Hipoglicemiantes orais e insulinoterapia

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Agatha - Farmácia
Hipoglicemiantes orais e insulinoterapia
A hipoglicemia é um efeito indesejado grave que leva a sintomas perigosos. A nomenclatura mais correta seria “normoglicemiante oral ou euglicemiante”. A promoção da hipoglicemia indica uma dose errada ou uma prescrição equivocada.
DIABETES MELLITUS
 Definição: grupo de doenças metabólicas caracterizadas por hiperglicemia, devido defeito na secreção de insulina, na sua ação ou ambos. A hiperglicemia crônica está associada a longo prazo com dano, disfunção e falência de diversos órgãos, especialmente os olhos, rins, nervos, coração e vasos sanguíneos.
Muitas vezes, o paciente chega ao médico com uma patologia oftalmológica e depois de um tempo descobre a diabetes. Além disso, a neuropatia periférica diabética é muito comum, causando “formigamento e agulhamento” de extremidades.
 Sintomas
- Hiperglicemia: aumento da liberação de glicose pelo fígado e diminuição da captação pelo m esquelético.
A glicemia no paciente diabético é alta, porque essa glicose não foi internalizada. Com a glicose no meio extracelular, o corpo indica falta de glicose intracelular, por isso, o fígado começa a fazer gliconeogênese.
- Glicosúria: o nível de glicemia é tão elevado que ultrapassa a capacidade da bomba transportadora de glicose de reabsorver glicose da urina. A glicosúria indica que a glicemia está acima de 180 (normal entre 70-99). O índice entre 100-126 indica pré-diabetes. Há fármacos que aumentam a excreção de glicose.
- Poliúria: a glicose eliminada pela urina apresenta efeito osmótico.
- Polidipsia
- Cetose e desgaste proteico: degradação de gordura em acetil-CoA, com intuito de produzir energia. Como consequência, há perda de peso e perda de massa magra; cansaço, fraqueza e inaptidão podem ser sintomas.
Obs.: Complicações vasculares e neurológicas.
 Tipos de D.M.:
- DM dependente de insulina (tipo 1) – juvenil: genético ou autoimune.
Presença de autoanticorpos contra estruturas das células beta das ilhotas de Langerhans, que são mortas pelo processo inflamatório. Tais anticorpos podem ser detectados em fase pré-clínica, antes do aparecimento dos sintomas. Nesse ponto, é possível imunomodular e retardar o aparecimento da DM, mas o paciente fica susceptível a outras doenças, então é importante analisar o custo-benefício.
- DM não dependente de insulina (tipo 2) – adulto: multifatorial.
Também está incluso fator genético, sendo o principal referente à obesidade. Isso ocorre, porque a obesidade leva a um quadro de resistência à insulina, em que ela não é mais suficiente para baixar a glicemia.
Obs.: O diagnóstico de síndrome metabólica é dado quando há 3 ou mais sintomas: diabetes, dislipidemias, obesidade e problemas cardiovasculares.
- DM gestacional: genético. O distúrbio provocado pela gestação é apenas um gatilho. Os níveis de glicose da mãe se elevam, atravessando a barreira placentária em grande quantidade. O feto, que passa a receber altos níveis de glicose, começa a produzir altos níveis de insulina (pâncreas). Os sinais e sintomas do RN são característicos: ganho de peso e crescimento demasiado, visto que a insulina também está relacionada aos fatores de crescimento, os IGFs (Insulin Growth Factor).
Após o parto, o RN entra em um quadro de hipoglicemia severa até normalizar sua produção de insulina, pois o pâncreas já estava condicionado a produzir grandes quantidades desse hormônio.
A mulher pode voltar a ter níveis normais de glicemia, mas há grandes chances de que um dia ela venha a ser diabética.
PRINCIPAIS CARACTERÍSTICAS
	DM tipo 1
	DM tipo 2
	Predomínio em < 20 anos
	Predomínio em > 40 anos
	Deficiência absoluta de insulina (destruição autoimune).
	Deficiência relativa com resistência à insulina
	Indivíduo magro
	Indivíduo geralmente obeso, sedentário e hipertenso.
	Polidipsia, poliúria. Polifagia e emagrecimento
	Início insidioso, as vezes assintomático ou por complicações crônicas.
	Descompensação tipo cetoacidose
	Descompensação tipo coma hiperosmolar.
	Herança associada ao sistema HLA
	Herança poligênica.
- Sistema HLA (antígeno de histocompatibilidade linfocitária – alguns subtipos de HLA parecem ser mais predisponentes ao aparecimento de DM1.
- O desenvolvimento de DM1 acontece, principalmente, após algum tipo de infecção viral.
- Cetoacidose: uso maciço da gordura (substrato lipídico) pelo paciente.
- Deficiência relativa: o pâncreas produz mais insulina para compensar a resistência, o que pode levar à falência do órgão.
- Prática de exercícios: aumenta o número de receptores e transportadores de glicose, aumentando sua captação pela musculatura esquelética.
- Coma hiperosmolar: DM tem altos níveis de glicose no meio extracelular. Esses altos níveis de glicose começam a produzir osmótico no SNC, começa a roubar água do interior do neurônio, alterando as propriedades da membrana, muda completamento a capacidade do neurônio de produzir potencial de ação e de conduzir o impulso nervoso.
DIABETES E MORBIDADE
- Primeira causa de cegueira adquirida
- Primeira causa de ingresso a programas de diálise no primeiro mundo e entre as três causas mais frequentes na América Latina.
- Importante determinante de amputações de membros inferiores.
- Entre os principais fatores de risco cardiovascular.
 . Vasculopatia periférica diabética: níveis de glicose elevados e persistidos, nos capilares periféricos, começa a se ligar com proteínas de membrana (glicosação de membranas) liberação de inúmeros fatores inflamatórios, muda a característica da membrana desses capilares. O capilar, frente a essas lesões, perde a capacidade de nutrir os órgãos. Fármacos não são bem distribuídos, anticorpos e células de defesa não conseguem migrar e esse órgão fica mal nutrido. O diabético tem uma vasculopatia diabética, uma ferida no membro, que não responde ao tratamento farmacológico nem tópico nem sistêmico, a infecção avança por uma grande extensão e há necrose do órgão e, posterior, amputação. Além de amputações sucessivas serem arriscadas, se a infecção chegar na cavidade abdominal pode ser fatal. Todos os vasos são afetados, mas os capilares periféricos são os primeiros. Por isso, é importante o uso de calçado adequado para a prática de exercícios físicos e a prática de exercícios em lugares que não haja risco de acidentes e ferimentos.
TRATAMENTO DA DIABETES
 Insulinoterapia:
- Tipo 1 (para sempre).
- Gestacional: o hipoglicemiante oral não é indicado
- Tipo 2: Com mudança alimentar e dos hábitos de vida, o paciente precisará viver muito para se tornar insulinodependente. Ex.: paciente diabético tipo 2, com uma doença infecciosa, que descontrolou a glicemia do paciente. Ele pode ter uma hiperglicemia relacionada a essa doença infecciosa, também aumentam os níveis de cortisol. Em vez de esperar 2 a 3 meses para isso, o paciente pode usar insulina por 1 ou 2 semanas, até normalizar o nível glicêmico dele. Se fizer regime, praticar exercícios e tomar os medicamentos, ele vai viver bastante para um dia se tornar insulinodependente.
 Hipoglicemiantes orais: aumentam a sensibilidade dos receptores de insulina.
- DM tipo 2.
- Também podem ser associados com a insulina na DM1, como a metformina.
TIPOS CELULARES DE ILHOTAS DE LANGERHANS
 Principais tipos celulares descritos nas ilhotas
B 75% - Insulina, amilina, peptídeo C e proinsulina
A 20% - Glucagon, proglucagon
D 3-5% - Somatostatina
PP < 2% Polipeptídeo pancreático e talvez outros peptídeos
Obs.: lembre-se de que o pâncreas é uma glândula mista.
INSULINA
- 51 aa
- Duas cadeias A e B: ligadas fortemente entre si por duas pontes de dissulfeto.
- Precursor proinsulina
 . A síntese da insulina é dirigida por DNA ou RNA, por isso sua produção não é imediata, demora cerca de 1h. Então, faz-se necessário um precursor, a proinsulina. 
- Quantidades equimolares
 . Reserva pancreática de insulina
 . Pâncreas humano: 8mg de insulina – 200 unidades
 .. Um paciente dependente de insulina usa cerca de 25-40u por dia. Concluímos, assim, que nossa reserva de insulina dura em torno de 5 dias... A estimação da quantidade de reserva pode ser feita através de testes laboratoriais que estimulam a secreção.
 .. O paciente diabético começa a apresentar diminuição da reserva, até o momento em que ele entra no quadro de insulinodependência. 
 Secreção:
- Velocidade de secreção
- Secretadores: glicose, manose, leucina e arginina e atividade vagal.
Aumento da glicemia aumenta o ATP intracelular na célula beta, que fecha os canais de potássio, tornando-a positiva no meio interno, facilitando a despolarização da célula B. Então, há abertura dos canais de cálcio e a consequente secreção da insulina armazenada.
Isso (a internalização do íon cálcio) acontece através de segundos mensageiro, como o AMPc, trifosfato de inositol e diacilglicerol.
A compreensão desse processo é importante, pois há fármacos que atuam bloqueando canais de potássio, ou seja, mimetizando o mecanismo fisiológico de secreção da insulina. São fármacos chamados de “secretagogos”, já que estimulam a secreção.
Fisiologicamente, o maior secretagogo de insulina é a glicose. Atua como sinalizador químico para secreção.
 Degradação:
- Fígado e rim
- Glutation insulina transidogenase (insulinase)
 . Por proteólise, há quebra da insulina presente no tecido renal e hepático
- Fígado 60% e rim 35-40%
 . Como a insulina é degradada por uma enzima hepática, é conferido efeito de primeira passagem. Por isso, não é possível a administração desse hormônio por via oral.
Obs.: administração da insulina subcutânea, endovenosa e inalatória. Esta, não muito utilizada por ser mais cara.
- Inversão no diabético: o rim passa a degradar mais insulina do que o fígado.
Efeitos da insulina sobre seus alvos celulares
- Armazenamento de glicose e gordura
- Crescimento celular e funções metabólicas
 Ação da insulina sobre os transportadores de glicose
Os “Gluts” são transportadores de glicose, ativados assim que a glicose precisa permear a célula. Eles transportam a molécula desde a membrana até, por exemplo, a mitocôndria.
Note que não é a insulina que leva a glicose, porque o papel desse hormônio é apenas sinalizar ao receptor.
- GLUT-1: presente em todos tecidos, cérebro e eritrócitos
- GLUT-2: células B, fígado, rim e intestino
- GLUT-3: cérebro, rim e placenta
- GLUT-4: super expresso em músculo e tecido adiposo
 . Principal GLUT, já que esses tecidos são os maiores consumidores de glicose. Além disso, é o único transportador dependente da insulina.
- GLUT-5: intestino e rim
 Efeitos sobre o fígado
Reversão das ações catabólicas produzidas pela deficiência de insulina:
- Inibe a glicogenólise, pois eu não preciso mais aumentar o nível de glicemia, já que a glicose está entrando na célula.
- Inibe a conversão de aa e AG em cetoácidos (gliconeogênese)
- Inibe a conversão de aa em glicose
Ação anabólica:
- Glicogênese: aumento da glicogênese.
 . Note que a quebra é inibida, pois estou estimulando a síntese.
- Aumento dos triglicérides e VLD
 . Pode causar hipertrigliceridemia por aumento da síntese de gordura pelo fígado, que interfere na ligação da insulina ao receptor e sua consequente ação. Por isso, não há tratamento para diabetes sem associar com a dietoterapia. 
 Efeito sobre o músculo
- Aumento da síntese proteica
 . Aumento do transporte de aa e da síntese ribossomal
 . Insulina pode ser usada como anabolizante.
- Indução da glicogeno sintetase e inibição da glicogênese fosforilase.
 Efeito sobre o tecido adiposo
- Aumento do armazenamento de TG
- Inibição da lipase intracelular
- Transporte de glicose para o interior da célula
- Redução da lipólise
Principais tipos e duração de ação das preparações de insulina
1. Insulina de ação ultracurta
- Insulina lispro:
 . Monomérica produzida por tecnologia de DNA recombinante
 . Alcança níveis séricos máximos em 1h
 . Sua ação raramente ultrapassa 3-4h
 . 5-30min pré-prandial DMID (diabetes mellitus insulino dependente)
 .. Assim administrada para evitar a hiperglicemia pós prandial
 . É cara e não é distribuída na rede pública.
 . Atua mais como adjuvante no tratamento
2. Insulina de ação curta
- Insulina zinco cristalina solúvel (regular)
 . Efeito aparece dentro de 30min
 . Duração de 5-7h
 . ÚNICA passível de administração EV
 . Tratamento da cetoacidose diabética
 . Tratamento agudo: infecções e cirurgias
3. Insulina de ação intermediária e de longa duração
- Insulina lenta
 . 30% semilenta e 70% ultralenta
 . Absorção rápida com efeito prolongado
 . Agente terapêutico útil
- Insulina ultralenta
 . Administrada com insulina regular DMID
 . Fracionamento em duas ou mais doses
 . NÃO devem ser misturadas com a insulina regular por via EV.
- Insulina NPH (protamina neutra Hagedorn) ou isófana
 . Pode ser misturada com a regular ou com a lispro
 . Ação intermediária
 .. Absorção após hidrólise da protamina
 .. Misturada com insulina regular – lispro
Espécies de insulina
- Bovina e suína: não é mais usada, pois havia grande formação de anticorpos.
- Humana: mais usada.
O gráfico abaixo é importante:
- Ilustração do efeito glicêmico relativo na produção do efeito hipoglicêmico.
Obs.: Para o diabético, a hipoglicemia é mais nociva a curto prazo do que a hiperglicemia.
- Glargina: melhor insulina do mercado, pois apresenta longa duração (ultralenta) e menor risco de produzir hipoglicemia. Todavia, é cara.
SISTEMA DE ADMINISTRAÇÃO DA INSULINA
A. Injeção subcutânea
B. Injetores portáteis: agulha bem fina
C. Dispositivo de infusão subcutânea: caro; indicado para diabéticos que precisam de muito controle.
D. Insulina inalada
HIPOGLICEMIANTES ORAIS (HO)
- Normalmente utilizados por diabéticos tipo 2
1. SULFONILUREIAS
- Primeiros HO
 Mecanismo de ação:
- Estimulam liberação de insulina
- Diminuem eliminação hepática do hormônio
- Uso clínico:
 . Redução dos níveis de insulina
 . Níveis de glicose continuam baixos, já que a metabolização hepática também diminuiu.
CLORPROPAMIDA
- Primeira geração (antiga)
- Duração muito longa e eliminação pela urina crises hipoglicemicas graves, prolongadas. O paciente deve ser internado sempre.
- Cuidado nos idosos, pela insuficiência renal
- Rubor intenso com álcool (efeito dissulfiram – diminuição da eliminação do acetaldeído).
 . Intensa ressaca: o álcool é transformado em acetaldeído para poder ser excretado, mas essa substância é mais tóxica que o próprio álcool.
GLIBENCLAMIDA, GLIPIZIDA e GLIMEPIRIDA
- Segunda geração
- Equivalentes na ação hipoglicemiante
- Diferenças de farmacocinética
 . Glipizida é metabolizada no fígado ótimo na insuficiência renal e pacientes maiores de 65 anos.
 . Glimepirida pode ser ingerido em tomada única diária.
 Mecanismo de ação
- Glicose e aa aumentam o ATP intracelular, que fecha os canais de potássio, aumentando o AMPc. Há entrada de cálcio por mecanismos de fosforilação, o que resulta na secreção da insulina.
- Em suma, o mecanismo de ação se dá pelo fechamento dos canais de potássio e a facilitação da despolarização da membrana, com abertura dos canais de cálcio mimetizam o mecanismo fisiológico da secreção de insulina.
Absorção, metabolismo e excreção
- Absorção pelo TGI
- Ligação à proteína plasmática (90%)
- Meia-vida (plasmática) rápida (3-5h), mas o efeito é prolongado, principalmente na Clorpropamida.
- Metabolismo hepático
- Excreção urinária
Usos terapêuticos
- DM tipo 2 associadas com dieta
- DM tipo 2 combinada com insulina
Efeitos colaterais
- Relacionados com a duração do medicamento: pior com a Clorpropamida (paciente “pulou” refeições)
- Evitar glibenclamida em idosos e em pacientes com problemas renais
- Estimulam o apetite – ganho de peso – cuidado em obesos.
- Rush cutâneo: reações alérgicas.
- Glicemia glicada: média de 3-4 meses
Outros fármacos que aumentam a secreção de insulina
REPAGLINIDA (Prandin)
- Derivado do ácido benzoico
Obs.: Mecanismo de ação igual ao das sulfonilureias. O que muda um pouco é a farmacocinética.
Absorção e metabolismo
- Absorção rápida pelo TGI
- Meia-vida de 1h
- Metabolismo hepático (maior parte) e renal
Efeitos colaterais- Hipoglicemia
NATEGLINIDA (Starlix)
- Derivado da D-fenilalanina
- Maior secreção rápida, mas menos sustentada
 . Mesmo efeito da lispro
- Administração 1-10min das refeições
 . Inibe a hipoglicemia pós-prandial
- Menos hipoglicemia
Absorção e metabolismo
- Rápida pelo TGI
- Meia-vida de 1h
- Metabolismo hepático (maior parte) e renal
Uso terapêutico
- Redução da glicemia pós-prandial no diabetes tipo 2
A REPAGLINIDA e a NATEGLINIDA atuam como as sulfonilureias no canal KATP. A nateglinida compete com a glibenclamida no mesmo ponto.
- Redução do espessamento médio intimal carotídeo: diminui a formação de placas de ateroma.
 . Exame realizado: ultrassom de carótida.
BIGUANIDAS
- Droga boa, segura, barata e com poucos efeitos indesejados.
- Mais utilizada
 Mecanismo de ação
- Diminui produção hepática de glicose por inibição da gliconeogênese.
- Aumenta ação da insulina no músculo e tecido adiposo
- Anti-hiperglicemiante que não interfere na ação da insulina, mas potencializa o efeito desse hormônio a nível celular
 Absorção e excreção:
- Intestino delgado, excretada na urina (inalterada)
- Não liga às proteínas plasmáticas
- Meia-vida curta, adm. 2-3x ao dia às refeições (máx. 2,5g/dia)
 Uso terapêutico:
- Sozinha ou associado com sulfonilureias e/ou insulina, já que aumentaria a secreção junto do aumento da sensibilidade à insulina.
- Reduz complicações vasculares e infarto (menos dislipidemia)
- Pacientes obesos com resistência à insulina
 Efeitos colaterais
Frequentes: gastrintestinais
- Diarreia, flatulência, epigastralgia e náuseas
- Normalmente transitórios. Deve-se ter paciência
e esperar 1-2 semanas
Raridade, mas muito grave: acidose lática
- Evitar em circunstâncias que a favoreçam
 . Insuficiências renal, hepática, cardíaca e respiratória
 . Gravidez
- Prevenção do DM2, pois melhora o perfil lipídico e ajuda a reduzir o peso. Por isso, algumas pessoas usam metformina como método de emagrecimento.
TIAZOLIDINEDIONAS (Glitazonas)
Troglitazona – Rosiglitazona – Pioglitazona
 Mecanismo de ação
- Efeitos análogos à metformina sem hipoglicemias
- Agonistas seletivos para receptor ativado por
proliferador de peroxissoma (PPARgama)
 . Agem no receptor nuclear, o receptor gama PPAR
 . Diminuem resistência periférica insulina (requer insulina para agir - transportador)
 . Diminuem produção de glicose pelo fígado (gliconeogênese)
 . Aumentam transportadores de glicose no músculo e tecido adiposo
 . Ativam genes que regulam metabolismo de ácidos graxos
 Metabolismo: fígado
Efeitos adversos
- Houve sérios problemas hepáticos com as primeiras utilizadas (Troglitazona, já retirada) observar a função hepática.
- Ganho de peso e retenção hídrica cuidados na ICC
- Proibidas em grávidas.
- Aditivas com outros hipoglicemiantes orais em alguns países, proibido o uso com insulina.