LESÃO E MORTE CELULAR

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Letícia Kariny Teles Deusdará / Odontologia UFPE
UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO
CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE
CURSO DE ODONTOLOGIA
DISCIPLINA: PROCESSOS PATOLÓGICO GERAIS
DOCENTE: DÉBORAH PITTA
LESÃO E MORTE CELULAR
Lesões e doenças são provocadas por causas (agressões) muito diversas. Dependendo da intensidade, do tempo
de ação e da constituição do organismo (capacidade de reagir), qualquer estímulo da natureza pode provocar
lesão. As causas de lesões e doenças podem ser endógenas (do próprio organismo) ou exógenas (do meio
ambiente). Para produzir lesão celular o estímulo deve interferir no metabolismo celular de maneira que a sua
função fisiológica não consiga ser realizada de forma plena, ocorrendo redução da sua função (p. ex.: menor
síntese protéica e comprometimento da produção de energia).
As alterações celulares que reduzem a sua função e resultam em acúmulos intracitoplasmáticos são denominadas
degenerações celulares ou lesão celular reversível. Em tais lesões, cessada a causa, a célula recompõe sua
atividade metabólica, recompõe sua composição intracitoplasmática e retoma o seu estado normal. Quando a
célula não consegue mais recuperar seu estado inicial diz-se que sofreu lesão irreversível ou morte celular. A célula
tem quatro sistemas interdependentes que quando alterados podem levar a morte celular. São eles: membranas
(que mantém a homeostasia iônica e osmótica da célula e das organelas); respiração aeróbica (fosforilação
oxidativa com produção de ATP nas mitocôndrias); Síntese de proteínas e manutenção do citoesqueleto; e o
material genético (DNA).
Constituem causas exógenas de lesão celular:
Agentes físicos: Força mecânica (trauma), radiações, variações de temperatura e alterações de pressão
atmosférica.
Agentes químicos: Substâncias tóxicas como defensivos agrícolas, poluentes ambientais, contaminantes
alimentares, medicamentos e drogas ilícitas.
Agentes biológicos: Micoplasmas, riquétzias, vírus, bactérias, protozoários e metazoários.
Desvios da nutrição: Deficiência/excesso de nutrientes.
A lesão celular ocorre por mecanismos distintos que envolvem:
Redução da disponibilidade de oxigênio às células
Radicais livres
Anormalidades em ácidos nucléicos (DNA e RNA) e proteínas - Resposta imunitária
Distúrbios metabólicos
Hipóxia e Anóxia
A redução no fornecimento de O2 é chamada hipóxia, enquanto a interrupção é denominada anóxia. Diversas
lesões produzem obstruções vasculares que reduzem o fluxo sanguíneo ou causa sua interrupção. Dependendo da
intensidade e duração do fenômeno e da suscetibilidade à privação de oxigênio e nutrientes, as células degeneram
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ou morrem.
Quando surge a hipóxia, as células modificam seu metabolismo no sentido de adaptar-se a essa condição; se é
ultrapassada a capacidade adaptativa, surgem lesões reversíveis ou irreversíveis.
Frente à hipóxia as células aceleram a glicólise, aumentam a captação de glicose, inibem a gliconeogênese e
síntese de ácidos graxos, triglicerídeos e esteróides. Por causa da redução na síntese de ATP ocorre redução da
função das bombas eletrolíticas dependentes de ATP, o que leva a retenção de Na+ no citosol, aumento da
osmolaridade e expansão isosmótica do citoplasma (inicia-se a degeneração hidrópica*). A alteração na quantidade
de Ca++ promovem a desestruturação do citoesqueleto por ativas proteases calmodulina dependentes. O aumento
da oferta de acetil-CoA às mitocôndrias com cadeia respiratória parcialmente inativada provoca o acúmulo deste,
que favorece a síntese de ácidos graxos, podendo levar ao acúmulo de triglicerídeos sob forma de pequenas gotas
no citosol (esteatose).
*É consequência da entrada de água na célula devido a alteração da permeabilidade da membrana celular. O
edema celular ocorre quando há alteração no equilíbrio iônico, com entrada de Na+, devido a diminuição na
produção de energia (ATP). A célula fica com volume aumentado, organelas espaçadas e núcleo intacto, sem
deslocamento. As células com núcleos pálidos ou fragmentados já estão sofrendo necrose. Macroscopicamente o
rim fica com peso aumentado, e o parênquima torna-se saliente quando a cápsula é cortada. Em microscopia
eletrônica observa-se dilatação do RE e mitocôncrias.
As membranas celulares se alteram por perda de moléculas estruturais e pela incapacidade de repor os
componentes perdidos. Também formam figuras em bainha de mielina, por demolição de partes das membranas do
retículo endoplasmático. As modificações na membrana das mitocôndrias leva à expansão da matriz interna e o
desaparecimento de cristas floculares; a lesão mitocondrial leva à abertura de poros permitindo a saída de íons
resultando em redução do potencial de membrana e consequente da fosforilação oxidativa. Os lisossomos
tornam-se tumefeitos e perdem a capacidade de conter suas hidrolases que são liberadas no citoplasma e inicial a
autólise (digestão dos componentes celulares que permite evidenciar que a célula morreu.
Radicais Livres: Os radicais livres são moléculas que apresentam um elétron desemparelhado no orbital externo,
o que as torna, geralmente muito reativas com outras moléculas, incluindo lipídeos, proteínas e ácidos nucléicos. O
oxigênio molecular é a principal fonte de radicais livres nas células. Diversas agressões produzem lesões por
liberar radicais livres: substâncias químicas produzem radicais livres quando são metabolizadas nas células;
radiações ionizantes geram radicais livres ionizando a água; a fumaça do cigarro e alguns elementos oxidativos
também contém radicais reativos.
Nas células, a principal fonte de radicais livres é a mitocôndria, oriundos dos processos oxidativos da respiração.
Também são formados no citosol, lisossomos, RE e membranas, pela ação de enzimas como citocromo P-450 e
xantina oxidase. Os principais radicais livres no organismo são derivados do oxigênio: Ânion Superóxido O2•− e íon
hidroxila OH•−. H2O2 é oxidante e fonte importante de radicais livres. O radical hidroxila parece ser o mais
importante na célula. O óxido nítrico também pode agir como radical livre.
Os radicais livres são potencialmente lesivos porque reagem com as proteínas, lipídios e ácidos nucléicos. A
peroxidação em cadeia que ocorre quando um radical livre reage com lipídeos de membrana provoca uma lesão
celular pela modificação estrutural das membranas celulares*. A lesão celular pode surgir também pela modificação
da conformação de proteínas inativando-a ou induzindo a sua degradação em proteassomos. Quando interage com
o DNA podem formar adutos e causar quebras na molécula, favorecendo mutações.
Até o momento, não há evidências que doses maciças de antioxidantes na dieta possam prevenir leões por radicais
livres. Tudo indica, no entanto, que a ingestão regular de antioxidantes naturais é benéfica e está associada a
menor risco de doenças degenerativas, como a aterosclerose
Por cumprirem funções tão essenciais às células, defeitos na quantidade e/ou na função de proteínas resultam em
agressões variadas, como estresse oxidativo e por modificações na expressão gênica, por mecanismos genéticos
ou epigenéticos. Dessa forma alterações na qualidade ou na quantidade de proteínas são causa frequente d e
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importante de lesões e dosnças. Deficiências de uma enzima leva ao acúmulo do seu substrato, o que resulta em
doenças de depósitos (p.ex. glicogenoses); anormalidades em proteínas contráteis provocam doenças musculares;
defeitos em proteínas estruturais causam vários efeitos, inclusive morte do indivíduo; alterações na expressão de
proteínas do ciclo celular podem resultar em neoplasias, etc.
Reação imunológica: A resposta imunológica é capaz de provocar lesão e doença quando agride células e tecidos
normais. Nas inflamações crônicas, como observado na tuberculose, a resposta imunológica contribui para
destruição tecidual e progressão da doença. Uma outra forma de agressão pode ocorrer quando existe falhas nos
mecanismos de tolerância imunológicae as células do sistema imune reconhecem antígenos próprios como
estranhos, desencadeando uma resposta lesiva contra essas células.
MORTE CELULAR: Paradoxalmente, a sobrevivência de um organismo exige o sacrifício de células individuais. A
morte celular fisiológica é parte integrante para a transformação do primórdio embrionário em órgãos
completamente desenvolvidos. Também é crucial para a regulação do número de células em vários tecidos,
incluindo a epiderme, trato gastrointestinal e sistema hematopoiético. A morte celular fisiológica envolve a ativação
de um programa interno de suicídio que resulta na morte celular por apoptose.
Por outro lado, a morte celular patológica não é regulada e é invariavelmente lesiva ao organismo. Pode ser
consequência de diferentes danos à integridade da célula. Quando a agressão interfere em uma estrutura ou
função vitais de uma organela e não desencadeia a cascata enzimática da apoptose, o processo é denominado
necrose.
Necrose significa morte celular ocorrida em organismo vivo e seguida de autólise. Quando a agressão é suficiente
para interromper as funções vitais, os lisossomos perdem a capacidade de conter as hidrolases no seu interior e
estas saem para o citoplasma, são ativadas pela alta concentração de Ca++ no citoplasma e iniciam a autólise. É a
partir da ação dessas enzimas que dependem as alterações morfológicas observadas após a morte celular. Após a
necrose são liberadas alarminas que são reconhecidas em receptores celulares e desencadeiam a reação
inflamatória.
Muitos agentes lesivos podem produzir necrose. O aspecto macroscópico da morte celular varia de acordo com a
causa que o provocou. Ao microscópio, as alterações morfológicas só podem ser observadas depois de algum
tempo decorrido da morte, pois eles são resultado da autólise. O tempo decorrido para que estas alterações sejam
visíveis dependerá do tipo de tecido. Os principais achados microscópicos são:
- Alterações nucleares caracterizadas por intensa contração e condensação da cromatina, tornando o núcleo
intensamente basofílico, de aspecto homogêneo e bem menor que o normal (picnose nuclear). Outra alteração é a
digestão da cromatina, que faz desaparecer a afinidade tintorial dos núcleos (cariólise). Às vezes o núcleo se
fragmenta e se dispersa no citoplasma, fenômeno denominado cariorrexe.
- Alterações citoplasmáticas são menos típicas. Geralmente há aumento da acidofilia. O citoplasma torna se
granuloso e tende a formar massas amorfas de limites imprecisos (ruptura da membrana).
TIPOS DE NECROSE
Necrose por coagulação: Este tipo de necrose é visto quando há uma isquemia ou hipóxia em qualquer tecido
(exceto o tecido cerebral, que neste caso desenvolverá uma necrose de liquefação - por ser rico em lipídios, que
não sofrem coagulação). A necrose de coagulação é determinada pela desnaturação da maioria das proteínas
celulares (inclusive as autolíticas) devido à queda acentuada no pH celular durante o processo de lesão por hipóxia
ou isquemia. Com isso o citoplasma celular se torna bastante eosinofílico e como a maioria das enzimas autolíticas
foram desnaturadas a célula não é destruída e a arquitetura tecidual é mantida por alguns dias até digestão e
remoção do tecido necrótico por leucócitos.
Outra grande característica da necrose de coagulação é a perda do contorno nuclear das células (cariólise, ou
perda de basofilia nuclear) devido á quebra inespecífica do DNA (provavelmente pela ação de uma DNase
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lisosssômica). Pode haver também no mesmo tecido necrótico células com núcleo muito condensado e basofílico
(núcleo picnótico) ou células com núcleo picnótico e fragmentado (cariorréxis).
● Manutenção da arquitetura geral do tecido.
● Perda da nitidez dos elementos nucleares das células.
● Algumas células apresentando núcleo picnótico, ou seja núcleos extremamente condensados e fortemente
corados por hematoxilina (fortemente basófilos).
● Alguns núcleos picnóticos fragmentados, tomando um aspecto granular.
Necrose Gomosa: Trata-se de uma variedade de necrose por coagulação na qual o tecido necrosado assume
aspecto compacto e elástico como borracha (Goma), ou fluido e viscoso como a goma-arábica; é encontrada na
sífilis tardia
Necrose de Liquefação: Necrose associada à infecção por agentes biológicos (principalmente bactérias) a um
tecido, ou no caso específico da lesão por isquemia ou hipóxia no tecido cerebral (fenômeno ainda não muito bem
compreendido).
Em tecidos infectados, forma-se um processo inflamatório devido ao recrutamento de leucócitos para neutralizar os
micro-organismos. Neste caso pode haver lesão e morte celular mediada por toxinas bacterianas ou fúngicas ou
então devido ao processo inflamatório, e como o tecido inflamado é rico em leucócitos as células mortas são
rapidamente fagocitadas e digeridas. Em todo caso a digestão do tecido necrótico resultará na formação de uma
massa residual amorfa, composta por pus limitado a uma região geralmente cavitária (abscesso).
● Completa destruição da arquitetura tecidual.
● Transformação do tecido em uma massa amorfa (daí o termo liquefação).
Necrose Caseosa
Do latim caseum (queijo), o tecido necrótico adquire um macroscópico semelhante ao queijo, como indica a própria
etimologia da palavra. As áreas de caseificação apresentam-se macroscopicamente como massas circunscritas,
amarelas, secas e friáveis. Microscopicamente, a principal característica é a transformação das células necróticas
em uma massa homogênea, acidófila, contendo núcleos picnóticos e, principalmente na periferia, núcleos
fragmentados (cariorrexe); as células perdem totalmente os seus contornos e os detalhes estruturais. Esse tipo de
necrose é comum na tuberculose mas pode ocorrer em outras doenças como a paracoccidiodomicose e em
algumas infecções fúngicas.
Necrose Fibrinóide: Refere-se a uma alteração dos vasos sanguíneos lesados, nos quais o exsudato e o acúmulo
de proteínas plasmáticas fazem com que a parede se core intensamente com eosina. Neste tipo, o tecido adquire
um aspecto hialino, acidofílico, semelhante a fibrina.
Esteatonecrose: Também denominada necrose enzimática do tecido adiposo, é uma forma de necrose que
compromete adipócitos. Trata-se da necrose encontrada tipicamente na apcreatite aguda necro hemorrágica, que
resulta do extravasamento de enzimas de ácinos pancreáticos destruídos. Por ação de lipases sobre os
triglicerídeos, os ácidos graxos liberados sofrem processo de saponificação na presença de sais alcalinos,
originando depósitos esbranquiçados ou manchas com aspecto macroscópico de pingo de vela.
APOPTOSE: A apoptose é a via de morte celular programada e controlada intracelularmente através da ativação
de enzimas que degradam o DNA nuclear e as proteínas citoplasmáticas. A membrana celular permanece intacta
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(o que difere bastante das situações de necrose), com alteração estrutural para que a célula seja reconhecida como
um alvo fagocitário. A célula é eliminada rapidamente, de maneira a não dar tempo de o seu conteúdo extravasar,
causando uma reação inflamatória que poderia assemelhar-se à necrose tecidual. A apoptose acontece tanto em
eventos patológicos como em eventos fisiológicos. Morte de células nos processos embrionários; involução
dependente de hormônios nos adultos; eliminação celular em populações celulares em proliferação; neutrófilos e
outros leucócitos após término de reações inflamatórias ou imunológicas; eliminação de linfócitos auto-reativos
potencialmente danosos; morte celular induzida por células T citotóxicas são exemplos de apoptose fisiológica. Já a
patológica ocorre principalmente na presença de vírus, estímulos nocivos (como radiação e drogas citotóxicas
anticancerosas), atrofia patológica dos órgãos e tumores.
Morfologicamente, as células apoptóticas apresentam encolhimento celular (citoplasma denso e organelas mais
agrupadas); condensação da cromatina (a cromatina se agrega na periferia do núcleo,em massas densas de
várias formas e tamanhos. O próprio núcleo pode se romper em dois ou mais fragmentos); formação de bolhas
citoplasmáticas e corpos apoptóticos. Fagocitose das células ou corpos apoptóticos pelos macrófagos
principalmente. As células saudáveis do tecido migram e proliferam para ocupar o espaço da célula morta.
A degradação intracelular de proteínas ocorre por meio de enzimas denominadas caspases, outrora inativas. Elas
clivam muitas proteínas nucleares vitais e do citoesqueleto, além de ativarem DNAases.
A apoptose pode ocorrer por duas vias, Intrínseca e Extrínseca. A via Intrínseca ou Mitocondrial ocorre quando da
retirada de fatores de crescimento ou de hormônios, ou quando acontece lesão ao DNA por radiação, toxinas ou
radicais livres. Ela é regulada por membros da família Bcl-2, ativando moléculas pró-apoptóticas, como o citocromo
c. Além disso, há a participação do gene supressor p53. Tudo isso culmina na ativação de caspases iniciadoras e
efetoras, levando às alterações celulares e à morte.
A via Extrínseca acontece por meio da interação receptor-ligante, como por exemplo o Faz e o receptor de TNF.
Isso ativará uma cascata de proteínas adaptadoras, que também culminará na ativação das caspases. A apoptose
pode acontecer após a privação de fatores de crescimento; mediada por danos ao DNA; induzida pela família de
receptores do Fator de Necrose Tumoral (TNF) ou mediada pelo linfócito T citotóxico.
A apoptose e a necrose por vezes coexistem e compartilham mecanismos e características.