Tratamento Farmacológico do Diabetes Mellitus

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@NOVAIISVITORIA VITÓRIA NOVAIS – MEDICINA UFJF 
 
1 FARMACOLOGIA IV 
TRATAMENTO DO DIABETES MELLITUS: 
 
O diagnóstico de DM é obtido a partir de medidas 
de glicemia de jejum e glicemia pós 2 horas de 
carga oral de 75g de glicose. 
 
Outro parâmetro para o diagnóstico de DM é a 
dosagem da Hemoglobina Glicada que avalia o 
grau de exposição à glicose durante o tempo, ou 
seja, fornece a glicemia média dos últimos meses. 
 
AVALIAÇÃO DO CONTROLE GLICÊMICO: 
 Os testes de glicemia nos mostram o nível 
glicêmico instantâneo no momento do teste, 
ou seja, fornecem o saldo atual de glicemia. 
 Os testes de hemoglobina glicada mostram a 
glicemia média pregressa dos últimos 2 a 4 
meses, fornecendo um saldo médio. 
 Ambos os testes são importantes para o 
diagnóstico 
COMPLICAÇÕES DO DM: 
 O descontrole glicêmico aumenta o risco 
para diversas doenças, complicações e 
comorbidades 
 Retinopatia Diabética 
 Doença Arterial Coronariana (DAC)  IAM 
 75% dos diabéticos morrem por IAM 
 Nefropatia Diabética 
 Doença Vascular Periférica 
 Doença Cérebrovascular 
 Neuropatia Diabética 
 Pé Diabético 
 É importante ressaltar a relação entre a 
Hemoglobina Glicada com tais 
complicações. Isto é, altos índices de Hb 
Glicada aumentam a incidência dessas 
complicações/comorbidades 
MECANISMOS MOLECULARES: 
Como o DM atua, a nível molecular, lesando as 
células e órgãos supracitados? 
 O aumento da glicose plasmática (glicemia) 
leva à formação de produtos finais de 
glicação avançada (AGE – Advanced 
Glucation End Products) 
 
 
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2 FARMACOLOGIA IV 
 O AGEs interage com seu receptor na 
membrana das células e leva à formação de 
Espécies Reativas Oxigenadas (Radicais 
Livres). Com isso, ocorre aumento da 
transcrição de genes envolvidos no estresse 
oxidativo e no processo inflamatório 
EFEITOS VASCULARES DOS AGES: 
 Aumento do tônus vascular 
 Aumento da produção dematriz extracelular, 
levando à rigidez do vaso 
 Ativação de vias inflamatórias 
 Estresse oxidativo 
 Aterogênese = formação de placas de 
ateromas, principalmente nas artérias 
PÉ DIABÉTICO: 
 Definido como infecção, ulceração e/ou 
destruição de tecidos moles associadas a 
alterações neurológicas e vários graus de 
doença arterial periférica nos membros 
inferiores 
 Deformidades neuropáticas = dedos em garra 
 Pele seca 
 Hiperceratose 
PREVENÇÃO: 
Prevenção Primária: prevenir o início do DM 
 DM1: aleitamento materno 
 DM2: mudanças do estilo de vida (dieta e 
exercícios físicos) e controle dos fatores de 
risco (HAS, dislipidemia e obesidade) 
 
Prevenção Secundária: prevenir as complicações 
agudas ou crônicas da doença 
 Bom controle glicêmico ou metabólico para 
prevenir o surgimento ou retardar a progressão 
das complicações ou comorbidades 
 
 No caso de pacientes com DM + Hipertensão, a 
meta pressórica passa a ser até 130/80 mmHg, já 
que este paciente tem maior risco para lesão 
renal visto que ambas as doenças causam danos 
renais. Dessa forma, fármacos como iECA ou BRA 
são indicados pois, além do controle da PA, 
também reduzem a lesão renal. 
 Outros fatores de risco para eventos 
cardiovasculares, além do DM, são: obesidade, 
alimentação rica em gorduras, alcoolismo, 
sedentarismo, hipertensão, tabagismo e
 
 
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3 FARMACOLOGIA IV 
 dislipidemia  devem ser adequadamente 
controlados 
TRATAMENTO NÃO FARMACOLÓGICO: 
Consiste em dieta e pratica regular de 
exercícios físicos, principalmente aeróbicos 
 A alimentação deve ser variada e equilibrada 
desde que haja moderação 
 Deve-se reduzir o peso corporal, a HbA1c e 
manter a glicemia estável 
 Lipídeos séricos devem ser mantidos em níveis 
adequados, assim como a PA 
 Plano alimentar saudável priorizando sempre 
alimentos de baixo índice glicêmico (IG) e fibras 
solúveis (ajudam no controle lipídico e 
glicêmico) e insolúveis (contribuem para a 
saciedade, controle do peso e saúde intestinal) 
 Aumentar o consumo de alimentos ricos em 
ácidos graxos insaturados: Ômega 3 (reduz TG e 
resistência à insulina e modula a inflamação) 
TRATAMENTO FARMACOLÓGICO: 
 DM 1: insulinas 
 DM 2: hipoglicemiantes, anti-hiperglicêmicos 
e/ou insulina (casos mais graves) 
 Os objetivos do tratamento do DM consistem em 
alcançar um bom controle do índice glicêmico 
e metabólico, através de dietas, exercícios 
físicos e medicamentos. 
 Além disso é importante tratar as condições 
associadas (dislipidemia, hipertensão, 
obesidade, retinopatia, neuropatia....) 
PÂNCREAS ENDÓCRINO: SECREÇÃO DE 
INSULINA 
 O pâncreas endócrino é constituído pelas 
Ilhotas de Langerhans que possuem células α, β 
e Δ 
 A Insulina é produzida e secretada pelas 
células β pancreáticas 
 
 Após a alimentação, há o aumento da 
glicemia. A glicose é captada pela célula 
beta através do Transportador GLUT 2 e dentro 
da célula ela passa por metabolismos que 
aumentam a concentração de ATP 
intracelular. Esse aumento de ATP promove o 
fechamento dos canais de potássio sensíveis a 
ATP, levando então a uma redução da 
condutância ao potássio. Tal redução leva a 
uma despolarização transiente pelo influxo de 
sódio que leva à abertura dos canais de cálcio 
e influxo de cálcio na célula. O cálcio, por sua 
vez, mobiliza vesículas contendo insulina e 
promove a liberação de insulina na circulação 
sanguínea. 
 
 No jejum, a glicose plasmática é suprida pelo 
fígado e os ácidos graxos pelo tecido adiposo. 
Isso porque, a baixa insulina plasmática leva
 
 
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4 FARMACOLOGIA IV 
 ao aumento da Glicogenólise/Gliconeogênese 
hepática e também ao aumento da lipólise no 
tecido adiposo. 
 Já no estado prandial, a absorção de nutrientes 
no TGI aumenta a glicose plasmática e provoca 
também a liberação de incretinas; hormônios 
insulinotrópicos que induzem a secreção de 
insulina pelo pâncreas. Neste estado então, há 
um pico de insulina plasmática prevalecendo 
seus efeitos como: 
o captação de glicose pelos músculos 
esqueléticos e tecido adiposo 
o inibição da produção hepática de glicose 
através dos processos de glicogenólise e 
gliconeogênese 
o inibição da lipólise no tecido adiposo. 
 
Tais efeitos da insulina são decorrentes da 
ativação de seu receptor nos diferentes 
tecidos. Ou seja, a ativação do receptor de 
insulina leva a uma sinalização intracelular. No 
caso da imagem abaixo, a sinalização leva à 
translocação do transportador de glicose 
GLUT4 para a membrana plasmática. Isso 
acontece no músculo esquelético e no tecido 
adiposo para que estes possam captar glicose 
da circulação) 
TERAPIA COM INSULINA: 
 realizada no DM Tipo 1 e alguns casos mais 
graves de DM tipo 2 
 Vias de adm: subcutânea e inalatória 
(disponível no Brasil desde 2019) 
 2 grupos de insulinas: 
o Bolus ou Pré-prandiais: regular, lispro, aspart, 
glulisina, inalada  administradas antes das 
refeições 
o Basais: NPH, glargina e detemir 
INSULINAS BOLUS OU PRÉ-PRANDIAIS: 
 
 Administradas antes das refeições para que 
tenhamos um pico de insulina no sangue 
 O gráfico demonstra a comparação entre as 
insulinas mais novas, de ação ultra-rápida, 
com a insulina humana regular ( mais antiga, 
de ação rápida) 
 As insulinas mais novas têm absorção mais 
rápida que a regular e atingem maior 
concentração plasmática. Devido a essa 
absorção mais rápida, essas insulinas podem 
ser administradas de 5 a 15 minutos antes das 
refeições (enquanto a insulina humana regular 
precisa ser administrada pelo menos 30 
minutos antes) 
 Além disso, as insulinas novas possuem uma 
eliminação mais rápida que a insulina regular, 
pois atinge pico plasmático mais rapidamente 
 Devido a essas características, as insulinas 
novas têm menor risco deefeito residual entre 
as refeições, principalmente a Hipoglicemia 
Pós-prandial 
INSULINAS BASAIS: 
 São utilizadas com o objetivo de manter níveis 
baixos e constantes de insulina ao longo do dia 
 
 
 
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5 FARMACOLOGIA IV 
 NPH: mais antiga, duração de ação 
intermediária sendo necessárias 2 
administrações por dia, dependendo da 
resposta do paciente 
o Atinge uma concentração plasmática 
maior  maior risco de Hipoglicemia 
durante o dia 
 Glargina e Detemir: possuem duração de 
ação longa e são administradas uma vez ao 
dia. 
 Regular e NPH apresentam maior risco para 
hipoglicemia (disponibilizadas pelo SUS) 
 Tratamento ideal: insulina bolus associada a 
uma insulina basal 
No gráfico acima há a comparação dos perfis 
cinéticos das insulinas e na tabela a seguir, 
encontramos parâmetros cinéticos das insulinas 
apresentadas. 
 
 
 
o A mais nova insulina inalatória aprovada 
pela Anvisa, Afrezza; tem ação ultra-rápida 
com inicio de ação em ate 15 minutos e 
duração de efeito de 2 a 3 horas, É do 
grupo das insulinas bolus (pré-prandiais). 
Entretanto, tem limitação de uso em pctes 
com doenças pulmonares. 
 
 A administração subcutânea da insulina deve ser 
feita em regiões alternadas (Rodízio) a fim de 
evitar a lipodistrofia e, com isso, a redução da 
absorção de insulina no local. Pode ser injetada 
nas regiões: abdominal, coxas, posterior dos 
braços e glúteos. 
 
TRATAMENTO FARMACOLÓGICO DM TIPO 2: 
 
 
 
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6 FARMACOLOGIA IV 
 A primeira possibilidade, é o DM2 devido a uma 
redução da secreção pancreática de insulina 
 neste caso, utilizamos os hipoglicemiantes 
ou Secretagogos de Insulina 
SECRETAGOGOS DE INSULINA: 
1. Sulfoniluréias 
2. Meglitinidas 
3. Agonistas do receptor de GLP-1 
4. Inibidores da DPP-4 
São fármacos que reduzem a glicemia ao 
estimular a secreção de insulina pelo pâncreas 
SULFONILUREIAS E MEGLITINIDAS: 
 Mecanismo de Ação: bloqueiam os canais de 
potássio sensíveis a ATP na célula beta 
pancreática e, através do mecanismo 
supracitado, estimulam a secreção de insulina. 
Então, esses fármacos bloqueiam os canais de 
potássio ATP, reduzindo o efluxo de potássio e, 
com isso, a condutância ao potássio. O que 
leva a uma despolarização transiente pelo 
influxo de sódio na célula, promovendo a 
abertura de Canais de Cálcio Voltagem 
Dependentes com consequente influxo de 
cálcio que, por sua vez, mobiliza vesículas 
contendo insulina e a libera no plasma. 
 
 SULFONILUREIAS: Glibenclamida (gliburida), 
clorpropamida, glimepirida, glipizida, glicazida 
o Bloqueiam o Canal de KATP na célula beta-
pancreática e estimulam a secreção de 
insulina 
o Administrados por via oral, 1 x ao dia 
o Efeito dura por 12-24h 
o Efeitos adversos: hipoglicemia e coma 
o Contra-indicações: uso de álcool (risco de 
hipoglicemia), DM Tipo 1, gravidez, 
lactação e para idosos (risco de 
hipoglicemia prolongada) 
 
 MEGLITINIDAS: Repaglinida e Nateglinida 
o Bloqueiam o Canal de KATP na célula beta-
pancreática e estimulam a secreção de 
insulina 
o Via oral, 10 minutos antes da refeição 
o Absorção rápida no TGI 
o Efeitos Adversos: hipoglicemia e coma 
o Nateglinida: menor risco de hipoglicemia 
que os outros secretagogos 
AGONISTAS DO RECEPTOR DE GLP-1: 
 EXENATIDA e LIRAGLUTIDA 
 GLP-1 é uma Incretina, um hormônio 
insulinotrópico, liberado pelo TGI após as 
refeições (hiperglicemia). 
 Hormônios Insulinotrópicos são aqueles que 
estimulam o pâncreas a secretar insulina 
 Promovem controle glicêmico, redução da 
hemoglobina glicada e perda de peso 
 Ativam o receptor de GLP-1 na célula beta-
pancreática estimulando a síntese e secreção 
de insulina 
 Exenatida: injeção subcutânea 2x ao dia (antes 
da refeição 
 Liraglutida: injeção sc 1x ao dia (antes da 
refeição) 
 Efeitos Adversos: náuseas e vômitos 
INIBIDORES DA DPP-4: 
 SITAGLIPTINA e SEXAGLIPTINA 
 DPP-4 é uma enzima denominada dipeptil 
peptidase IV, que metaboliza inativa incretinas 
(GIP e GLP-1) no plasma 
 Dessa forma, se esta classe de fármacos inibe as 
enzimas que inibem as incretinas, ocorre um 
aumento das incretinas no plasma e, com isso, o 
aumento da secreção de insulina. 
 Promovem inibição completa e duradoura da 
DPP-4  12 horas 
 Aumentam GIP e GLP-1 no plasma 
 Administradas por via oral, 1x ao dia 
 
 
 
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7 FARMACOLOGIA IV 
 A segunda possibilidade, é o DM2 devido a uma 
resistência à insulina  neste caso, utilizamos os 
anti-hiperglicêmicos 
ANTI-HIPERGLICÊMICOS: 
1. Biguanidas 
2. Tiazolidinadionas 
São fármacos que evitam a hiperglicemia ao tratar 
a resistência à insulina, por isso são chamado 
também de Sensibilizadores de Insulina. 
RESISTÊNCIA INSULÍNICA OU INTOLERÂNCIA À 
GLICOSE: 
 Acontece quando nossos tecidos não 
respondem à insulina 
 a insulina circulante ativa seu receptor no s 
tecidos periféricos, mas pode haver algum 
problema na sinalização intracelular 
 mais comum em obesos, sedentários e idosos 
 uma possível causa é a presença de infiltrados 
inflamatórios principalmente no tecido adiposo 
e, com isso, o aumento de citocinas 
inflamatórias influenciando na sinalização 
intracelular da insulina 
 no quadro de resistência à insulina temos a 
redução dos efeitos da insulina nos tecidos 
periféricos 
o no tecido adiposo: diminuição da captação 
de glicose, aumento da lipólise para 
liberação de ácidos graxos e triglicerídeos, 
aumento de citocinas inflamatórias e a 
diminuição da produção de adiponectina ( 
uma substância produzida pelo tecido 
adiposo, com efeitos como proteção contra 
a disfunção endotelial, perda de peso e 
aumento da sensibilidade do tecido à 
insulina) 
o no músculo esquelético: redução da 
captação de glicose, redução das reservas 
de glicogênio e aumento dos lipídeos 
(principalmente os lipídeos provenientes do 
Tec. Adiposo) 
o no Fígado: ocorre o aumento da lipogênese, 
aumento da gliconeogênese e da 
gligogenólise, diminuição das reservas de 
glicogênio e aumento dos lipídeos (tanto os 
lipídeos produzidos no próprio fígado quanto 
os provenientes do tecido adiposo) 
o quadro de esteatose hepátita e dislipidemia 
BIGUANIDAS: 
 METFORMINA (Glifage®) 
 Fármaco mais utilizado para tratamento do DM 
2 com resistência insulínica 
 Único aprovado para crianças com DM2 
 Atua aumentando a atividade da enzima AMPK 
 AMPK é uma enzima quinase, intracelular, que 
participa da sinalização intracelular da insulina 
e, com isso, melhora o quadro de resistência 
insulínica. Ou seja, aumenta a sensibilidade à 
insulina evitando episódios de hiperglicemia 
(por isso é um antihiperglicêmico) 
 NÃO afeta a glicemia normal 
 Raramente causa hipoglicemia 
 Formas de administração: 
o Via oral 2x ao dia (nas refeições) – inicio com 
doses baixas 
o Formulação de liberação prolongada – 1x ao 
dia 
 Não causa ganho de peso 
 Efeitos Adversos: náusea, indigestão, dor 
abdominal, diarreia 
EFEITOS DA BIGUANIDAS – METFORMINA: 
Os efeitos da metformina consistem em melhorar o 
quadro de resistência insulínica, ou seja, aumentar 
a sensibilidade dos tecidos periféricos à insulina. 
Dessa forma: 
 No Fígado: reduz a lipogênese, gliconeogênese 
e glicogenólise 
 No Tecido Adiposo: reduz a lipólise e a síntese de 
AG e TG, além de aumentar a captação de 
glicose 
 No Músculo Esquelético: aumenta a captação 
de glicose e as reservas de glicogênio 
TIAZOLIDINADIONAS: 
 PIOGLITAZONA e ROSIGLITAZONA 
 Atualmente, no Brasil, temos 8 formulações de 
Pioglitazona e 2 de Rosiglitazona 
 Troglitazona: retirada do mercado devido à 
hepatotoxicidade 
 Atuam como agonistas do receptor nuclear 
PPARγ 
 
 
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8 FARMACOLOGIAIV 
 PPARγ é um receptor que ao ter sua ativação 
aumentada, modulam a transcrição gênica 
melhorando o quadro de resistência à insulina 
 Ações parecidas com as da metformina, 
atuando como sensibilizadores à insulina 
 Efeitos Adversos: 
o ganho de peso (retenção hídrica e 
aumento do tecido adiposo subcutâneo) 
o distúrbios visuais 
o expansão de volume e ICC 
(contraindicados para pacientes com risco 
para insuficiência cardíaca) 
o redução das transaminases 
INIBIDORES DO SGLT2: 
Grupo mais recentemente utilizado para o 
tratamento de DM 2. Geralmente associado a 
outros fármacos. 
 DAPAGLIFLOZINA, EMPAGLIFLOZINA e 
CANAGLIFLOZINA 
 SGLT2: é um co-transportador de sódio-glicose 
nos rins 
 Reduzem a glicemia através do aumento da 
excreção de glicose pela urina 
 Reduzem também eventos cardiovasculares e 
renais e, consequentemente, a mortalidade 
 Reduzem a HbA1c (Hb glicada), o peso e a 
esteatose hepática 
 Podem ser usados em monoterapia, mas são 
mais comuns em associações 
TRATAMENTO DO DM 2: 
Atualmente, o tratamento do DM 2 é iniciado 
com orientações ao paciente acerca de sua 
alimentação e atividades físicas associadas ao 
tratamento com metformina. Deve ser feito 
também um screening das complicações já 
discutidas, além do tratamento das 
comorbidades/doenças associadas. Após 
reavaliação periódica, principalmente da HbA1c, 
pode ser necessário associar um segundo (ou 
mais) medicamento à metformina. Dependendo 
do paciente, principalmente em casos mais 
graves, pode ser necessário o uso de insulina. 
O gráfico abaixo mostra a evolução do DM 2 
ao longo do tempo, de acordo com a função da 
célula beta-pancreática. Observe que, ao longo 
do tempo, a função da célula beta em produzir 
insulina tende a diminuir, e a partir da etapa 3, 
 passa a ser necessária a associação de insulina 
noturna aos medicamentos antidiabéticos. 
Na quarta etapa, o paciente pode apresentar 
um quadro em que é necessária a insulinização 
plena devido ao esgotamento de produção da 
insulina endógena. Neste caso é opcional o uso de 
sensibilizador de insulina.