FISIOLOGIA ENDÓCRINA

Prévia do material em texto

INTRODUÇÃO À FISIOLOGIA ENDÓCRINA E SINALIZAÇÃO CELULAR
- Receptores de membrana- Tirosina Cinase: Família de moléculas: fatores de crescimento. A chegada do ligante favorece a interação entre as 2 subunidades, o que possibilita a fosforilação cruzada de seus domínios citoplasmáticos (incorpora P oriundos do ATP). A autofosforilação ativa o receptor que origina três vias de transmissão de sinal: Ras, fosfolipaseC-γ e fosfatidilinositol-3- cinase. Receptor monomérico, Interação com o ligante: dímeros, Fosforilação cruzada, Resíduos de tirosina, Alteração estrutural no receptor, Ativação de proteínas citoplasmáticas.
- Receptores nucleares: Ação hormônios esteróides, tireoidianos e retinoide - Livre trânsito pela membrana plasmática, pequenos e hidrofóbicos - Ativação da transcrição de genes específicos, Presença de sequências HRE: elementos de resposta hormonal específicos.
SINALIZAÇÃO INTRACELULAR: TRANSDUÇÃO DE SINAL
- Alguns conceitos: Indução: Ação de estimular a célula; Ligante- substância indutora da indução; célula indutora- produz o ligante; célula induzida ou alvo- que recebe o ligante; Receptor- complexo proteico ou proteína que interage com o ligante. 
- Etapas da sinalização celular: Síntese, Secreção, Transporte ou difusão no organismo, Detecção, Transdução, Inativação da molécula sinalizadora (ligante) do receptor (dessensibilização).
- Transdução de sinal é o mecanismo no qual as células empregam mensageiros secundários para se comunicarem, coordenando as diferentes atividades nos diversos tipos de tecidos e órgãos. Objetivos: Manutenção da homeostase do tecido; COOPERAÇÃO e COORDENAÇÃO entre as células do tecido; Comunicação: troca de sinais químicos. Ex: Fatores de crescimento.
- Segundo mensageiro (mediador intracelular) - Amplificação do sinal.
- Receptores de membrana que ativam enzimas ou adquirem atividade enzimática: receptores com atividade guanilato ciclase ( interagem com GTP: trifosfato de guanosina, produzindo GMPc: guanosina monofosfato cíclico); receptores com atividade serina-treonina quinase (formados por 4 subunidades proteicas onde o ligante induz a fosforilação de serinas e treoninas dos domínios citosólicos que ativam proteínas citoplasmáticas específicas: associados a proliferação e diferenciação celular). 
- Transdução de sinais por meio de fosforilação do aminoácido tirosina em proteínas - Origina 3 vias de transdução: proteína ras; fosfolipase C e Fosfatidilinositol 3- cinase.
 - Doenças: 
- Coqueluche: Toxina atua na m. lisa brônquica impede que o GTP se acople À subunidade α da proteína Gi e desta forma o α fica unido a subunidade βγ permanentemente. Isso impossibilita a ação inibidora da proteína G1 sob a adenilil ciclase. Os canais de K+ não se abrem, aumenta a excitabilidade m. liso que se contrai de forma sustentada tosse.
- Cólera: Toxina bloqueia a atividade GTPásica da subunidade alfa impedindo que o GTP se quebre em GDP e P mantendo ativa a enzima adenilil ciclase, O AMPc se liga a um canal de cloreto, aumentando sua permeabilidade ( saída de Cl para O Cl secretado em excesso carreira sódio e água junto. Diarréia.
HIPOTÁLAMO ENDÓCRINO E HIPÓFISE
Hipotálamo
1958 - hipotálamo: região central, elo de ligação entre estruturas límbicas e o telencéfalo. Alguns componentes do sistema límbico se relacionam ao mecanismo da memória e aprendizagem e participam da regulação do sistema endócrino. FUNÇÕES INTEGRATIVAS DO HIPOTÁLAMO: Regulação do SNA; Regulação do sistema endócrino; Regulação da Ingestão de alimentos; Regulação da Ingestão de água; Regulação da diurese; Termorregulação; Regulação do comportamento emocional; Controle do sono e vigília.
Eminência Mediana e Sistema Porta - hipofisário: Ricamente vascularizada pelas artérias hipofisárias superiores ( fora da B. HE.) . No sistema porta duas redes capilares estão interligadas. Na EM e nas porções superiores (a.hipofisária superior) observa-se uma densa rede capilar que se distribuem. Drenam para os capilares da adeno-hipófise (vasos portais longos). Segunda rede de vasos nas porções ventrais da EM, haste e neuro-hipófise. Recebem suprimento da a.hipofisária inferior e são drenadas por capilares para a adeno-hipófise - vasos portais curtos.
Neurônios Peptidérgicos: secretam hormônios peptídicos 1) peptídeos liberadores ou inibidores dos horm. da hipófise anterior (adeno-hipófise) 2) peptídeos neurohipofisários - hipófise posterior ou neurohipófise (ADH e ocitocina).
TRH: 
GnRH: 
PIF/PIH: Dopamina- (núcleo arqueado). Evidências: a dopamina é encontrada no sangue portal em altas concentrações. A administração de DOPA no sangue portal pode inibir a secreçao de Prl. Hipófise possui receptores para dopamina • Agonistas dopaminérgicos levam à diminuição dos níveis circulantes de Prl. (A dopamina é um neurotransmissor, formado com base na tirosina, que está relacionado com diversas funções do nosso organismo, incluindo a sensação de prazer e o humor. ... Esse neurotransmissor está relacionado com diferentes funções, nas quais consta a regulação de algumas emoções, e é capaz de aliviar a dor. A tirosina é precursora da dopamina e, por isso, alimentos ricos em tirosina, como ovos, peixe, carnes, feijão, nozes, laticínios ou soja, ajudam a aumentar os níveis de dopamina). 
CRH: Neurônios parvocelulares no núcleo paraventricular; CRH estimula os corticotrofos a expressarem o gene da pró opiomelanocortina (POMC) onde a proteína resultante é processada ao ACTH; regulado por ACTH, cortisol, citocinas, angio II- estimulam (estresse- inflamação). Estimulado por vias adrenérgicas. (O hormônio liberador de corticotrofina (CRH) é um hormônio sintetizado no hipotálamo, que tem como função a liberação do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), também denominado corticotrofina, pela adeno-hipófise); O CRH é o maior estimulador da secreção hipofisária de ACTH em humanos, e tem um papel importante na resposta fisiológica ao estresse. O CRH e seus receptores (tipos 1 e 2) estão difusamente distribuídos em todo o sistema nervoso central (SNC) e, em menor proporção, em tecidos periféricos. Ou seja, o cortisol por meio de alças de feedback negativo atua no hipotálamo inibindo a produção de CRH (Hormônio liberador de corticotrofina) e consequentemente leva a inibição da produção de ACTH, e também atua diretamente na hipófise anterior reduzindo a produção de ACTH). 
HIPÓFISE
Divide-se em adeno-hipófise e neuro-hipófise.
A Hipófise possui três porções: a anterior (ou adenohipófise), a posterior (ou neurohipófise) e a intermédia. A adenohipófise origina-se do epitélio que evagina e se destaca do palato duro (bolsa de Rathke), migrando em direção ao tubo neural e a neurohipófise é uma evaginação do assoalho do diencéfalo.
HIPÓFISE ANTERIOR: 5 tipos celulares: corticotrofos (20%)- ACTH tireotrofos (5%) - TSH gonadotrofos (10%) - LH, FSH somatotrofos (50%) - GH lactotrofos (15%) - Prl Todos hormônios adeno-hipofisários são proteicos. 
- TSH:
- GONADOTROFINAS:
- ACTH: hormônio adrenocorticotrófico -Estimulação secreção mineralocorticóides, glicocorticóides e esteróides androgênicos -Regulação via neuropeptideos hipotalâmicos e feedback negativo -Crescimento do córtex adrenal –Estresse. O hormônio adrenocorticotrófico, ou corticotrofina (ACTH), um peptídeo de 39 aminoácidos produzido pela hipófise anterior, é o principal responsável pelo controle da produção de esteróides pelo córtex adrenal. Concentrações muito elevadas de ACTH no sangue podem aumentar a quebra de lipídios, aumentando a concentração de ácidos graxos e glicerol no sangue, estimular a secreção de insulina e aumentar a produção do hormônio do crescimento, o GH. Atua sobre as células da camada cortical da glândula adrenal, estimulando-as a sintetizar e liberar seus hormônios, principalmente o cortisol. Também estimula o crescimento desta camada. Níveis altos de ACTH estimulam as glândulas suprarrenais a produzirem vários hormônios esteroides. Quando a causa desse aumento na produção de ACTH é devido à hipófise é denominada doença de Cushing. Nos adultos, estes sintomasincluem: Ganho de peso inexplicada, principalmente no tórax e abdome. Cortisol. O cortisol é também um hormônio, produzido pela glândula adrenal, especificamente no córtex adrenal, na zona fasciculada. Essa zona é dependente do ACTH, ou seja, na ausência do ACTH, não há produção do cortisol.
- POMC: 
- GH: 
- Exercício e arginina: têm ação sobre os receptores alfa-2-adrenérgicos dos neurônios hipotalâmicos, estimulando a liberação de GHRH e, conseqüentemente, GH. Insulina: quando administrada reduz a concentração plasmática dos principais substratos energéticos, favorece hipoglicemia e é seguida da liberação de glucagon, resultando em estimular a liberação de GH. Sono: o estágio IV do sono, uma a duas horas após o início do sono profundo, favorece a elevação de GH, via serotonina.
- Inibidores da secreção - Somatostatina: inibidor hipotalâmico natural do GH. GH e somatomedinas: inibem a sua própria síntese, uma vez que ambos estimulam a síntese e a liberação de somatostatinas. Aumento da glicose e de AGLs: suprimem a liberação de GH, porque reduzem a resposta do somatotrofo ao GHRH. Verifica-se que a vida média dos IGFs, quando injetados, é de duas a quatro horas, sendo bem mais longa que a do GH (6 a 20 minutos), provavelmente por circularem ligados a proteínas transportadoras. Estas proteínas parecem ser reguladas pelo GH, pois em hipofisectomizados a vida média dos IGFs é de apenas oito minutos. IGFs (I e II) circulam no sangue ligados a uma família de proteínas chamadas IGFBPs (insulin-like growth factorbinding proteins). Estas IGFBPs são liberadas por diversos tipos celulares e podem aumentar ou inibir a ação das IGFs. 
- Deficiência na secreção: No caso dos chamados anões de Laron existe uma deficiência na produção de IGF-I, mesmo com concentração plasmática normal ou elevada de GH e biologicamente ativo. Neste caso, a falta de resposta ao GH está relacionada a defeito no receptor. Os pigmeus africanos, antes da puberdade, apresentam concentração normal de GH, IGF; na puberdade, contudo, não têm nem IGF aumentado nem o estímulo do crescimento. EXCESSO DE SECREÇÃO DE GH NA INFÂNCIA: GIGANTISMO. 
Ele age no organismo como um todo, promovendo não só o crescimento longitudinal, mas o das células em geral. Ele faz isso com a ajuda de um intermediário chamado Somatomedina C ou IGF-1, produzido principalmente no fígado, mas também pelas células ósseas e musculares. A dupla GH + IGF-1 promove grande parte do anabolismo corporal, sendo fundamental para o desenvolvimento e crescimento de todos os tecidos. A deficiência desse hormônio causa o nanismo ( estatura muito baixa que manifesta-se após 2 anos) e sua produção em excesso, provoca acromegalia ( crescimento exagerado dos pés, mãos, orelhas e nariz). No esporte o uso de GH é considerado ilícito!!!
- Prolactina (PRL)
HORMÔNIOS NEUROHIPÓFISE:
 
- HAD-ADH- vasopressina: 
- Diabetes insipidus Central deficiência da secreção do ADH Síndrome caracterizada pelo volume excessivo de urina diluída. Em 24 horas, o volume urinário supera 50ml/kg. Aumento da osmolaridade plasmática (hipernatremia - aumento do sódio no sangue) - maior que 285 mOsm/kg Osmolaridade urinária baixa.Causas Adquiridas: 95% dos casos Neoplasias ; – TCE, – Iatrogênico (NCR) – DI transitório 30-80% casos; – Doenças infecciosas; – Hemorragia intraventricular; – Aneurismas. 
- Síndrome da secreção inapropriada do ADH - EXCESSO da secreção Suspeitar de SIADH quando: – reduz a osmolalidade plasmática (hiponatremia) < 280mOsm/Kg- Muito baixa pela reabsorção de água. A retenção hídrica dilui o plasma- baixa o Na+- hiponatremia plasmática – Osmolalidade urinária >100mOsm/Kg- elevada Causas: Pode resultar de lesão cerebral ou da produção tumoral do ADH.
- OCITOCINA: ejeção do leite; contração das células mioepiteliais; Contração da m.lisa uterina parturição. Ocitocina, também chamada de "hormônio do amor", tem papel importante na criação de vínculo e no relaxamento. Ocitocina, oxitocina, ou “hormônio do amor”, é um neurotransmissor natural produzido pelo hipotálamo no cérebro. Ele é expelido principalmente durante o parto, sexo e amamentação. 
Glândula Pineal 
TIREÓIDE 
Iodo absorvido no TGI é reduzido a iodeto. (I-) Após sua absorção fica restrito ao LEC. 20% captado pela tireóide; 80% removido pelos rins. Captado por transporte ativo – Na+/I-. 
Síntese dos H. Tireoidianos: 
Efeitos dos HT: Termogênese: aumento do desacoplamento mitocondrial, estímulo ao consumo de O2 metabolismo proteico- síntese e catabolismo proteico:crescimento e diferenciação glicogenólise induzida pela adrenalina e síntese de glicogênio e uso de glicose induzido pela insulina) síntese de colesterol. Osso: Ativação osteoclastos e osteoblastos Cardiovascular: Efeitos inotrópicos, cronotrópicos positivos, DC Nervoso: controle da produção mielina, migração e sinalização neural Adiposo: aumenta a lipólise mediada pelas catecolaminas, aumento da atividade da lipase sensível a hormônio.T3 estimula ossificação, crescimento linear ósseo e maturação das placas de crescimento ósseo; T3 aumenta maturação e atividade dos condrócitos- aumento da produção de somatomedina. 
Regulação da secreção
Auto-Regulação da secreção: Excesso de iodo Efeito de wolff-chaikoff- redução da organificação do iodo pelo excesso de iodo - Quando os níveis de iodo estão elevados. 
Clinica da função tireoidiana: Falta dos H. ou iodo: Feto Aborto, anomalias congênitas , cretinismo, surdo-mudo Bócio neonatal Hipotireoidismo neonatal Retardamento mental; • Criança/adolescente bócio, hipotireoidismo Diminuição da função mental Retardo do desenvolvimento físico Adulto: Bócio ,hipotireoidismo, diminuição da função mental.
Deficiência de iodo na dieta (na criança pode provocar o cretinismo) Hipertrofia da tireóide = bócio endêmico.
Cretinismo
Hipotireoidismo no adulto- Tireoidite de Hashimoto T4 ou normal TSH
na infância: retardo mental, atraso no desenvolvimento 
Hipertireoidismo: Doença de Graves, Bócio Tóxico T4 e T3, TSH baixo TRAB, anti-TPO.
Anticorpos: O diagnóstico é feito através da dosagem nos exame s de sangue para: o funcionamento da tireoide (TSH e T4 livre) e para a identificação de anticorpos: dosagem de Anti-TPO (anticorpo anti-peroxidase ou anticorpo antimicrossomal) anti-tireoglobulina (comum T. hashimoto), anti receptor TSH (TRAB)(comum D. graves).
 
METABOLISMO DO CÁLCIO E FOSFATO - PTH E CALCITONINA
Funções do cálcio: contração muscular propagação do estímulo nervoso exocitose de hormônios atividade de enzimas coagulação sangüínea manutenção das junções apertadas estabilidade da membrana celular integridade dos ossos e dentes Ca++ plasmático: ( 8- 10 ng/dl) Hipercalcemia (12ng/dl) Hipocalcemia (6ng/dl).
Funções do fosfato: osso; metabolismo energético-estrutura/função das membranas-sinalização intracelular-regulação metabólica (fosforilação /desfosforilação ativação/ inibição de enzimas) armazenamento e decodificação do código genético.
Órgãos e hormônios envolvidos na regulação da calcemia:
Fosfato e magnésio: • Fosfato (800mg/dia) e magnésio (350mg/dia) Absorção por meio de transporte passivo que varia conforme a carga alimentar. Fósforo- participa da composição da hidroxiapatita, reações metabólicas intracelulares. A dieta normalmente supre a necessidade. Regulado pela vitamina D, calcitonina e PTH.
OSSOS:
 O crescimento linear ocorre na placa epifisária. Aumento na largura ocorre no periósteo. Durante o crescimento, a formação óssea excede a reabsorção e ocorre um aumento na massa óssea. No osso adulto a formação óssea está em equilíbrio com a reabsorção óssea e a massa óssea é inalterada. Após os 30 anos a reabsorção óssea excede a formação e ocorre um declínio na massa óssea. 
Metabolismo ósseo: Matriz extracelular com componentes orgânicos (35%) e inorgânicos (65%) • Matriz extracelular- principal colágeno (I e traços dos outros) + glicoproteínas (osteonectina, osteopontina, fibronectina)+ Proteoglicans + proteínas ( osteocalcina , osteoprogerina- inibe o RANKL e a reabsorção óssea) + enzimas (fosfatase alcalina, colagenase...)+ fatores de crescimento + proteolipidios.
Tipos de ossificação:
Formação do osso: • Osteócitos•Osteoblastos•Osteoclastos • Formação de ossos : • Osteoblastos ativos sintetizam e secretam colágeno Fibras de Colágeno formam uma rede de matriz orgânica chamada Osteóide Fosfato de cálcio que é depositado nesta matriz –mineralização. A mineralização é uma combinação de CaPO4, OH e HCO3 hidroxiapatita. • Fosfatase alcalina e osteocalcina são marcadores da atividade osteoblástica.
Osteogenese imperfeita: A causa da doença é uma deficiência na produção de colágeno do tipo 1, o principal constituinte dos ossos, ou de proteínas que participam do seu processamento. A falta de colágeno afeta não só os ossos, mas também a pele e os vasos sanguíneos.
Mecanismos de reabsorção óssea: Responsável pela arquitetura óssea ( forma, tamanho, quantidade e disposição estrutural de seu tecido). Depende de estímulos mecânicos externos e não mecânicos sistêmicos ou locais. Processo contínuo caracterizado pela sequência de ativação-reabsorção ( 3-5 meses).
Fases da remodelação: 1. Ativação - A cada 10 s um local de remodelação é ativado. estímulos mecânicos ou sistêmicos (PTH). - Células são recrutadas e transformadas em osteoclastos. – fixação de osteoclastos à superfície do osso. 
Síntese de fatores: Fatores que estimulam: PTH, IGFs, IL-1, IL-6, PGE, TNF, calcitriol. Células secretam a proteína ligante RANKL Pré-osteoclastos apresentam receptor (RANK) para a proteína RANKL ( produzida pelos osteoblastos). Após a ligação as células se fundem e diferenciam-se em osteoclastos multinucleados, desenvolvem uma borda rugosa e reabsorvem o tecido ósseo. A ativação do RANKL aumenta a expressão de vários genes que promovem a maturação dos osteoclastos.
FASE 2- REABSORÇÃO: Destruição da matriz orgânica e reabsorção do cálcio Osteoclastos atracam e desenvolvem borda em escova. A matriz inorgânica é solubilizada por acidificação do meio promovida pela liberação de prótons do OSC. A matriz orgânica é digerida por enzimas. Material degradado é removido.
Fase 3 reversão: Inclui o período de tempo entre o fim da reabsorção e o início da formação óssea. Neste momento a superfície da lacuna é revestida por células mononucleares que promovem a limpeza do local e recobrem a superfície com uma camada de substância tipo cimento. 
4. Formação: Recrutamento de Osteoblastos e osteócitos Citocinas liberadas na reabsorção (TGFB recrutam células progenitoras e induzem a diferenciação dos osteoblastos. Inicialmente osteoblastos depositam matriz orgânica rica em colágeno I e levará cerca de 3 semanas para ser mineralizada
Doença de Paget óssea: A doença de Paget óssea é uma doença osteometabólica focal com forte componente genético caracterizada por aumento da remodelação óssea que afeta um ou mais sítios do esqueleto. 
Controle hormonal da remodelagem óssea
Glândulas Paratireóides Secreção de Paratormônio
Paratormônio: 
Quando o cálcio no sangue diminui, o PTH tira o cálcio dos ossos e coloca no sangue. Quando a quantidade de fósforo no sangue aumenta, o PTH faz com que mais fósforo seja eliminado na urina. Paratormônio alto: Normalmente é indicativo de hiperparatireoidismo, principalmente se a dosagem de cálcio no sangue estiver elevada. Além do hiperparatireoidismo, o PTH pode estar elevado no caso de insuficiência renal crônica, deficiência de vitamina D e na hipercalciúria. Os sintomas do hipoparatireoidismo estão relacionados, principalmente, com os problemas que a ausência de ação do PTH provoca.
Calcitonina: 
Diminui a concentração de cálcio no sangue, portanto, contribui na regulação da Calcemia; Inibe a atividade dos osteoclastos e a absorção de Ca+2 nos intestinos; inibe a reabsorção de Ca+ pelas células dos túbulos renais. A quantidade do hormônio liberada pele glândula tireoide é regulada pela hipófise, localizada na base do cérebro, que produz o hormônio tireoestimulante (TSH). 
Vitamina D: – colecalciferolcalcitriol; absorção intestinal de Ca++ Ações da vit D: TGI reabsorção Ca++ osso : age igual ao PTH saída de Ca++ sensibilidade ao PTH. Principal hormônio com ação no enterócito (Enterócito é um tipo de célula epitelial da camada superficial do intestino delgado e intestino grosso. Estas células podem quebrar moléculas e movê-las para dentro dos tecidos.) Aumenta a entrada de cálcio no interior do enterócito, através de um aumento na expressão de canais de cálcio na membrana apical.Facilita o transporte de cálcio através da célula. A etapa inicial no processo de síntese endógena das moléculas do grupo vitamina D se inicia nas camadas profundas da epiderme (estratos espinhoso e basal), UVB. Ações da vitamina D • Rim: inibição da enzima 1 alfa hidroxilase , assim diminui sua produção. Atua nas Paratireoides inibindo a secreção de PTH indiretamente pelo aumento da calcemia e também suprime a transcrição do gene do PTH. Efeitos antiproliferativos e diferenciador celular. Modulador da resposta imune.
Algumas aplicações clínicas: Descalcificação dos ossos – predisposição a fraturas: Carência alimentar de cálcio; Produção excessiva de paratormônio (hiperparatireoidismo): aumento de cálcio e fosfato no sangue, deposição de cálcio em outros órgãos, principalmente rins e artérias. Osteopetrose: defeito nas funções dos osteoclastos e a superprodução de tecido ósseo muito compactado e duro; oblitera as cavidades da medula óssea resultando em anemia, deficiência em leucócitos, o que reduz a resistência a infecções. Deficiência nutricional - calcificação incompleta da matriz: Carência nos alimentos; Falta do pró-hormônio vitamina D (importante na absorção de cálcio e fosfato no intestino delgado); Criança: Raquitismo:matriz “mal” calcificada – espículas ósseas se deformam – não suportam pressão, peso e ação muscular – ossos não crescem normalmente e suas extremidades se deformam. Adulto: Osteomalácia: calcificação deficiente da matriz óssea neoformada e descalcificação da matriz já calcificada – fragilidade óssea.
hiperparatireoidismo: Primário: Produção excessiva de PTH, Ca, P. Secundário: Complicações fora das paratireóides. Doença renal crônica- IRC: Causa do hiperpartireoidismo secundário- Ca++ plas, e vit D= PTH . as membranas das células excitáveis se tornam menos permeáveis ao sódio, o que reduz a excitabilidade da mesma. Letargia, constipação, anorexia, fraqueza muscular, cálculos renais.
hipoparatireoidismo: remoção das glândulas Ca, PTH- tetania hipocalcêmica as membranas celulares se tornam excessivamente permeáveis aos íons sódio. O aumento na permeabilidade ao sódio torna as membranas mais excitáveis. Contrações musculares, convulsões, espasmos da laringe. Pseudo hipoparatireoidismo: Resposta anormal ao PTH- defeito no receptor- baixa estatura, anormalidades ósseas. 
ADRENAIS (Supra-renais)
As gl. apresentam internamente 2 porções distintas morfológica e funcionalmente. 
· Córtex adrenal: camada externa que produz os hormônios mineralocorticóides, glicocorticóides e androgênios;
· Medula adrenal: camada interna que produz epinefrina e norepinefrina ( catecolaminas).
CÓRTEX CONSTITUÍDO POR 3 REGIÕES ESPECÍFICAS:
· Zona glomerulosa - região mais externa, rica em REL EXCLUSIVAMENTE ALDOSTERONA; Não possui a enzima, 17-hidroxilase, necessária para a produção de cortisol e androgênios. Responde à Angiotensina II com um aumento na sua secreção. 
· Zona fasciculada - Região intermediária e a mais espessa, rica em lipídios; PREDOMÍNIO DA PRODUÇÃO DE GLICOCORTICÓIDES. 
· Zona reticularis - Região mais interna. PREDOMÍNIO DA PRODUÇÃO DE ANDROGÊNIOS. Não possuem a enzima, 18-hidroxilase, requerida para a síntese de aldosterona. 
SÍNTESE DOS HORMÔNIOS CORTICÓIDES:
O colesterol necessário para a síntese de esteróides da adrenal pode ser derivado do LDL circulante - Síntese a partir do acetato intracelular. O colesterol é armazenado dentro da célula na forma de éster de colesterol. Transportado para mitocôndria.
Síntese e transporte dos hormônios
· Após clivagem do colesterol (P450cc) em pregnenolona esta pode seguir váriasvias para síntese dos glicocorticóides, mineralo e andrógenos.
· Distribuição: Os hormônios esteróides são lipofílicos. Os esteróides da adrenal são transportados no sangue ligados a proteínas plasmáticas.
CUIDADO- RELAÇÃO OBESIDADE CENTRAL E CORTISOL: Existe aumento da atividade glicocorticóide na gordura abdominal devido a maior atividade local da enzima 11-beta-hidroxiesteróide desidrogenase do tipo 1(11βHSD-1), que catalisa a interconversão de cortisona para cortisol na célula-alvo. -Hiperfagia - lipogenese central pela hiperinsulinemia. 
Síndrome de cushing: Condição causada pela exposição a níveis elevados de cortisol por um longo período. A causa mais comum é a utilização de esteroides, mas também pode ocorrer devido ao excesso de produção de cortisol pelas glândulas adrenais. Os sinais são uma bola de gordura entre os ombros, rosto arredondado e estrias rosas ou roxas. As opções de tratamento incluem redução do uso de esteroides, cirurgia, radioterapia e medicamentos.
Respostas Inflamatória e Imune: Supressão da produção de prostaglandinas, tromboxanos, e leucotrienos Inibe a atividade da fosfolipae A2 pela indução da lipocortina, Inibição da síntese da cicloxigenase 2. Estabilização de lisossomos Inibição da diferenciação e proliferação de mastócitos. Inibição do recrutamento de leucócitos circulantes. Reduz a aderência dos leucócitos ao endótelio capilar. Inibe a produção e a ligação dos peptídeos quimiotáticos aos seus receptores. Reduz a atividade fagocítica e bactericida dos neutrófilos. Inibe a proliferação de fibroblastos e a síntese e deposição de fibrilas.
Resposta vascular: às catecolaminas. Exposição prévia ao cortisol é requerida para permitir o efeito vasoconstritor das catecolaminas e angiotensina II. Nas ausências de cortisol pode acontecer o choque circulatório pela perda da manutenção da pressão arterial normal. 
Alterações glicocorticoides: Excesso de glicocorticóides = superprodução,tumor hipofisário, adm exógena de glico, sindrome de cushing dependente de ACTH: estimulação excessiva ACTH. Produção não é suprimida com dexametasona exógena- cortisol, ACTH; sindrome de cushing independente de ACTH produção adrenal anormal. ACTH baixo cortisol, ACTH. Deficiência de glicocorticóides. Menos comum, - deficiência de ACTH (secundária). Cuidado: interrupção gradativa do uso de GC pois a súbita interrupção manifesta insuficiência adrenal. insuficiência adrenal primária- Doença de Addison. 
Alterações mineralocorticóides: Excesso de aldosterona = Hiperaldoteronismo primário- doença de conn tumores benignos adrenal- hipertensão, hipopotassemia; hiperaldoteronismo secundário- aumento da produção mineralo pelo aumento do SRAA Deficiência de aldosterona; Hipoaldoteronismo primário- doença de addison- aumenta sistema RAA; Hipoaldoteronismo secundário- def. aldosterona pela falta de estimulação pela angio IIInsuficiência renal - hipotensão, hipercalemia. 
Medula adrenal: células cromafins sintetizam catecolaminas.
Feocromocitomas- tumores medula adrenal- excesso de catecolaminas, hipertensão sustentada, cefaléia, sudorese, palpitações.
PÂNCREAS
Anatomia funcional do pâncreas: suprimento arterial: a. esplênica e pancreático-dudoenais. Ilhotas recebem 10-15% do FS: capilares fenestrados: rápido acesso aos H. pancreáticos. Drenam para veia porta hepática- alvo primário: fígado. Inervação parassimpática (estimula insulina, glucagon, SS e PP) e simpática (inibe insulina e estimula glucagon e PP);
Síntese, liberação e degradação da insulina: Circula livre- meia vida de 3-8 minutos. Degradação hepática. Pep. C tem uma meia vida de 35min. Glicose entre na célula B- sofre fosforilação pela glicoquinase produzindo ATP. ATP fecha canais de K+ despolariza membrana abrindo canais de Ca++ entrada de Ca++ exocitose dos grânulos libera insulina. Secreção pulsátil e rítmica- aumentando após as refeições. -Efeitos: imediatos ( captação de K+ e glicose)- segundos precoces ( regulação da atividade metabólica)- min Moderados ( modulação da síntese de enzimas )- min a horas Tardios ( crescimento e diferenciação celular )- horas, dias. Receptor de insulina ( IR)- RTK Numero de receptores modulado pelo exercício, dieta, insulina... A exposição crônica ao hormônio provoca downregulation. Exercício e inanição up regulation.
São vários os tipos de estímulo e secreção de insulina pelas células β do pâncreas. Esses fatores podem estimular ou inibir a liberação de insulina. Alguns aminoácidos (arginina, lisina, leucina e alanina), cetoácidos, cálcio, potássio, glucagon ácidos graxos livres, secretina, colestocinina, acetilcolina, etc. A secreção de insulina é estimulada por substratos energéticos metabolizáveis pela célula B pancreática, sendo a glicose o secretagogo mais importante. A glicose é transportada para o interior da célula B por uma proteína integral de membrana, denominada Glut2. Quando os níveis de glicose aumentam, como após a alimentação, verifica-se o aumento da secreção de insulina. Entretanto, quando os níveis de glicose caem, entra em ação o glucagon, que garante a liberação da glicose que está armazenada no corpo. Diversos fatores podem estimular ou inibir a produção da insulina. Por exemplo, exercícios físicos, jejum e substâncias como galanina e pancreastamina inibem sua produção. Por outro lado, aminoácidos (arginina, lisina e alanina), cálcio, potássio, glucagon, secretina e colestocinina estimulam a secreção desse hormônio.
Efeitos da insulina: Armazenamento de carboidratos, gorduras e proteínas (efeito anabólico Baixa os níveis sangüíneos de glicose, aa e ácidos graxos livres). 
GLUTs: Os transportadores de glicose permitem a difusão facilitada de glicose, por gradiente de concentração, através da membrana plasmática das células Embora 14 isoformas de transportadores já tenham sido caracterizadas, as primeiras 5 variantes descritas parecem ser as principais, e têm sido foco de estudos que buscam caracterizar os fluxos de glicose, tanto em situações fisiológicas como fisiopatológicas. GLUT4 é o chamado transportador de glicose insulino sensível, cujo principal papel é proporcionar a captação de glicose insulino-mediada em tecidos adiposo e muscular.
Efeitos específicos da insulina: fígado, tecido muscular e tecido adiposo.
Contole de secreção da insulina: Regulação neural: sistema nervoso parassimpático estimula céls. ; sistema nervoso simpático inibe céls. glucagon- SS- inibe cels B, Cortisol/GH- estimulam a secreção de insulina.
O principal efeito colateral de qualquer tipo de insulina é a hipoglicemia, que é a redução exagerada da glicose. Esta alteração provoca sintomas como tremores, tonturas, fraqueza, transpiração e nervosismo, e é muito perigosa, pois, se não for corrigida rapidamente, pode causar desmaio e até coma. A insulina exerce um papel central na regulação da homeostase da glicose¹, ou seja, no controle do nível de glicose no sangue. Além disso, ela reduz a produção de glicose pelo fígado e aumenta a captação desse hormônio nos tecidos adiposo e muscular. No geral, a ação resultante de todos os efeitos da insulina no organismo é a redução do nível de glicose sanguíneo, sendo considerado um hormônio hipoglicemiante. Isso ocorre devido à inibição da produção e liberação de glicose no fígado através do bloqueio da gliconeogênese e a glicogenólise. 
FASE CATABÓLICA - Glucagon 
Glucagon Efeitos: mobilização de energia durante o jejum (entre as refeições) por estimulação de enzimas catabólicas e inibição de enzimas anabólicas 1. Metabolismo de carboidratos: liberação de glicose hepática 2. Metabolismo de lipídios: estimula a lipase-hormônio sensível no tecido adiposo lipólise 3. Metabolismo de proteínas: Degradação das proteínas.
Regulação da secreção de glucagon: Níveis plasmáticos de glucagon aumentam durante o estado pós absortivo ( insulina está aumentada durante o estado absortivo) I. Secreção de glucagon é estimulada por 1. Jejum 2. Estresse, exercício, infecção (receptores 2 cAMP glucagon) 3. Refeições ricas em proteínas: ambos insulina e glucagon(significância: glucagon previne a hipoglicemia induzida pela insulina) 4. Hormônios gastrointestinais: CCK, gastrina II. Secreção de glucagon é inbida por 1. Refeição rica em carboidratos insulina glucagon 2. Aumento no plasma de ácidos graxos livres 3. Outros hormônios pancreáticos: somatostatina e insulina.
O glucagon atua principalmente no fígado, pois a ação da insulina após as refeições promove a síntese de glicogênio a partir da glicose que entra no fígado. Quando está em jejum, o pâncreas libera glucagon para que seu corpo possa produzir glicose. O glucagon é outro hormônio protéico feito e secretado pelas células alfa das ilhotas pancreáticas. Estimula a gliconeogênese no fígado e rins.
Somatostatina produção estimulada por refeições gordurosas, CHO e Aas. • Secreção estimulada por glicose, aa, AGL, glucagon, horm intestinais, neurotransmissores colinérgicos e β adrenérgicos; Inibe a liberação de GH, insulina, glucagon e polipeptídeo pancreático.
A somatostatina é um hormônio protéico produzido pelas células delta do pâncreas, em lugares denominados Ilhotas de Langerhans. Intervém indiretamente na regulagem da glicemia, e modula a secreção da insulina e glucagon. A secreção da somatostatina é regulada pelos altos níveis de glicose, aminoácidos e de glucagon. A somatostatina inibe a secreção de gastrina, ácido gástrico e pepsina, diminui as secreções endócrinas e exócrinas do pâncreas e reduz a secreção de hormônio do crescimento. A ação favorável da somatostatina no tratamento da cetoacidose diabética é atribuída à sua atividade inibitória sobre a secreção do glucagon. Outro estímulo à produção de somatostatina é a obesidade e a alta ingesta de carboidratos, que levam ao aumento da glicose sérica ou alta concentração de ácidos graxos livres no sangue, e com isso, há estímulo a produção de somatostatina, inibindo a produção de GH. É também secretada pelo hipotálamo e funciona como inibidora da secreção do hormônio do crescimento ( GH ou somatotrófico, secretado pela pituitária.)
Polipeptídeo pancreático • liberado após alimentação, exercício e estimulação vagal. • Inibe a secreção pancreática exócrina, motilidade GI. • Diminuição glicogênio no fígado e estimula lipogênese Amilina Família da CT, liberada junto com a insulina parece atuar em conjunto com a insulina. No músculo aumenta a glicólise. Encontra-se aumentada na obesidade, HAS e DMG, e reduzida na DM1.
O polipeptídeo pancreático é um hormônio produzido por células das ilhotas pancreáticas diferentes das que produzem insulina, glucagon e somatostatina. ... Sua liberação está relacionada com a ingestão de alimentos e com a hipoglicemia. Este polipeptídeo é liberado no plasma durante estimulo alimentar especialmente proteínas e gorduras, seu papel fisiológico incluem entre outros a inibição do estímulo gástrico e secreção exócrina pancreática. As ações do PP são mediadas por receptores específicos.
DOENÇAS ASSOCIADAS AOS H. PANCREÁTICOS
 * INSULINOMAS: produz hipoglicemia, confusão, agressividade, palpitações, sudorese, convulsão, perda de consciência. Compensado pela liberação de cortisol, GH e glucagon.
* DIABETES MELLITUS: 
* DIABETES TIPO II: DMII • Baixa responsividade periférica • baixa responsividade das células B à glicoseredução massa de céls beta. • secretam quantidades normais de insulina no jejum e menor após uma carga de glicose. • O efeito do aumento da glicose leva a uma hiperinsulinemia sustentada o que provoca dowregulation dos receptores= resistência à insulina. tratamento • sulfonilureias (diabinese)- aumentam a liberação de insulina pelo fechamento dos canais de K+- ineficaz para DM1 • Biguanidas (metformina)- aumentam a captação de glicose e reduzem a gliconeogênese • Análogos do GLP-1 ( liraglutida, semaglutida)- amplifica a liberação de insulina, inibe glucagon, esvaziamento gástrico e ingesta alimentar. 
Complicações do DM • Hipoglicemia – resposta contragorreguladora sistêmica: ativação simpática, liberação de cortisol e GH • Quando a glicose cai abaixo de 54mg/dL: taquicardia, sudorese, tremores. • Quando baixa 50mg/dL- confusão mental, irritabilidade, perda da consciência em valores mais baixos.
QUESTÕES IMPORTANTES:
Qual o mais provável diagnóstico para uma paciente de 16 anos que se apresente com um quadro clínico caracterizado por fraturas de repetição, surdez, atonia muscular e escleróticas azuladas? Osteogenese imperfeita.