Fatores genéticos e ambientais na manifestação do Transtorno Bipolar

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Grupo: Mirelly Fernandes, Maria Ed. Chaves, Rafael Kushikawa, Kamila 
Martins, Gabriela da Silva, Patricia Jurasseke, Thainá Rodrigues 
 
Artigo: Fatores genéticos e ambientais na manifestação do Transtorno 
Bipolar 
 
Introdução 
O artigo de Leandro Michelon e Homero Vallada “Fatores genéticos e ambientais 
na manifestação do Transtorno Bipolar” aborda o Transtorno Bipolar (TB) como 
uma doença frequente na população na qual os indivíduos apresentam mudança 
de humor e recaídas depressivas e maníacas. Mostram que atualmente são 
utilizados padrões rígidos no diagnóstico do TB, mas que estudos recentes que 
consideram um padrão mais amplo, permite incluir mudanças de humor menos 
intensas, mas não menos graves que apresentam prevalência maior. Por ser 
frequente, é apresentada a importância de que seja compreendido por meio de 
estudos genéticos, epidemiológicos e psicossociais, com o intuito de ser tratado 
e prevenido. 
A partir de estudos com familiares de pacientes a herdabilidade foi vista como 
um fator para os transtornos mentais, inclusive é apresentado que parentes de 
primeiro grau de uma pessoa que possui o TB tem chances de 2% a 15% para 
que também desenvolvam. O estudo com gêmeos e com famílias grandes e 
afetadas mostra o TB é considerado uma doença geneticamente complexa em 
que sua manifestação se deve à existência de um conjunto de genes em 
interação que levam à fisiopatologia complexa, que sofrem influência do meio 
interno e/ou externo. 
 
Fatores ambientais associados ao transtorno bipolar 
Com relação ao fator ambiental na causa do transtorno bipolar, é preciso 
primeiramente investigar se não há componentes genéticos que possam 
acarretar pré-disposição a bipolaridade, que seria a interação geneambiente, 
pois não há indícios que os fatores ambientais possam ser os causadores do TB 
de forma isolada. De forma geral, quanto maior o número de variantes gênicas 
de disposição e quanto maior o contato com fatores ambientais, maior o risco da 
manifestação desse transtorno. 
Em um estudo do Tsuchiya et al. (2003) sobre a revisão sistemática do 
Transtorno Bipolar e quais seriam os fatores de risco para sua manifestação, foi 
mostrado que a condição socioeconômica como desemprego ou baixa renda, 
complicações obstétricas, três primeiros meses pós parto, eventos estressores 
recentes, fatores demográficos (etnia, sexo), disfunção familiar, perda parental e 
história médica pregressa são alguns exemplos de fatores ambientais que 
podem desencadear o transtorno bipolar. 
 
Genética do transtorno bipolar 
A patogênese do transtorno bipolar pode envolver diferentes mecanismos 
genéticos, como alterações cromossômicas, heterogeneidade alélica, 
heterogeneidade gênica (locus), epistasia, mutações dinâmicas que levam aos 
fenômenos esperados, imprinting e mutações do gene mitocondrial. 
 
Estudos de citogenetica 
Apontam estudos de citogenética como caminhos para explorar as 
irregularidades cromossômicas ligadas ao surgimento do Transtorno Bipolar, 
onde anormalidades cromossômicas encontradas nas famílias de portadores 
apresentam as seguintes partes que podem estar relacionadas a doença: 
1q42.1, 8p21, 9p24, 11q14.3, 11q21-25, 11q23.1, 15q11-13, 15q22-24, 18q23, 
18p11.3, 18q21.1, cromossomo 21 e Xq28. Reforçam que se tais mudanças 
forem raras, então as anormalidades cromossômicas encontradas em pacientes 
com doenças mentais podem ser consideradas importantes com relatos 
independentes de que elas estão separadas das mudanças comportamentais, 
ou quando tais mudanças ocorrem em estudos de ligação (linkage), elas também 
são determinadas como associadas à doença em estudo. 
 
 
Estudos de ligação 
Outra estratégia para localizar genes que têm um grande impacto na 
suscetibilidade a doenças é baseada no conceito de ligação. Este conceito se 
refere ao fato de que dois loci que estão muito próximos no mesmo cromossomo 
tendem a ser herdados (ligados) juntos. Portanto, se um marcador genético 
conhecido em um determinado local é sempre herdado com a doença por 
membros afetados da mesma família, é provável que o gene da doença esteja 
localizado próximo ao marcador. 
Geralmente, esse tipo de investigação requer famílias grandes e múltiplos de 
impacto, e foi originalmente planejado para avaliar a transmissão de um único 
gene que tem um grande impacto. Essa é a principal limitação dessa estratégia. 
A pesquisa inicial mostrou resultados promissores, mas não foi confirmado 
posteriormente. 
A pesquisa inicial mostrou resultados promissores, mas não foi confirmado 
posteriormente. Da mesma forma, vários estudos subsequentes encontraram um 
grande número de regiões cromossômicas que estão significativamente 
associadas ao transtorno bipolar. 
A diversidade de locais potenciais relacionados à tuberculose reflete em parte a 
complexidade da heterogeneidade fenotípica e das interações gênicas na 
determinação da suscetibilidade à doença mental. Entre as regiões identificadas 
até agora, os cromossomos 4, 12, 13, 18, 20, 21 e 22 (Mathews e Réus, 2003) 
com os maiores escores de LOD são promissores. 
A pesquisa usando marcadores de alta densidade para escanear os genomas 
inteiros de várias famílias afetadas visa localizar com mais precisão os loci que 
podem estar associados ao transtorno bipolar. Apesar das associações mais 
importantes, a meta-análise de estudos de varredura do genoma não revelou 
áreas que estão significativamente associadas ao transtorno bipolar. Embora as 
associações mais importantes tenham sido obtidas nas regiões 9p22.3-21.1, 
10q11.21-22.1 e 14q24.1-32.12 (Segurado et al., 2003). Resultados recentes 
indicam que as regiões 6q22 e 11p11 são de maior importância, enquanto as 
regiões dos cromossomos 2, 4, 16 e 20 são de menor importância (Middleton et 
al., 2004). 
 
Estudo de Associação com genes candidatos 
As ações de específicos genes em interação com fatores ambientais, como 
consumo de álcool, toxicodependência e abuso físico, contribuem para a 
manifestação do Transtorno Bipolar. Os genes considerados candidatos para 
desenvolvimento desse transtorno são: ODZ4, NCAN, FTO, TNF-A, IL-10, IL-6, 
BDNF e SERP1. 
1. ODAZ4: O gene ODZ4 é responsável por codificar uma proteína expressa nos 
neurônios que tem como função regular a conectividade sináptica durante o 
desenvolvimento cerebral. Em estudos recentes, foi feita a confirmação do risco 
de desenvolvimento do TB com o gene. Das suas 14.000 variantes, esse gene 
possui uma específica que causa uma mutação responsável por desencadear o 
TE (Tremor Hereditário), caracterizado pelo acúmulo da proteína mutada na 
membrana da célula. Essa variante responsável pela associação com o TB é a 
rs12576775, também responsável por outras desordens mentais como a 
esquizofrenia. 
2. NCAN: Estudos em murinos, mostram que este gene é expresso nas regiões 
do hipocampo e do córtex, o que sugere que o NCAN também possua alta taxa 
de transcrição na região responsável pela cognição e regulação da emoção, o 
hipocampo humano. Os pacientes que apresentam alterações no córtex pré-
frontal, apresentam um desequilíbrio do processamento visual e do 
funcionamento cognitivo, sendo que estes processos são vistos com frequência 
nas desordens mentais. 
3. FTO: O gene FTO desempenha um papel importante no controle emocional e 
comportamental. Isso se da por ele ser altamente expresso no cérebro, o que 
faz com que esse gene desempenhe um papel importante no sistema nervoso 
central. Outro fato é da variante rs9939609 deste gene, estar associada a atrofia 
estrutural cerebral e a redução da fluência verbal. A deficiência neste gene leva 
os indivíduos a apresentar retardo de crescimento, atraso severo no 
desenvolvimento global, ausência de fala e a perca auditiva. Também são 
observadas malformações como, ponte nasal ampla, narinas antevertidas, boca 
larga e queixo pequeno. Dessa forma, podemosobservar a associação entre 
este gene com desordens de humor, como a depressão e o TB. 
4. TNF-A: A TNF-A é produzida pelos neurônios, onde desempenha um papel 
de transmissão neural e desenvolvimento do SNC. Este gene em condições 
normais, atua regulando a transmissão sináptica e a homeostase sináptica. 
O gene está localizado em uma região associada ao desenvolvimento genético 
da esquizofrenia, doença geneticamente parecida com o Transtorno Bipolar. Um 
estudo de casos com esquizofrenia e TB, encontrou níveis elevados do receptor 
desse gene no córtex frontal, no plasma e um aumento na transmembrana, o 
que apresenta alteração em ambas as desordens. 
Casos bipolares durante um episódio maníaco ou depressivo apresentam um 
aumento significante nos níveis séricos desse gene quando comparados com 
controles saudáveis, sendo que estes níveis permanecem elevados, mesmo que 
haja o controle do quadro psiquiátrico. 
Ele foi sugerido como um gene com potencial para ser suscetível ao TB, com o 
risco maior de desenvolvimento quando existe histórico familiar do que em casos 
que não possuem. 
5. IL-6: O gene IL-6 codifica uma proteína pró-inflamatória, responsável pelo 
estímulo de imunoglobulinas e pela ativação de células imunológicas. Esta 
proteína pode exercer um efeito protetor ou neurotóxico, de acordo com o 
microambiente do sistema nervoso central. Quando a expressão desse gene 
está aumentada, pode ocorrer um bloqueio da neurogênese do hipocampo, 
região comprometida na esquizofrenia. Foi observado em estudos que pacientes 
com TB durante um episódio apresentam um aumento na produção de IL-6 
sérica, mas o nível volta ao normal após tratamento com estabilizadores de 
humor. 
6. IL-10: O IL-10 é uma proteína regulatória que foi detectada no cérebro e em 
algumas células específicas, ela possui um papel importante nos aspectos 
imunológicos de transtornos psiquiátricos. Após estudos realizados em 
pacientes esquizofrênicos, onde foi observado um certo descontrole dos níveis 
séricos de IL-10, concluiu-se que esse gene desempenha um papel fundamental 
na resposta imune gerada no cérebro e que alterar a taxa de transcrição do 
mesmo, afetaria diretamente o nível de produção da citocina (principal 
responsável pelo controle da resposta imune). 
7. BDNF: O BDNF é expresso nas áreas mais importantes para o TB, o 
hipocampo e no córtex pré-frontal, responsáveis pela memória e modulação do 
comportamento social. Um certa diminuição dos níveis desse gene no soro, 
foram notados no episódios maníacos e depressivos em pacientes com TB. Alem 
disso, alterações no gene também foram relacionados com a diminuição do 
desempenho da memória, com a redução do tamanho do hipocampo e a 
neurocognição. 
8. SERPINA1: O gene SERPINA1 inibe enzimas que participam do processo 
inflamatório e da resposta ao estresse. Mutações neste gene podem ocasionar 
diversos distúrbios, um estudo identificou uma possível associação do gene com 
desordens mentais como o TB. Mesmo com sintomas severos, o TB pode ser 
tratado quando diagnosticado com precisão e celeridade. 
 
Imprinting 
O Imprinting é um padrão de herança não-mendeliana onde a transmissão do 
fenótipo depende da origem parental do alelo relacionado a determinada doença. 
Em pessoas com Transtorno bipolar é mais observável a herdabilidade da 
doença em ancestrais maternos. 
 
Repetições de trinucleotídeos 
As repetições de trinucleotideos podem estar associadas ao fenômeno de 
antecipação, que consiste no aparecimento de uma doença antes do esperado 
e de forma sucessiva nas gerações familiares. Este fenômeno também pode 
estar ligado a fatores ambientais, porém ao ser observado em pessoas com 
Transtorno Bipolar foi possível investigar sua associação com a repetição de 
trinucleotídeos. Os alelos maiores de CTG18.1, do cromossomo 18q21.1 e de 
ERDA1, no cromossomo 17q21.3, aparecem com mais frequência em pacientes 
bipolares. 
Farmacogenômica 
A farmacogenômica é um campo de pesquisa que analisa as diferentes 
respostas dos indivíduos a medicamentos e tratamentos de doenças. De acordo 
com o genoma de cada pessoa, os fatores que afetam a resposta são fatores 
genéticos e ambientais, e essa variação pode ocorrer devido a alterações no 
DNA do indivíduo. Essas mudanças alteram os mecanismos responsáveis pelo 
metabolismo, absorção e excreção dos fármacos. 
No caso do transtorno bipolar, o lítio e os anticonvulsivantes têm se mostrado 
eficazes para os sintomas da doença, sendo assim possível distinguir subgrupos 
de genes modulados pela boa resposta que o lítio trouxe para a doença ou 
também subtipos genéticos que podem reagir ou não aos estabilizadores do 
humor. Essa distinção, poderia explicar os fenômenos que provocam alterações 
anormais nas funções corporais durante o estado da doença e identificar 
biomarcadores e mecanismos que ajudam a explicar a função, estrutura e 
mudanças bioquímicas dessas pessoas. 
No entanto, estudos realizados em pacientes com transtorno bipolar, 
descobriram que, embora essas pessoas respondam muito bem ao lítio e outros 
medicamentos do TB, ainda assim, não é suficiente para distinguir 
geneticamente este subgrupo de pacientes. 
 
Conclusão e Finalização 
Para finalizar, está claramente destacado que a identificação de genes ou 
regiões cromossômicas que estão envolvidas no desenvolvimento de TB não 
estão devidamente comprovados. Tudo isso ainda que os estudos indiquem que 
há importante componente genético na pré-disposição desse desenvolvimento, 
porém, algumas regiões se mostram significativamente ligadas com o problema, 
e com o desenvolvimento dos conhecimentos e tecnologias na área tem surgido 
genes candidatos à essa expressão gênica. Importante também salientar que o 
uso de novos métodos tem sido importantes para a compreensão dos efeitos à 
exposição ambiental e sua modulação da expressão de genes e dos processos 
neuroquímicos envolvidos no comportamento melhorando a visão sobre a 
complexidade multifatorial na causa e evolução dos transtornos mentais. 
É possível concluir após a análise de todos os artigos que o estudo dos genomas 
é essencial para melhorar a qualidade de vida das famílias que são afetadas por 
essas doenças, pois ter o diagnóstico correto de uma doença mental seria algo 
próximo do impossível caso eles inexistissem. Também é importante que as 
pessoas entendam que doença genética não é a mesma coisa que doença 
hereditária, todas as doenças hereditárias são genéticas, mas nem todas as 
doenças genéticas são hereditárias. 
O fator ambiental está bem presente nas doenças genéticas no âmbito de 
ativação das predisposições genicas e seus gatilhos, o diagnóstico do TB deve 
ser realizado e não comparado a depressão, o TB está no meio de doenças do 
intelecto que interfere no cotidiano, causando grandes perdas para a pessoa que 
o desenvolve mesmo com uso de medicação correta, pois o comportamento 
característico da fase eufórica do transtorno bipolar pode estar relacionado a 
uma atividade anormal do gene Shank 3 que desempenha um papel crucial nas 
funções cerebrais.