RESUMO SOBRE SANGRAMENTO UTERINO ANORMAL

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RESUMO SOBRE SANGRAMENTO UTERINO ANORMAL
Definição de sangramento uterino anormal (SUA): é um distúrbio em que um ou mais dos parâmetros do sangramento uterino normal está alterado: quantidade, duração ou frequência. É também é definido como perda menstrual excessiva com repercussões físicas, emocionais, sociais e materiais na qualidade de vida da mulher, que podem ocorrer isoladamente ou em combinação com outros sintomas.
SUA crônico é o sangramento originado do corpo uterino na ausência de gravidez, anormal em frequência, regularidade, duração e/ou volume, persistente por > 6 meses. Não necessita de intervenção médica imediata. 
SUA agudo é definido por episódio de sangramento intenso, na ausência de gravidez, em quantidade suficiente para determinar necessidade de intervenção rápida para evitar perda sanguínea adicional. Pode ocorrer na vigência de um quadro crônico de SUA.
Definição de sangramento uterino normal: constitui fluxo menstrual com duração de mais de 8 dias, ciclo menstrual variando entre 24 e 38 dias, e volume aumentado. Para volume, no passado, considerava-se que o normal seriam perdas entre 5 e 80 mL. Atualmente, recomenda-se valorizar a queixa da mulher, quanto à normalidade ou ao aumento do volume.
Etiologia do SUA conforme a idade – “causas mais prováveis”: 
- Adolescência: nos primeiros dois anos após a menarca, pode ser consequência da imaturidade do eixo hipot.-hipófise. 
- Mulheres entre 20 e 40 anos: geralmente há maturidade do eixo (ciclos menstruais regulares). Excluídas causas obstétricas, podem ocorrer por causas decorrentes de lesão estrutural nos órgãos ou ausência dessas lesões. 
- Mulheres com > 40 anos até a menopausa: comumente apresentam irregularidades no padrão dos ciclos menstruais, decorrentes de flutuações na função do eixo e patologias do endométrio e miométrio. 
- Climatério, pós-menopausa e senescência: predominam as causas endometriais.
Classificação das causas de SUA de acordo com a federação internacional de ginecologia e obstetrícia (FIGO):
A FIGO desenvolveu a fim de facilitar a comunicação, o atendimento e a pesquisa o acrônimo PALM-COEIN: pólipo; adenomiose; leiomioma; malignidade e hiperplasia do endométrio; coagulopatia; disfunção ovulatória; endometrial; iatrogênica e causas não classificadas. PALM são entidades estruturais que podem ser visualizadas em exames de imagem ou avaliadas pela histopatologia. Já as do grupo COEIN não apresentam estas características.
CAUSAS ESTRUTURAIS - PALM:
P – Pólipo: São proliferações endometriais envolvendo estroma e glândulas. É mais comum em mulheres na peri e pós-menopausa. Causam aumento do volume menstrual, menstruações irregulares, sangramento pós-coito ou sangramento intermenstrual. 
A – Adenomiose: É a implantação heterotópica de células endometriais no interior do miométrio e achados na USG de tecido endometrial no interior do miométrio e/ou hiperplasia miometrial são suficientes para o diagnóstico. As formas superficiais (0,5mm abaixo do endométrio). A adenomiose profunda possui características com sintomatologia dolorosa (dismenorreia e dispareunia).
L – Leiomioma: Tumor fibromuscular do miométrio, de caráter benigno. Os sintomas variam de acordo com a localização do mioma, sendo classificados pela FIGO em submucosos (mais envolvidos com SUA), intramurais e subserosos tipos 0 a 8. Muitas mulheres são totalmente assintomáticas.
M – Malignidade e hiperplasia: Embora possa ocorrer em qualquer momento da vida, possui incidência aumentada em mulheres perimenopáusicas (o que justifica a avaliação endocavitária e endometrial nessa etapa da vida). Fator de risco para o adenocarcinoma do endométrio: exposição prolongada aos estrogênios sem oposição de progestagênios. Em geral, clinicamente devem ser suspeitados pela presença de sangramento, que ocorre na grande maioria das vezes no período após a menopausa.
CAUSAS NÃO ESTRUTURAIS - COEIN
C – Coagulopatia: A causa mais comum é a doença de von Willebrand (deficiência hereditária do FVW - promove a fase de adesão plaquetária da hemostasia), outras causas: hemofilia, disfunções plaquetárias, púrpura trombocitopênica e os distúrbios de coagulação associados a doenças como hepatopatias e leucemia. Anamnese direcionada para rastreio de coagulopatias: - sangramento aumentado desde menarca; 
 - uma das seguintes condições: hemorragia após o parto e/ou hemorragia relacionada a cirurgia 
 e/ou sangramento aumentado associado a tratamento dentário); 
 - duas ou mais das seguintes condições: hematoma pelo menos uma vez ao mês 
 e/ou epistaxe pelo menos uma vez ao mês 
 e/ou sangramento gengival frequente 
 e/ou história familiar de sangramento.
O – Distúrbio ovulatório: São representadas por uma ampla variedade de anormalidades menstruais: amenorreia total, sangramento leve e infrequente, até episódios de sangramento extremamente aumentado que por vezes requer intervenção de urgência.
No período reprodutivo/menacme, a causa mais frequente de anovulação é a síndrome dos ovários policísticos (SOP) – 5 a 10% - causa endócrina mais comum. Neste período da menacme, a produção de progesterona durante o ciclo menstrual é determinada pela ovulação e, após, sustentada pelo corpo lúteo. Se não há ovulação, em consequência, não há produção adequada de progesterona. O endométrio torna-se proliferado e espesso devido à ação do estrogênio sem oposição. Essa hiperproliferação torna-o frágil, resultando em sangramento anormal.
Anormalidades do eixo hipotálamo-hipófise-ovário (HHO) devidas à sua imaturidade ou a endocrinopatias podem desencadear disfunções ovulatórias e alterar o ciclo menstrual. São elas: SOP, hipotireoidismo, hiperprolactinemia, estresse, obesidade, anorexia e atividade física extrema. Alterações no eixo HHO causadas por fármacos que modificam os níveis sorológicos de dopamina, como antidepressivos tricíclicos e outros psicofármacos, consequentemente resultam em disfunções ovulatórias.
E – Endométrio: Sangramento anormal que ocorre em periodicidade regular, sugerindo ciclo ovulatório, sem outras causas identificadas. É atribuído a alterações primárias do endométrio, entre elas, disfunções no mecanismo de homeostase local (hemostasia endometrial local, decorrente de resposta inflamatória, como na DIP), resultando em sangramento aumentado.
I – Iatrogênica: entre as causas estão os sistemas intrauterinos (ex: DIU) e agentes farmacológicos que alteram diretamente o endométrio interferindo nos mecanismos de coagulação do sangue ou influenciando a ovulação. Os anticoncepcionais hormonais estão com frequência associados a sangramentos intermenstruais e manchas (spotting). Medicamentos associados a SUA: anticoagulantes, AAS, antiepilépticos, hormônios da tireoide, antidepressivos, tamoxifeno e os corticosteroides.
Os anticoncepcionais hormonais combinados em diferentes regimes de uso podem resultar em sangramento não programado quando há oscilação nos níveis de estrogênio (devido a esquecimento, atraso, uso incorreto, associação de medicações que diminuam a disponibilidade do hormônio), elevando a concentração de progesterona em relação ao estrogênio e causando sangramento por disruptura. O uso de pílulas ou métodos de longa duração contendo progestogênio exclusivamente (implante de etonogestrel, acetato de medroxiprogesterona de depósito ou sistema intrauterino de levonorgestrel pode resultar no mesmo tipo de sangramento após um período de uso prolongado.8
N – Causas não classificadas: Incluem lesões locais ou condições sistêmicas raras que podem ser causas de SUA (ex: malformações arteriovenosas, hipertrofia miometrial...) e situações ainda não identificadas.INVESTIGAÇÃO/DIAGNÓSTICO – FAZER EM ETAPAS:
1. Obtenção da história clara do sangramento e anamnese detalhada; Guiada pelo sistema “PALM-COEIN”. 
- Padrão menstrual comum e as alterações apresentadas em frequência, intensidade do fluxo, periodicidade e duração.
- HMP, história GO pregressa, uso de medicamentos (anticoncepcionais hormonais, TRH, DIU, anticoagulantes, tamoxifeno, antipsicóticos, ADT, IRS). Idade da paciente (pois há principais causas de acordo com a idade).
2. Avaliação inicial com exame físico geral, abdominal e pélvico; fazer exame especular e TV bimanual. No EF geral, alterações que podem contribuir para o sangramento aumentado são: as alterações na tireoide, como bócio e nódulos, galactorreia sugerindo hiperprolactinemia, obesidade, quadro de hiperandrogenismo e sinais de resistência à insulina, como acantose nigricans, que possam remeter à SOP, são alguns exemplos. A presença de petéquias e equimoses sugere distúrbios hematológicos e coagulopatias, e deve ser pesquisada. Nos casos de SUA agudos atentar-se para hipovolemia – estabilizar paciente.
3. Quantificação do fluxo por meio do escore: Pictorial Blood Assessment Chart (PBAC), com sens. 86% e espec. 89%. O PBAC é calculado a partir das características dos absorventes usados pela mulher durante o período de sangramento. Multiplica-se constante de 1 em cada absorvente levemente encharcado, de 5 se moderadamente encharcado e de 20 se completamente encharcado. No caso de tampões vaginais, utilizam-se constantes de 1, 5 e 10, respectivamente. Para pequenos coágulos, usa-se constante de 1 e para os grandes de 5. Ao final, somam-se os valores obtidos; se apresentar um escore maior ou igual a 100, representa perda sanguínea excessiva, isto é, acima de 80 mL;
4. Solicitação do beta-HCG (idade reprodutiva) e hemograma completo + contagem de plaquetas;
Frente a uma paciente em idade reprodutiva com sangramento anormal, seja agudo ou crônico, é mandatória a investigação de gravidez. Sabe-se que as complicações de uma gestação não diagnosticada constituem a principal causa de sangramento na menacme.
Quando há suspeita de doença clínica associada, solicitar: tireotrofina (TSH), tireoxina (T4) livre e hiperprolactinemia. Distúrbios hematológicos e coagulopatias faz-se avaliação inicial com dosagens de tempo de protrombina (TP) e tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa). Se houver alterações, sugere-se avaliação com hematologista e pesquisa de testes específicos para doença de von Willebrand (atividade do fator de von Willebrand, atividade do cofator da ristocetina e nível do fator VII) e outras coagulopatias.
Se houver fator de risco para infecção por Clamydia trachomatis, fazer a pesquisa e citologia para rastreio de CA cervical.
5. Realização de ultrassonografia para avaliar causas estruturais. Considerar, quando necessário, avaliação da cavidade uterina por outros meios, tais como histerossonografia (distende a cavidade uterina com SF, para melhor visualização com USG), histeroscopia (melhor método para avaliar a cavidade uterina, permite biópsias dirigidas e instituir tratamentos quando possível) ou ainda biópsia de endométrio* (principal função é excluir a presença de lesões pré-malignas (hiperplasias) ou carcinoma endometrial – principal FR de risco para CA de endométrio é o tempo de exposição à estimulação endometrial estrogênica sem oposição da progesterona).
* Indicações de biópsia endometrial no sangramento uterino anormal
Mais de 45 anos: SUA
Qualquer idade: SUA + FR para malignidade (obesidade, nuliparidade, DM, exposição à estimulação estrogênica sem oposição da progesterona, anovulação crônica, uso de tamoxifeno ou TH); SUA + irregularidade endometrial (endométrio heterogêneo); SUA persistente e falha de tratamento.
O Colégio Americano de Obstetrícia e Ginecologia recomenda avaliação endometrial para rastreamento de câncer em mulheres com idade < 35 anos com estimulação estrogênica prolongada, mulheres com 35 anos ou mais com suspeita de sangramento anovulatório e aquelas não responsivas ao tratamento medicamentoso hormonal.
TRATAMENTO
Na fase aguda do SUA, é estabilizar a paciente, cessando o sangramento, corrigir as alterações do padrão menstrual e a anemia, quando existente, além de evitar a recidiva e melhorar a qualidade de vida. 
O tratamento do SUA pode ser medicamentoso, com fármacos não hormonais e hormonais ou cirúrgico. A decisão baseia-se no padrão e na causa do sangramento, na presença de comorbidades concomitantes, no desejo de manter a fertilidade e na preferência e tolerabilidade da paciente. De maneira geral, o tratamento medicamentoso é considerado a primeira linha para causas não estruturais. Os tratamentos cirúrgicos tendem a ser indicados quando há falha do tratamento conservador.Fluxograma para manejo do SUA agudo
ACO, anticoncepcional oral combinado; AINEs, anti-inflamatórios não esteroides; EEC, estrogênios equinos conjugados; Hb, hemoglobina; Ht, hematócrito; SIU-LNG, sistema intrauterino de levonorgestrel; SUA, sangramento uterino anormal; TH, terapia hormonal; VO, via oral.
Fonte: American College of Obstetricians and Gynecologists.
Estrogênios equinos conjugados em altas doses: Nas situações em que a VO está preservada, utilizam-se EECs, em altas doses para controle do sangramento nas pacientes sem contraindicação conhecida para uso de terapia hormonal (TH). O controle do sangramento é alcançado em até 10 horas da primeira dose na maioria das pacientes. Pode-se associar um antiemético para controle das náuseas relacionadas a altas doses de estrogênio.
Toda terapia com estrogênio isolado deve ser seguida por cobertura progestagênica. Após, a manutenção pode ser realizada com anticoncepcional combinado. As doses devem ser as mínimas efetivas para controle de sangramento.
- EEC 1,25 mg VO de 6/6 horas por 21 a 25 dias e, após, acetato de medroxiprogesterona 10 mg VO 1 ×/dia por 10 dias;
- ACO com 30 a 35 µ g de etinilestradiol VO de 8/8 horas por 7 dias;
- Realizar pausa de 7 dias para sangramento de deprivação;
- Reiniciar com ACO 1 ×/dia para manutenção.
Paciente hemodinamicamente estável: O tratamento hormonal VO é a escolha nesses casos, quando não há contraindicação.
Estrogênios equinos conjugados em altas doses: É a 1ª linha para pacientes estáveis, por VO, utilizado de forma similar à paciente instável.
- EEC 1,25 mg VO de 6/6 horas por 21 a 25 dias e, após, acetato de medroxiprogesterona 10 mg VO 1 ×/dia por 10 dias.
- Anticoncepcional oral combinado em altas doses: Compostos com no mínimo 30 µ g de etinilestradiol devem apresentar bons resultados em até 48 horas de uso.
- ACO com 30 a 35 µ g de etinilestradiol VO de 8/8 horas por 7 dias;
 	Realizar pausa de 7 dias para sangramento de deprivação;
 	Reiniciar com ACO 1 ×/dia para manutenção;
- ACO com 30 a 35 µ g de etinilestradiol VO;
	5 cp no primeiro dia;
 	4 cp no segundo dia;
 	3 cp no terceiro dia;
 	2 cp no quarto dia;
 	1 cp a partir do quinto dia, seguido por mais 7 dias;
 	Realizar pausa de 7 dias para sangramento de deprivação;
 	Reiniciar com ACO 1 ×/dia para manutenção.
- Progesterona e progestogênios em altas doses: Eficazes para pacientes com ciclos anovulatórios visando à estabilização endometrial após intensa proliferação por estímulo estrogênico em longo prazo.16
- Acetato de medroxiprogesterona 20 mg VO de 12/12 horas por 7 dias;
- Acetato de megestrol 20 a 60 mg VO de 12/12 horas por 7 dias.
Anti-inflamatórios não esteroides (AINEs): reduzem os níveis de prostaglandinas, inibindo a enzima COX, responsável pela conversão de ácido araquidônico em prostaglandina, com ação na hemostasia endometrial devido à vasoconstrição. O resultado é a diminuição do fluxo menstrual, sendo o uso indicado para pacientes com sangramento ovulatório de grande volume. A redução do fluxo chega a 20 a 50% em 75% das mulheres com SUA de fluxo intenso.
Não há evidências de superioridade entre os AINEs disponíveis. Os mais utilizados o ácido mefenâmico (PONSTAN 500mg), o naproxeno e o ibuprofeno; Ácido tranexâmico mostraram-se superiores aosAINEs. Os AINEs são contraindicados para pacientes com plaquetopenia ou anticoagulação. Os efeitos colaterais são basicamente GI.
- Ácido mefenâmico 500 mg 3 ×/dia (de 8/8 horas);
- Naproxeno 500 mg 2 ×/dia (de 12/12 horas);
- Ibuprofeno 600 mg 1 ×/dia.
Antifibrinolíticos: O endométrio das pacientes com sangramento uterino aumentado apresenta concentrações maiores de ativadores de plasminogênio, grupo de enzimas que causa fibrinólise. Os antifibrinolíticos inibem os ativadores de plasminogênio, diminuindo a fibrinólise, promovendo a coagulação sanguínea e diminuindo o sangramento menstrual.
O fármaco aprovado para uso em sangramento uterino aumentado é o ácido tranexâmico (transamin), que está relacionado com diminuição no fluxo menstrual em 40 a 50% quando comparado ao placebo.
O ácido tranexâmico está contraindicado para uso em pacientes com doença tromboembólica ativa e coagulação intravascular disseminada (CID). Deve ser utilizado com cautela em pacientes com risco aumentado para eventos tromboembólicos, apesar de a incidência de trombose ser similar à das não usuárias. Os efeitos colaterais mais comuns são gastrintestinais e estão presentes em um terço das pacientes.
O ácido tranexâmico deve ser prescrito a partir do primeiro dia de sangramento e deve ser continuado por 5 dias, ou antes, se cessar o sangramento. Seu uso pode ser VO ou intravenoso (IV) no caso de sangramento excessivo grave.
- Ácido tranexâmico 250 mg 4 a 6 cp (1-1,5 g) 3 ×/dia (de 8/8 horas).
 	Dose máxima de 1300mg/dia ou 2-3g/dia VO – se EV 10mg/kg/dose 8/8horas
Tratamento de manutenção (sangramento uterino anormal crônico): não deve ser instituído sem que a etiologia do sangramento esteja elucidada e a presença de malignidade, excluída. 
Tratamento hormonal: é a primeira escolha para pacientes com SUA e sem coagulopatias. Contudo possui várias contraindicações: Câncer de mama; Tabagismo e idade > 35 anos; Hipertensão não controlada; História de TVP ou embolia pulmonar; Distúrbios tromboembólicos conhecidos; Doença cerebrovascular; Doença coronariana isquêmica; Doença coronariana valvar com complicações; Enxaqueca com aura; Doença hepática grave (com ou sem comprometimento da função); DM com complicações vasculares e Imobilização prolongada.
Anticoncepcional oral combinado (ACO): 1ª linha para pacientes que desejam contracepção. Reduz o fluxo menstrual, regulariza o ciclo, diminui a dismenorreia. Os regimes, os tipos de hormônio e as vias de administração são variados, e todos são efetivos para a manutenção do SUA, apesar de apenas o composto trifásico de valerato de estradiol e dienogeste (Qlaira®) estar indicado formalmente para controle de sangramento uterino.
Dispositivo intrauterino de levonorgestrel: Opção para as pacientes com contraindicação ao uso de estrogênio e com desejo de contracepção prolongada, o dispositivo libera 20 µg de levonorgestrel por dia, diretamente no endométrio. O efeito no fluxo menstrual é progressivo, com diminuição do volume menstrual em 71 a 96% das pacientes em tratamento. No fim do primeiro ano de uso, 20 a 30% das usuárias desenvolvem amenorreia. Tem efeito contraceptivo com duração de 5 anos.
Progesterona e progestogênios: amplamente utilizado, contudo seu efeito está limitado a situações em que o endométrio foi previamente proliferado pelo estrogênio, o que ocorre nos casos de anovulação. É alternativa segura para pacientes com contraindicação ao uso de terapia estrogênica.
Pode ser utilizado na forma de depósito (acetato de medroxiprogesterona 150 mg a cada 90 dias), uso oral contínuo ou de forma cíclica. A forma cíclica é administrada durante 10 a 14 dias no mês, corrigindo a insuficiência lútea das pacientes anovulatórias. Ao término de cada ciclo, ocorrerá sangramento. Esse regime não tem efeito contraceptivo.
Tratamento não hormonal: Utilizado em conjunto com o tratamento hormonal ou isoladamente para as pacientes com contraindicação ao uso de estrogênio e/ou progesterona.
Antifibrinolíticos e AINEs: Opções para pacientes com contraindicação à TH. 
Tratamento cirúrgico: é oferecido quando há falha ao tratamento medicamentoso, recorrência do SUA, quando existe desejo da paciente por um tratamento duradouro ou definitivo ou quando a etiologia primária do SUA tem manejo cirúrgico.
Referências:
FEBRASGO. Febrasgo - Tratado de Ginecologia . Grupo GEN, 2018.
PASSOS, Eduardo P. Rotinas em Ginecologia . Grupo A, 2017.