Resposta Inflamatória

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RESPOSTA INFLAMATÓRIA 
A RESPOSTA INFLAMATÓRIA 
• A principal forma pela qual o Sistema Imune Inato lida 
com infecções e lesões teciduais é através da indução 
da inflamação aguda, que é o acúmulo de leucócitos, 
proteínas plasmáticas e fluidos derivados do sangue em 
um sítio de infecção ou lesão no tecido extra vascular; 
• Processo inflamatório não necessariamente está envol-
vido com microrganismo; 
INFLAMAÇÃO – CONCEITOS 
• Sinais cardinais da inflamação: calor, rubor, tumor e dor; 
o 5º sinal: perda da função – em processos crônicos, 
quando a inflamação se torna debilitante, pode per-
der o órgão. 
• Inflamação aguda: pode se desenvolver em minutos ou 
horas e perdura por dias; 
• Inflamação crônica: ocorre após a inflamação aguda 
caso a infecção não seja eliminada ou em resposta a le-
são tecidual prolongada (remodelamento, angiogênese 
e fibrose); 
• Dor nociceptiva, dor inflamatória e dor neuropática: 
ocorrem porque vários mediadores e várias células 
(mastócito, neutrófilo, macrófago) liberam substâncias 
contidas em grânulos e sensibilizam o nociceptor, que 
geram resposta de dor inflamatória. 
RESPOSTA IMEDIATA À INFECÇÃO: RESPOSTA 
IMUNE INATA E A RESPOSTA INFLAMATÓRIA 
• Sistema imune: 
1. Detecção da infecção; 
2. A resposta imediata a infecção. – resposta imune inata 
– primeira linha de defesa; 
3. A resposta tardia a infecção. – ativação da resposta 
imune adaptativa; 
4. Destruição ou eliminação do patógeno; 
5. Provisão de imunidade – se torna imunizado. 
• Tudo começa com a fagocitose – uma vez deflagrando a 
resposta inicial, vem estimulando resposta adaptativa. 
RESPOSTA INFLAMATÓRIA 
• Um dos principais objetivos da resposta inflamatória e 
recrutar células e fatores solúveis da corrente sanguínea, 
para ajudar a combater os patógenos que infectaram 
um local tecidual particular; 
• Quatro eventos importantes ocorrem durante uma res-
posta inflamatória para promover o seu objetivo. 
1. Vasodilatação: aumento do fluxo sanguíneo na área, 
aumentando o fornecimento de células e fatores – ajuda 
na mobilidade das células; 
3. Aumento da permeabilidade vascular: facilita a passa-
gem de células e proteínas através do endotélio vascular. 
2. Ativação das células endoteliais: contribui para a trans-
migração, aumento da aderência dos leucócitos ao endo-
télio vascular e aumenta a permeabilidade vascular. 
4. Fatores quimiotáticos: são produzidos para atrair as cé-
lulas para dentro do tecido a partir da corrente sanguí-
nea. 
• Mastócitos: secretam mediadores químicos já forma-
dos, por exemplo, histamina; 
o O aumento da permeabilidade vascular promovido 
pelos mastócitos/histamina ajuda no processo in-
flamatório. 
 
MEDIADORES QUÍMICOS 
 
• Danos teciduais liberam fosfolipídios que geram media-
dores químicos. 
 
• Prostaglandinas (PG): febre, hiperalgesia, vasodilatação 
e contração e relaxamento de músculo liso; 
• Tromboxanos (Tx): vasoconstrição e agregação plaque-
tária; 
• Leucrotrienos (LT): permeabilidade vascular, quimiota-
xia de leucócitos, migração de neutrófilos e macrófagos 
e expressão de integrinas; 
PARTICIPAÇÃO DA HEMOSTASIA PRIMÁRIA - FA-
TOR DE ATIVAÇÃO PLAQUETÁRIA 
• O fator de ativação plaquetária (PAF) é um mediador in-
flamatório fosfolipídico, que aumenta a adesão celular 
e ativa as células endoteliais; 
• É liberado pelos macrófagos, neutrófilos, plaquetas e 
células endoteliais; 
• A liberação de histamina ocorre pelos mastócitos (re-
gião perivascular) e pelas plaquetas (na luz do vaso – 
 
 
induzida pela PAF), ou seja, há significativo aumento da 
permeabilidade vascular. 
• Quando ocorre uma lesão no vaso sanguíneo (célula en-
dotelial), a plaqueta se torna ativa e faz dois tipos de in-
teração: plaqueta-endotélio (adesão) e plaqueta-pla-
queta (agregação); 
o A plaqueta agrega o processo de microtrombo, que 
serve pra impedir que o sangue tenha vazamento – 
se tiver patógeno, o microtrombo impede a entrada 
de microrganismo; 
 
PARTICIPAÇÃO DA HEMOSTASIA SECUNDÁRIA 
• Ativação da cascata de coagulação leva a clivagem do 
fibrinogênio para gerar fios de fibrina, que formam coá-
gulos e fibrinopetídeos (quimiotáticos/quimioatraentes 
para os fagócitos); 
FASE VASCULAR 
 
• Abcesso/pus é a formação de uma infiltração de neutró-
filo com intensa fagocitose; 
• Cronificação: infiltrado de linfócitos e monócitos espe-
cialmente. 
CITOCINAS – HORMÔNIOS DO SISTEMA IMUNE 
• Pequenas proteínas, que tem função semelhante a dos 
hormônios, capacitando as células a se comunicarem 
umas com as outras; 
• Uma das primeiras respostas do sistema imune inato a 
infecções e a danos teciduais é a secreção de citocinas 
por células; 
1. Ação endócrina: citocinas produzidas em um órgão e que 
agem em um tecido distante – TNF; 
2. Ação parácrina: citocinas se ligam a receptores de células 
próximas as que a produzem; 
3. Ação autócrina: citocinas se ligam a receptores da célula 
que a produziu; 
 
• Tipos de ações das citocinas: 
o Pleiotrópica: a mesma citocina age em duas células 
diferentes – IL-4 age em célula B (produção de IgE) 
e em célula T; 
o Redundante: mais de uma citocina tem o mesmo 
efeito – IL-2 e IL-4 agem na célula B para prolifera-
ção. 
o Sinérgica: duas ou mais citocinas cooperam para 
produzir um efeito que difere ou e maior que seu 
efeito combinado quando agem separadamente 
(IL-12 e IL-8); 
o Antagonismo: duas ou mais citocinas se opõem (IL-
10 e IL-12); 
▪ Interferon ativa macrófago e a IL-10 inibe ati-
vidade; 
• TNF, IL-1 e IL-6: secretados por macrófagos; 
o Agem no hipotálamo, induzindo o aumento da tem-
peratura corpórea (febre) – são pirógenos endóge-
nos; 
o Induzem a expressão de proteínas de fase aguda 
pelos hepatócitos (PCR, SAA e fibrinogênio), que 
são secretados no sangue; 
• Opsonisação: revestimento da bactéria por PCR para 
macrófagos identificarem (PCR amplifica a resposta, 
vem de um macrófago que já entrou em contato com a 
bactéria); 
INTERLEUCINA 1 – (IL-1) 
• É mais eficiente do que a IL-6; 
• Interleucina + receptor = cascata que gera estimulo pra 
produzir mais IL-1, IL-6 e TNF; 
• A IL-1 e um mediador de respostas inflamatórias agudas 
e desempenha muitas ações similares ao TNF. 
• Principal fonte celular: fagócitos mononucleares ativa-
dos, neutrófilos, células epiteliais e endoteliais. 
• Duas formas: IL-1α e IL-1β. 
• Ações biológicas: mediador da inflamação local, induz fe-
bre, síntese de proteínas plasmáticas de fase aguda, pro-
dução de neutrófilos e plaquetas; 
• A IL-1 afeta o cérebro, causando febre (efeito protetor 
na infecção), sonolência (reduz atividade física) e anore-
xia (reduz atividade física e o desejo de alimentação) – 
“descanse e concentre suas energias para combater 
esta infecção”; 
INTERLEUCINA 6 – (IL-6) 
• Principal fonte celular: sintetizada por fagócitos mono-
nucleares, células do endotélio vascular, fibroblastos, 
linfócitos, queratinócitos em respostas a microrganis-
mos e outras citocinas (IL-1 e TNF); 
• Ações: estimula a síntese de proteínas de fase aguda 
(PCR) e de neutrófilos e o crescimento de linfócitos B; 
ILs - INTERLEUCINAS 
CSF - FATOR ESTIMULADOR DE COLONIA 
IFN - INTERFERONS 
CCs - QUIMIOCINAS 
GFs - FATORES DE CRSCIMENTO 
TNF - FATOR DE NECROSE TUMORAL 
 
 
• A IL-6 possui um efeito potente sobre os hepatócitos, 
estimulando-os a produzir uma serie de proteínas cha-
madas de proteínas de fase aguda (APPs – marcadores 
da resposta inflamatória); 
o Proteínas de fase aguda são encontradas no plasma 
em níveis basais em indivíduos normais e saudáveis, 
mas aumentam de concentração apos a estimulação 
do fígado; 
o Quando o macrófago reconhece a bactéria, ele fica 
ativado e, para avisa, ele libera sinalizadores (citoci-
nas mensageiras especiais: INT 1, INT6, TNF-alfa), os 
quais produzem as proteínas de fase aguda que irão 
atuar dando estimulo na resposta inflamatória. 
o Proteína C tem capacidade de opsionina (revestir 
patógeno e sinalizá-lo para que ele seja visto) – 
fagócitotem receptor pra proteína C, então ele fa-
gocita. 
FATOR DE NECROSE TUMORAL - TNF 
• É o principal mediador da resposta inflamatória aguda 
contra bactérias gram-negativas (LPS) e outros micror-
ganismos infecciosos e é responsável por muitas das 
complicações sistêmicas de infecções graves; 
• Fonte celular (principal): fagócitos mononucleares ativa-
dos e linfócitos T; 
• A produção de TNF por macrófagos é estimulada por 
PAMPs (LPS, ácido lipoteicóico) e DAMPs; 
o TLR, NLR e RLR podem induzir a expressão gênica de 
TNF, em parte por NF-kB. 
 
 
MIGRAÇÃO DOS LEUCÓCITOS PARA OS TECIDOS 
• Leucócitos circulam no sangue periférico e em seus ór-
gãos geradores. 
o Leucócitos não ativados: circulação/órgãos linfói-
des; 
o Leucócitos ativados: recrutamento para sítio de in-
fecção. 
o Estímulos ativadores: MO e células mortas (res-
posta imune inata) e antígenos (resposta imune 
adaptativa); 
1. Ativação de células endoteliais nos locais de infecção 
por citocinas secretadas por macrófagos; 
2. Adesão a leucócitos circulantes – adesão endotelial que 
ajuda no processo de migração; 
3. Recrutamento celular + proteínas plasmáticas = inflama-
ção; 
 
 
• O controle do movimento celular e feito em dois níveis: 
1. Os leucócitos deixam a corrente sanguínea e en-
tram em um tecido e órgão particular; 
 
 
2. Controla-se para onde vão as células dentro dos te-
cidos e órgãos, assim que deixam a corrente sanguí-
nea; 
• Dois fatores desempenham papel fundamental no con-
trole do movimento das células para dentro dos locais 
específicos dos tecidos: 
1. Moléculas de adesão (selectinas, integrinas, adres-
sinas vasculares semelhantes à mucina e membros 
da superfamília das LGS) – algumas são expressas 
constitutivamente na superfície celular, outras são 
induzidas por ativação celular (por citocinas); 
2. Fatores quimiotáticos: IL-8 (CXCL8) - mostra o cami-
nho para o neutrófilo (fator quimiotático) – é libe-
rada no meio, por fagócitos ativados no tecido; 
SELECTINAS E LIGANTES DE SELECTINA 
• Selectinas: adesão de baixa afinidade (a ligação é um açú-
car) – presente na superfície dos leucócitos (selectina L) 
e no endotélio (selectina E e selectina P); 
o Neutrófilo gruda no endotélio para ele conse-
guir passar (diapedese); 
• As selectinas são armazenadas e secretadas pelas célu-
las endoteliais, as quais respondem à presença de pató-
genos ou à indução da expressão de citocinas – quando 
se tem o processo de indução de síntese de TNF e IL-1 e 
6, essas citocinas ativam a célula endotelial pra célula 
endotelial expressar selectinas P e E; 
• P-Selectina (CD62P): rapidamente distribuída para a su-
perfície da célula em resposta a produtos microbianos, 
citocinas, histamina e trombina; 
• E-Selectina (CD62E): sintetizada e expressa nas células 
endoteliais dentro de 1 a 2 horas em resposta a IL-1 e 
TNF, LPS. 
INTEGRINAS E LIGANTES DE INTEGRINAS 
• As integrinas são proteínas de superfície celular, que 
medeiam a adesão das células a outras células ou a ma-
triz extracelular, através de interações de ligação espe-
cificas com diversos ligantes. 
• LFA-1: antígeno associado a função leucocitária 1; 
• Ligante ICAM-1 ou CD54, molécula de adesão intercelu-
lar. 
MOLECULAS DE ADESÃO – CONTROLANDO INTERA-
ÇÕES CELULARES 
• Quando um neutrófilo caminha na luz do vaso sanguí-
neo e chega perto da célula endotelial, encontra o açú-
car, faz ligação fraca com selectinas e depois faz ligação 
forte com as integrinas; 
• Próximo do local de infecção, tem vaso sanguíneo (com 
fluxo de células) – pela presença de bactérias, os fagóci-
tos liberam as citocinas TNF-alfa, IL-1, IL-6. 
MIGRAÇÃO DOS NEUTRÓFILOS PARA OS TECIDOS 
• Fluxo sanguíneo é diminuído para que o neutrófilo che-
gue perto do endotélio para iniciar o processo de rola-
mento até encontrar uma integrina de alta afinidade, 
com a qual se liga fortemente e faz a transmigração; 
o A transmigração é auxiliada pela IL-8, a qual guia o 
neutrófilo até o local da inflamação; 
 
 
• Marginalização (fluxo sanguíneo) → rolamento (sinali-
zação por selectinas) → adesão → diapedese/transpo-
sição/migração através do endotélio → quimiotaxia 
(atrai o neutrófilo – IL-8, fibrinas e PAF) → fagocitose; 
DOSAGEM LABORATORIAL – INFLAMAÇÃO 
 
• TNF-alfa: é alvo de medicamentos – existe “anti-TNF”; 
• Proteína C reativa (PCR): proteína de fase aguda sinteti-
zada pelo fígado – quando há infecção, ela aumenta;