venosa) e Penicilina V (oral) são as mesmas substâncias, mudando a via de ação porque a penicilina G é instável no meio ácido, não sendo possível ser feita por via oral. Ativas contra cocos Gram +, como o Estreptococos, Gonococo e Treponema da Sífilis. • Ineficazes contra Staphylococcus aureus. • Atua contra Gram - apenas em relação ao Meningococo (Neisseria meningitidis). • Como droga de primeira opção,serve basicamente para Estreptococos, que costumam causar infecções na via aérea superior e pele. 3 • Uma bactéria que é muito sensível à penicilina natural é o Treponema, tanto que, até hoje, o tratamento de escolha para sífilis é a Penicilina benzatina (benzetacil). Obs.: Penicilina benzatina é intramuscular (de depósito) e a cristalina é intravenosa. A benzatina é combinada com amônia, justamente para lentificar a absorção, ficando de depósito no músculo e mantendo um nível sérico constante, mas baixo Semissintéticas Penicilinas resistentes a penicilinase: Meticilina, Nafxilina, Oxacilina, Cloxacilina e Dicloxacilina anti-Staphylococos, porém desde que ele seja sensível a Meticilina. Foram produzidas para tratar infecções estafilocócicas, por S. aureus e S. epidermidis, desde que não resistentes à Meticilina (sensíveis a Meticilina). Staphylococcus costumam dar infecções cutâneas, como pele, anexos da pele, articulação, ossos etc. Possuem espectro um pouco maior do que as Penicilinas naturais, pois além dos estreptos, atuam também contra os estafilos sensíveis a meticilina. Quanto temos um Staphylococcus e pedimos cultura com antibiograma, o laboratório vai testar a Meticina, para dizer se ele é ou não. Se o Staphylococcus testado for sensível a Meticilina, na prática vamos usar a Oxacilina para tratamento. Caso seja resistente à Meticilina (MRSA - Methicillin-resistant Staphylococcus aureus), será usado a Vancomicina. A gente prescreve Oxacilina, mas testa a Meticilina. Se chegar um paciente com uma infecção cutânea que parece ser causada por estafilo, deve-se colher cultura e começar Vancomicina. Com o resultado da cultura, se bactéria for sensível à Meticilina, deve-se regredir para Oxacilina. Aminopenicilinas amoxicilina e ampicilina Espectro mais ampliada atua em gram + e alguns - principalmente de origem comunitária, como Haemophilus inluenzae, E. coli e Proteus mirabilis. Não agem em Gram - de origem hospitalar. Usados para tratamento basicamente de via aérea superior, pele, via aérea inferior e trato urinário frequentemente são administrados associados a inibidores de betalactamase: Amoxicilina + Clavulanato e Ampicilina + Sulbactam Anti pseudomas: tem espectros mais ampliado e atua contra as gram +, staphylo e maioria dos gram – e são elas: ‣ Ticarcilina: Inferiores a Ampicilina contra Gram + e Listeria. Ampliada para cobrir espécies de Pseudomonas, Enterobacter (Salmonella, Shiguella) e Proteus ‣ Piperacilina: Ampliada para Pseudomonas, Enterobacter e outros Gram -. Mantém a atividade contra cocos Gram + e Listeria. ‣ Servem para tratar infecções de origem hospitalar ou tratar paciente imunossuprimido Depois da absorção, se distribui pelo corpo todo. Tem concentrações mt menores na secreção da próstata, liquor e intraocular. Para prostatite e endoftalmite não é utilizada. Podemos usar em casos de meningite desde que o microrganismo em questão seja sensível sendo preciso aumentar a dose para que tenhamos atuação no SNC. A penicilina G cristalina é a única que tem certa concentração no liquor quando adm via venosa. A concentração liquórica da Penicilina em uma meninge integra é menos do que 1% em relação a concentração sérica. Porém se as meninges estiverem inflamadas aumenta-se em 5% quando comparada a concentração sérica, por isso aumentamos a dose, na verdade a gente quadriplica. A meninge inflamada aumenta a permeabilidade permitindo uma concentração liquórico de 5% em relação a concentração sérica. São eliminadas rapidamente e sem processos metabólicos. Possui meia vida de 30 a 90 minutos. Quando fazemos penicilina G cristalina e adm via venosa de 4 em 4h ou 6 em 6. devido a isso temos formas sintéticas com maior meia vida como benzetacil com tempo de ação bem maior e uma média de 21 dias. Penicilinas naturais que possuem espectro semelhante Exceto para Neisseria (Neisseria meningitidis) e anaeróbios (Corynebacterium diphtheriae e Clostridium tetani), já que a Penicilina G cristalina é 5-10 vezes superior do que a Penicilina V. como na Meningococo, cólera e tétano onde a penicilina G é a opção terapêutica. A resistência à penicilina é crescente nos cocos Gram +, inclusive o Pneumococo (Streptococcus pneumoniae), principalmente o que está localizado no SNC, que causa meningite, é responsável por 60% de resistência às penicilinas. O tratamento empírico para meningite é cefalosporina de 3ª geração (ceftriaxona) e vancomicina. Se o paciente internou por meningite, a conduta é colher o liquor e iniciar o tratamento empírico, se depois no antibiograma vier Pneumococo ou Meningococo sensível à Penicilina, regride o tratamento para Penicilina. Tratamento de Staphylococcus - 90% das cepas de S. Aureus são resistentes à penicilina Gonococos são resistentes a penicilina, e po isso o tratamento da gonorreia é feito com cefalosporina de 3 geração (ceftriaxona), e não mais benzetacil. Já a maioria dos meningococos são sensíveis a penicilina. Maioria dos anaeróbios (Clostridium) são sensíveis. O Bacterioides fragilis, um anaeróbio que causa infecção intra-abdominal, é resistente a Penicilina. 4 O Treponema é o microrganismo mais sensível à Penicilina G, por isso, sífilis se trata com benzetacil, sendo a doença com maior sensibilidade para tratamento com Penicilina G benzatina, administrada no músculo. Pen G é via intravenosa ou muscular. Pen G é instável em meio ácido, por isso não pode ser administrada via oral. É feita apenas para uso oral pois é estável em meio ácido. Os níveis séricos atingidos por essa preparação são 2 a 5 vezes maiores do que os obtidos com penicilina G. Instável em meio ácido, tanto que não é adm por via oral. Tem 3 formas de apresentação. Penicilina cristalina ou aquosa: restrita ao uso endovenoso (IV). É translúcida justamente para diferenciar de suas outras formas de administração - procaína e a benzatina (turva e branca, respectivamente). ‣ meia-vida curta (30 a 40 minutos), eliminada do organismo rapidamente (cerca de 4 horas). ‣ Única que ultrapassa a barreira hematoencefálica em concentrações terapêuticas, e mesmo assim, somente quando há inflamação. Então para tratar meningite é a Penicilina G cristalina que usamos. ‣ Distribui-se amplamente pelo organismo, alcançando concentrações terapêuticas em praticamente todos os tecidos Penicilina G benzatina: BENZETACIL: É uma penicilina intramuscular de depósito, é diluída em óleo, sendo pouco hidrossolúvel. O fato de ser oleosa faz com que no músculo ela gere uma absorção lenta do fármaco. ‣ combinação de amônia + penicilina, fazendo com que sua absorção seja lenta e contínua, possuindo concentrações com atividade antimicrobiana por uma média de 21 dias. ‣ Não atinge uma concentração sérica alta, mas uma concentração sérica longa e duradoura. ‣ níveis séricos permanecem por 15 a 30 dias (média 21 dias), dependentes da dose utilizada. ‣ Ela não faz pico, mantém concentração constante em nível baixo. ‣ Branca para não confundir com a Cristalina. ‣ Utilizada em situações de profilaxia ‣ utilizada basicamente para 2 bactérias: Streptococcus pyogenes (pele e amidalite) e Treponema (sífilis). Penicilina G procraína: apenas para uso intramuscular, não sendo de depósito, administrada de 12 em 12H. Saiu do mercado. O benzetacil não faz pico como a maioria dos atb, já que faz um nível sérico pequeno, mas contínuo e duradouro. Ele é capaz de matar bactérias mais suscetíveis, com uma concentração inibitória mínima considerada baixa para atb. Usamos em infecções pneumocócicas de vias aéreas onde o pneumococo é o grande causador, porém não usamos nas pneumocócicas do sist. nervoso p conta da resistência a penicilina. Pneumonia por pneumococo, otites e IVas como a sinusite, usamos amoxicilina pura ou com Clavulanato. Meningite meningococo se for sensível, o tratamentoé com Penicilina G cristalina, que é a única que atinge um nível liquórico adequado. Nas infecções estreptocócicas como: endocardite, faringite, amigdalite, celulite, mastoidite, no geral todas as penicilinas têm adequado espectro de ação. Em infecções por anaeróbios como clostridium, é possível tratar tétano. Não tratamos peritonite já que não serve para bacteroides fragilis. Tratamos Infecções meningocócicas fora do SNC. 5 Sífilis (mais importante), tratamos com Penicilina G benzatina. Trata actinomicose e listerioses. Usos profiláticos a evitar contato com agentes infecciosos, principalmente o estrepto betahemolítico do Grupa A - Strepto pyogenes. Administrado de 21 em 21 dias. Usamos em casos de: • Febre reumática: se paciente tem ou teve contato faz penicilina G benzatina. Toma benzetacil de 21 em 21 D para evitar contato com strepto tendo novo surto da doença causado pela reação a bactéria. Quando paciente teve apenas a forma reumática e não cardíaca, faz ciclos de benzetacil por 5 anos ou até o paciente completar 18 anos. O que durar mais tempo. Com cardite, mas sem sequelas usa-se por 10 anos ou até completar 21 anos. Se ficou com sequelas usa por tempo indeterminado. • Endocardite infecciosa: pacientes que possuem lesões cardíacas e realiza procedimentos que podem causar bacteremia (dentista), faz amoxicilina 1h antes (2g). usamos penicilina num nível sérico alto por curto período de tmp. Representada pela amoxicilina e ampicilina. Possui amplo espectro para gram positivo e alguns negativos (meningococo e lysteria). possui espectro maior que penicilinas naturais. Elas possuem espectro para o meningococo, porém não são utilizadas já que não tem concentração adequada no líquor, ou seja, na meninge. A única penicilina que tem uma concentração razoável na meninge é a Penicilina G cristalina. Pneumococo, Streptococcus viridans, Haemophylus influenzae têm resistência variável. Resistência crescente nos Gram -, incluindo E. coli, proteus e enterobacter (salmonela, shigella). Possui Aumento do espectro, inclusive para anaeróbios, com associação a inibidores de betalactamase (Amoxicilina + Clavulanato ou Ampicilina + Sulbactam). Associamos um inibidor de betalactamase no tratamento de uma infecção urinária em mulher grávida com Aminopenicilinas, pois melhora o espectro para Gram - em. Mulheres grávidas não podemos usar quinolona, que é o antibiótico de escolha para infecção urinária). Vantagem da amoxicilina em relação a ampicilina porque possui uma maior biodisponibilidade oral Resistência às penicilinas naturais = resistência às aminopenicilinas. Indicações de uso Usamos nas infecções de vias aeres superiores causadas por Estrepto pyogenes e Estrepto pneumoniae. Em infecções do trato urinário com ampicilina, apesar de possuirmos crescente resistência nos gram negativos. Podemos usar apesar de que a quinolona é a primeira opção, e não pode ser aplicada em crianças e gravidas. Podemos usar como 3 opções para Salmonelose (diarreia e desinteria). Primeiro usamos quinolona e sulfa. NÃO USAMOS na meningite. Oxacilina e meticilina: servem basicamente para infecções estafilocócicas, desde que ele seja sensível a meticilina. ela é administrada via intravenosa. A Meticilina é usada para o teste laboratorial, sendo a resistência testada com meticilina e o tratamento prescrito com oxaxilina servem para tratar Infecções por Staphylococcus como pneumonia, artrite séptica, celulite, infecções da parede abdominal, desde que eles sejam sensíveis à Meticilina. Testa se é sensível a Meticilina, usa Oxacilina. Ticarcilina e Piperacilina: para infecções graves por Gram negativo, de origem hospitalar ou em pacientes imunossuprimidos. Somente na forma intravenosa de 4- 4h de administração A Ticarcilina já vem associada a Clavulanato e a Piperacilina a Tazobactam Obs.: os 2 primeiros antimicrobianos do quadro a seguir são utilizados em infecções estafilocócicas, enquanto os 3 últimos são utilizados em infecções graves por gram negativos 6 Ácido clavulanico: inibidor suicida que se liga de forma irreversível as Betalactamases. Bem absorvido por via oral e pode ser feito IVA e parenteral. Usado combinado com a amoxicilina ou ticarcilina (aumenta o espectro da ticarcilina fazendo com que ela aja contra S. aureus, Gram - e anaeróbios, incluindo B. fragilis) o clavulin é amoxicilina com Clavulanato. Sulbactam: Também possui o mesmo mecanismo de ação, são inibidores suicidas, semelhante ao Clavulanato e são combinados com ampicilina por via oral ou iva. Tem espectro para gram positivo, negativo e anaeróbios. Unasin é a combinação de sulbactram e ampicilina. Tazobactam é outro inibidor suicida que se combina com a Piperacilina IV, com espectro semelhante a ticarcilina com Clavulanato. Possui amplo espectro. Usados em Estafilos sensíveis a meticilina, estreptococos, Gram - comunitário e hospitalar, anaeróbios. Tazocin é a combinação de Tazobactam com Piperacilina. Entre 0,7 e 4% das pessoas possuem reações de hipersensibilidade. A penicilina é a causa mais comum de alergia a fármacos. A alergia cruzada é quando a pessoa que possui alergia a penicilina e logo tmb vai ter alergia a cefalosporinas e Carbapenêmicos pois o anel está presente em todos esses menos ao Monobactâmicos que é estruturalmente um pouco diferente. Ocorre em certa de 20% dos pacientes com alergia a penicilina, não sendo algo tão grande. O que em um primeiro momento não contraindica o uso a não ser que o paciente tenha feito choque anafilático e insuficiência respiratória, pois nessas pessoas nunca mais devemos usar betalactâmicos. Normalmente temos manifestações cutâneas como erupções e eritemas até Steven Johnson. Síndrome de Stevens Johnson: é uma reação alérgica grave, que causa lesão da pele, olhos e mucosas. É um tipo de hipersensibilidade mediada por complexos imunes. As erupções cutâneas parecem muito com queimadura de 2º e 3º grau, também tem lesão mucosa, úlcera mucosa – perianal, genital, oral podem afetar olhos, nariz, uretra, trato gastrointestinal ou trato respiratório, ocasionando processos de necrose. 10% dos casos: diagnosticados leves (menos de 10% do corpo afetado). 30 a 60% dos casos: evoluem para a forma mais grave de necrólise epidérmica tóxica, chamada síndrome de Lyell. Reações mais raras: Depressão da medula óssea (mielotoxicidade), granulocitopenia (reduzir a quantidade leucócitos; Oxacilina que é anti estafilo é hepatóxica podendo causar hepatite; Comprometimento da agregação plaquetária pelas antipseudomonas (Piperacilina e Ticarcilina), podendo levar distúrbios hemorrágicos. Muito comum - Reações nos locais de aplicação, quando utilizada Penicilina benzatina, porque ela é oleosa, podendo lesar o local de aplicação. Ocorre principalmente quando feita na nadega (nervo ciático - pé caído) ou no deltoide (tendão da cabeça longa do bíceps - ruptura - hipotência da flexão do braço). Essas lesões não são reversíveis.
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