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Resumo – Citocinas Pró Inflamatórias (Imunidade Inata) 21/09/2020 Nome: Jemerson Santos do Monte Curso: Odontologia Matrícula: 20.1.001008 Semestre: 2º semestre Turno: Noturno Sede: Parque Ecológico As citocinas podem agir de forma: • Autócrina: na própria célula que produziu a citocina • Parácrino: nas células vizinhas • Endócrino: efeito em células distantes, de forma sistêmica (quando são produzidas citocinas em grande quantidade, ou seja, na imunidade inata) Células que produzem citocinas: • Imunidade Inata - Macrófagos (muito fortes e em grande quantidade) • células que não são do sistema imune (produzem em pequena quantidade) - Células do endotélio - Plaquetas A produção e liberação dessas citocinas também são estimuladas por PAMP’s (parede de lipopolissacarídeos, RNA viral, parede de peptídeoglicano). Iremos abordar as principais citocinas pró-inflamatórias da imunidade inata: TNFa (TNFalfa), IL-1b (IL-1beta), IL-6. Assim o macrófago que tem seu rPAMP ativado, além de realizar fagocitose, produzir MHC e apresentar antígenos, produzirá interleucinas, dentre elas: IL-1, IL-6 e TNF. Fator de Necrose Tumoral (TNF): - Uma das primeiras a serem secretadas Seu nome foi dado devido a sua função rusticamente descoberta, de causar necrose em células tumorais, que atualmente é conhecido como o resultado da inflamação e trombose dos vasos sanguíneos tumorais. Principal mediador da resposta inflamatória aguda a bactérias gram-negativas e outros micro-organismos infecciosos por muitas complicações sistêmicas de infecções graves. O TNF se subdivide em Alfa e Beta, sendo o Alfa o de maior enfoque aqui. Células que produzem TNFa: - Macrófagos (estímulo por LPS via TRL) - Mastócitos (degranulação) - Células NK (fagocitose) - Células T ativadas (exposição a antígenos) Na célula o receptor de TNF serão: - TNFR1 (Receptor 1 de Fator de Necrose Tumoral) - TNFR2 (Receptor 2 de Fator de Necrose Tumoral) Ao ativá-los, iniciará uma cascata, que pode culminar em 2 resultados Apoptose ou Ativar um processo inflamatório. Ações do TNF: 01 – Recruta neutrófilos e macrófagos para o sítio de infecção: pode ir até a medula estimular produção de mais células de defesa para maior circulação delas nos vasos 02 – Vasodilatação e Aumento da expressão de moléculas de adesão no endotélio vascular: Em casos em que a vasão do vaso é normal ou contraída, o fluxo sanguíneo é alto, fazendo com que células pesadas (macrófagos e neutrófilos por exemplo) andem no centro da corrente, dessa forma não conseguem se aderir a parede do vaso para sair, ou seja com vaso dilatação (causada pelo TNF) as células pesadas conseguem se aproximar do endotélio vascular. Outra característica que diminui a velocidade dessas células é a espécie de um velcro (Proteínas de adesão, que ficam na parede celular) no endotélio vascular que aumenta a adesão da célula e que é potencializado com a ação do TNF. Abaixo temos uma célula de defesa aderida as proteínas da parede vascular: Uma vez presa as células de defesa se espremerão no vaso até conseguir realizar Diapedese (saída da célula de defesa do vaso para o tecido conjuntivo). Com a vaso dilatação também causará uma maior saída de líquidos do vaso, culminando no edema, deixando a parte interna com mais células do que líquidos e assim também aumentando a chance das células de defesa encontrarem o epitélio e sair. 03 – Produção e liberação de quimiocinas: citocinas que vão fazer quimiotaxia, informando para os macrófagos e neutrófilos que naquele local de inflamação eles devem sair do vaso para exercer sua ação contra os agentes infecciosos. 04 – Estimula a produção de Interleucina 1: Ambos são sinérgicos e se auxiliam nesse processo pró-inflamatório, desempenham praticamente as mesmas funções. Efeitos do TNF Local (pouca quantidade): ação autócrina e parácrina, aumento da expressão das proteínas de adesão nos vasos, vasodilatação (rubor), produção de IL-1 e quimiocinas. (ex: corte no dedo) Sistêmico (muita quantidade): Aumento de TNF com ação endócrina, que vai agir lá na medula estimulando a produção de leucócitos, que vão para o local, produzem ainda mais citocinas, são tantas que caem na corrente e vão para outras partes do corpo. Chegando em outros órgãos terá as seguintes ações: - No cérebro: estimula o hipotálamo a causar o aumento da temperatura (febre), febre é um sinal de que nosso corpo está numa guerra árdua contra o vírus ou bactéria - No fígado: produção de proteínas (do sistema complemento) No caso de uma superbactéria, que geralmente é adquirida em hospitais, o paciente não morre pela ação da bactéria e sim pela resposta imune sistêmica, onde por exemplo a vaso dilatação vai ocorrer no corpo todo, diminuindo o débito cardíaco, pois o sangue está devagar em todo o corpo, isso pode gerar trombos também. Choque séptico = eventos tromboembólicos + diminuição do débito cardíaco + hipoglicemia. Corpo entra em colapso por excesso de citocinas pró-inflamatórias que causam vaso dilatação, saída de líquidos, proporcionando o trombo ou débito cardíaco. Interleucina 1 (IL-1) Age junto do TNF Células que secretam (pela exposição a LPS): - Macrófagos - Células dendríticas Outras que produzem em menor concentração: - Neutrófilos - Células epiteliais - Células endoteliais Ligação: Receptor de IL-1 (IL-1R) Ação local (Baixa concentração): Aumentar a expressão de moléculas de adesão nos vasos sanguíneos e estimular a migração de neutrófilos e monócitos para o sítio de infecção. Ação sistêmica (alta concentração): Induz febre e reprodução de células na medula óssea (via IL-6) Bloqueio e Regulação: Fagócitos após exercerem o seu papel produzem um antagonista que bloqueia o receptor IL-1. Interleucina 6 (IL-6) Pode ter ação tanto pró-inflamatória como anti-inflamatória. Ela junto com TNF e IL-1 vai estimular/potencializar a ação inflamatória, porém de tiver com IL-10 e TGF (que são citocinas anti-inflamatórias) ela muda de lado e potencializa a anti- inflamação, essa característica é chamada: Efeito Dual. Células que produzem IL-6: - Monócitos - Macrófagos - Linfócitos - Células epiteliais - Células endoteliais Ações e respostas: 01 – Indução de diferenciação de linfócitos B em plasmócitos 02 – Estimula a síntese de IL-4 e IL-13 e resposta TH2 03 – Aumento da sobrevida celular 04 – Atua em combinação com outras citocinas para modular a resposta imune Quimiocinas – Citocinas quimiotáticas (CC/CXC/XC/CX3C): Pequenas proteínas com receptores que vão interagir por pontes dissulfeto Células produtoras: - Leucócitos - Células endoteliais - Células epiteliais - Fibroblastos Indução de: TLR, TNF e IL-1 Funções: - Conduzir leucócitos - Aumenta a adesão dos leucócitos com o velcro de proteínas nas paredes dos vasos - Angiogênese (período posterior a inflamação, ajudará a formar novos vasos) - Desenvolvimento embrionário: formação do coração e cerebelo Interleucina 12 (IL-12) Micro-organismo é fagocitado pelas células fagocitárias (ex: macrófago), que vão produzir IL-12, os linfócitos T em contato com a IL-12 produzem INT (Interferon) que levará a ativação de mais macrófagos, aumentando assim o potencial de fagocitose. Células produtoras: - Macrófagos - Células dendríticas Ciclo: Macrófago tem seu rPAMP ativado, NF-kB vai estimular a produção tanto de MHC quanto de citocinas, dentre elas IL-12, ela vai estimular o linfócito T a produzir Interferon (INF-y) e esse por sua vez super-ativa os macrófagos, aumentando seu potencial de fagocitose. Funções da IL-12: • Pedir para o Linfócito T produzir Interferon, para aumentar a força do macrófago - Interferon age como um energético para o macrófago • Aumentar a citotoxicidade do Linfócito T CD8 •Aumentar a citotoxicidade da célula NK Interferon (INF) – Contra Vírus Os Interferons são um grupo de citocinas muito grande, daremos foco no INF-y (Interferon gama), eles estão bem envolvidos nas respostas virais. Ciclo: As células infectadas por vírus têm seus rPAMPs estimulados, que serão do tipo Toll Like intracelulares (TL 3, TL 7, TL 8, TL 9) que são envolvidos em respostas virais, assim começam a produzir INF, e sinalizar para células vizinhas ou células de defesa. Funções: • Nos macrófagos e outros fagócitos - Aumento da expressão de receptores Toll Like - Aumento do potencial de fagocitose • Nos Linfócitos TCD8 - Aumento do potencial de citotoxicidade - Aumento da expressão de MHC I - Aumento da expressão de moléculas como TCD, CD28 e CD8 • Nos Linfócitos TCD4 - Estimular a síntese de mais INF - Estimular a síntese de IL-12 - Aumento do poder de fagocitose e opsonização de imunoglobulinas
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