Livro Texto - Unidade III genetica e citogenetica

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Unidade III
Unidade III
7 VARIANTES GENÔMICAS: ASPECTOS MOLECULARES E SUAS 
CONSEQUÊNCIAS CLÍNICAS
7.1 Variantes do genoma
As variantes genômicas podem ser a causa de uma gama de doenças e síndromes, mas podem não 
ter relevância clínica. Assim, na literatura, muitos estudos que avaliam o genoma descrevem tanto a 
presença de alterações raras e com efeitos significativos, quanto as variantes consideradas benignas.
A determinação inequívoca de novas variantes genéticas tem implicações enormes em diferentes 
campos da biologia e da medicina, particularmente na medicina personalizada. Hoje, as variações 
de novo (mutações que não foram herdadas de nenhum dos pais) são identificadas por meio do 
mapeamento das amostras por trio, de pais e filho, formando um genoma parental de referência, para 
excluir variantes herdadas.
7.2 Tipos de variantes genômicas
Entre as variantes genômicas, citam-se: os polimorfismos de único nucleotídeo, conhecidos como 
SNPs, que compreendem a substituição de um único nucleotídeo da sequência de DNA por outro; 
as SNVs; as inserções e/ou deleções de um ou alguns nucleotídeos na fita do DNA de um indivíduo, 
conhecidas como indels; as variações no número de cópias, chamadas de CNVs, que são regiões de 
deleções e duplicações do DNA, as quais podem variar de tamanho entre aproximadamente 1 kb a 
muitos megabases (Mb).
Outras variantes estruturais relevantes clinicamente, encontradas no DNA humano, são as regiões 
de homozigosidade, que são trechos longos de homozigosidade genômica, denominados ROHs (regions 
of homozygosity – regiões de homozigose), que podem ser associados a diferentes doenças recessivas.
As SNVs ocorrem quando um único nucleotídeo é alterado na sequência de DNA. As SNVs são de 
longe o tipo mais comum de mudança de sequência, sendo que existem várias fontes de dano endógeno 
e/ou exógeno que levam a mutações de substituição de pares de bases únicas e que criam as SNVs.
O impacto biológico das SNVs nas regiões codificantes depende do seu tipo, por exemplo, se 
implicam uma parada na transcrição, interrompendo a proteína antes de seu término (stop codon) 
ou se a alteração apenas codifica um aminoácido diferente (missense – mutação); nas regiões não 
codificantes, depende do impacto criado no processamento do RNA ou na regulação dos genes.
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GENÉTICA E CITOGENÉTICA HUMANA
Considera-se que as SNVs ocorrem quando um nucleotídeo é substituído por outro em uma única posição 
na sequência de DNA. Numericamente, as SNVs são o tipo mais comum de alteração de sequência observada 
nas comparações de um genoma para outro, e a alta densidade de SNVs polimórficas segregadas na população 
humana, cerca de 1 SNV, está presente por oitocentas bases entre um único indivíduo diploide e o genoma 
de referência. Tais características fazem dessas alterações os marcadores ideais para o mapeamento genético.
As SNVs herdadas são geralmente classificadas como SNPs, se estiverem presentes em uma 
frequência moderadamente alta na população (0,1%), embora muitas SNVs herdadas possam existir 
em frequências alélicas mais baixas da população, ainda assim, são classificadas como polimorfismos 
benignos e sem associação conhecida da doença.
Enquanto os SNPs são polimorfismos que não têm ligação direta ou claramente estabelecida com 
uma doença, as SNVs estão fortemente correlacionadas a diferentes doenças e são frequentemente 
referidas como mutações de par de bases únicas ou mutações pontuais. Essas SNVs se enquadram em 
duas categorias, as quais têm implicações importantes para os testes de diagnóstico.
A primeira categoria inclui SNVs relacionadas a doenças constitucionais ou herdadas; essas 
mutações estão presentes em todas as células de um paciente ou em parte das células, como nos casos 
de mosaicismo. A segunda categoria engloba as SNVs somáticas, que são mutações pontuais adquiridas 
em tecidos somáticos e estão ligadas a um fenótipo baseado em tecidos; o fenótipo mais comum 
associado a mutações somáticas é o câncer.
Você sabia que a maioria de SNVs responsáveis por doenças genéticas está dentro de regiões de 
codificação de genes?
100
1 bp 10 bp 100 bp 1 kb 10 kb 100 kb 1 Mb 10 Mb 100 Mb
102 104 106101 103 105 107 108
SNVs
SNPs Indels CNVs Cromossomos
Variantes do genoma
Figura 62 – Imagem representativa dos tipos e tamanhos das variantes 
que encontramos ao estudarmos o genoma humano
7.3 Interpretação de SNVs
A classificação de SNVs é diretamente dependente de ferramentas de bioinformática, ou seja, é 
necessário utilizar softwares especificamente desenhados para realizar a análise e a interpretação da 
variante identificada.
Existem várias ferramentas on-line que podem ser usadas para avaliar se uma SNV tem uma 
associação com doença documentada. De fato, esses softwares permitem comparar os resultados 
obtidos com os bancos de dados genômicos disponíveis.
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Unidade III
Os bancos de dados (db) mais úteis incluem o HGMD (human genome mutation database – banco 
de dados de mutações no genoma humano), o dbSNP, o Pub Med e o Omim.
Com base nas informações acuradas desses bancos, as SNVs podem ser classificadas em: patogênicas; 
provavelmente patogênicas; de significado incerto; provavelmente benignas; ou benignas.
É muito importante salientar que todas as SNVs são reconhecidas como patogênicas, quando 
imediatamente associadas a uma doença e a um padrão de herança, o que possibilita não apenas 
um diagnóstico inequívoco e uma conduta de tratamento, mas também permite a realização do 
aconselhamento genético.
 Saiba mais
O banco de dados conhecido como PubMed é uma plataforma gratuita 
com literatura médica e de ciências da vida da Biblioteca Nacional de 
Medicina dos Institutos Nacionais de Saúde dos EUA. Acesse:
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed
Quadro 10 – Bancos de dados disponíveis na internet para a 
análise de dados de população, doença específica e sequência
Bases de dados populacionais 
Exome Aggregation Consortium 
http://exac.broadinstitute.org/
Banco de dados de variantes encontradas durante o 
sequenciamento do exoma de 61.486 indivíduos não 
relacionados sequenciados como parte de vários estudos 
específicos de doenças e genéticos populacionais
Exome Variant Server 
http://evs.gs.washington.edu/EVS
Banco de dados de variantes encontradas durante o 
sequenciamento do exoma de vários grandes grupos de 
indivíduos europeus e afro-americanos
1000 Genomes 
http://browser.1000genomes.org
Banco de dados de variantes com baixa e alta 
cobertura genômica em sequenciamento direcionado 
de 26 populações
dbSNP 
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp
Banco de dados de pequenas variações genéticas 
(tipicamente 50 pb ou menos) enviado de várias fontes
dbVar 
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/dbvar
Banco de dados de variação estrutural (geralmente superior 
a 50 pb) enviado de várias fontes
Banco de dados de doenças
ClinVar 
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar
Banco de dados sobre o significado clínico e relação 
fenotípica com a variação humana
Omim 
http://www.omim.org
Banco de dados de genes humanos e condições genéticas 
que também contêm uma amostra representativa de genes 
genéticos associados a doenças variantes
Human Gene Mutation Database 
http://www.hgmd.org
Banco de dados de anotações de variantes publicadas na 
literatura (requer assinatura)
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Locus/Disease/Ethnic/Other-Specific
Databases 
http://www.hgvs.org/dblist/dblist.html
HGVS tem uma lista de milhares de dados, com anotações 
variantes em subconjuntos específicos de variação humana
Decipher 
http://decipher.sanger.ac.uk
Banco de dados citogenético-molecular para vincular dados 
de microarranjos genômicos ao fenótipo usando o browser 
Ensembl Genome
Bancos de dados de sequência
NCBI Genome 
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/genome Sequências de referência completas do genoma humano
RefSeqGene 
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/refseq/rsg 
e Locus Reference Genomic (LRG) 
http://www.lrg-sequence.org
Sequência de referência de genes clinicamenterelevantes
MitoMap 
http://www.mitomap.org/MITOMAP/
HumanMitoSeq
Sequência de referência revisada de Cambridge (rCRS) para 
DNA mitocondrial humano
7.4 Interpretação das CNVs
Em geral, as CNVs são herdadas, e mais de 12% do genoma de qualquer indivíduo podem conter 
alterações em número de cópias. Assim, indivíduos saudáveis também apresentam CNVs, o que dificulta 
a correlação genótipo-fenótipo em muitas situações clinicamente importantes.
Até hoje já foram descritas mais de 100 mil CNVs únicas, sendo que a maioria delas são classificadas 
como alterações benignas do DNA.
Normalmente, as CNVs são classificadas utilizando informações reunidas em diferentes bancos 
genômicos, por exemplo, o banco DGV (Database of Genomic Variants – Banco de Dados de 
Variantes Genômicas), que relata variantes descritas em indivíduos saudáveis, e o banco Decipher 
(Database of Chromosomal Imbalance and Phenotype in Humans Using Ensembl Resources – Banco 
de Dados de Desequilíbrio Cromossômico e Fenótipo em Humanos Utilizando o Conjunto de Recursos), 
que destaca alterações genômicas associadas a um fenótipo clínico específico.
Um panorama dos bancos disponíveis para realizar essa classificação está descrito a seguir.
Quadro 11 – Bancos de dados disponíveis na internet para a análise de dados de CNVs
Banco de dados Endereço eletrônico Propósito
Database of Genomic Variants (DGV) http://dgv.tcag.ca/dgv/app/home Banco de dados de variantes benignas
Database of Chromosomal Imbalance and 
Phenotype in Humans Using Ensembl 
Resources (Decipher)
http://decipher.sanger.ac.uk/
Banco de dados de 
variantes em afetados. 
Inclui fenótipo associado 
a cada alteração
European Cytogeneticists Association 
Register of Unbalanced Chromosome 
Aberrations (Eucaruca)
http://umcecaruca01.extern.umcn.
nl:8080/ecaruca/ecaruca.jsp
The International Standards for Cytogenomic 
Arrays (Isca) https://www.iscaconsortium.org/
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Banco de dados Endereço eletrônico Propósito
National Center for Biotechnology 
Information (NCBI), inclui Online Mendelian 
Inheritance in Man (Omim) e PubMed
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ Banco de dados citogenômicos geral. 
Contém localização de 
genes, sondas, SNPs, 
variantes etc.
UCSC Genome Browser http://genome.ucsc.edu/
Ensembl Genome Browser http://www.ensembl.org/index.html
De forma geral, são três as principais classificações para as CNVs: as benignas, as patogênicas e as 
VUS (variants of uncertain significance – significado clínico incerto).
As CNVs consideradas benignas ocorrem em regiões com exiguidade de genes, podendo ser regiões 
duplicadas ou perdidas, mas que são observadas em mais de 1% dos indivíduos hígidos e/ou relatadas 
no mínimo três vezes em banco de dados com fontes diferentes. Alterações herdadas de pais normais, 
isto é, sem as mesmas manifestações clínicas do probando, também são classificadas como benignas.
As CNVs classificadas como patogênicas são as alterações que foram previamente descritas associadas 
a uma doença específica, como as síndromes de microdeleção ou de microduplicação.
Comumente, as CNVs estão relacionadas a alterações genômicas mais extensas e a regiões ricas em 
genes, as quais foram relatadas em pacientes fenotipicamente alterados ou foram herdadas de um dos 
pais que apresenta fenótipo clínico.
Por sua vez, as CNVs consideradas como VUS são as variações que envolvem genes que não 
apresentam uma função que ainda não foi completamente definida. Essas CNVs são alterações descritas 
tanto em indivíduos considerados hígidos como em pacientes com quadro clínico relevante.
7.5 Importância clínica das variantes genômicas
A descoberta dos diferentes tipos de variantes revelou ao longo dos últimos anos a sua associação 
com diferentes manifestações clínicas que agora chamamos de doenças genômicas. Assim, muitos 
quadros clínicos, antes difíceis de serem diagnosticados, resultam, na verdade, das variantes genômicas 
como as CNVs, ou rearranjos submicroscópicos do genoma, e das SNVs, todas descritas previamente 
neste livro-texto
Diversas tecnologias, incluindo as matrizes genômicas como aCGH (comparative genomic array 
hybridization – hibridação genômica comparativa por matriz), o SNP-array ou o Bead-array (matriz 
de esfera) e, mais recentemente, o sequenciamento de exoma e sequenciamento genômico completo, 
permitiram a detecção eficiente das variantes em todo o genoma tanto de indivíduos afetados como 
em indivíduos controlados.
Assim, os estudos sobre a associação entre as variantes e as doenças específicas ou a 
suscetibilidade a manifestações clínicas têm esclarecido cada vez mais o papel das alterações do 
genoma nas doenças humanas.
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GENÉTICA E CITOGENÉTICA HUMANA
7.6 Doenças e as variantes genômicas
Conforme estudamos, a genética desempenha um papel, em maior ou menor grau, em todas as doenças.
As diferentes variações de nosso DNA, incluindo desde um único gene, desequilíbrios cromossômicos 
até modificações epigenéticas, produzem efeitos diretos para o desequilíbrio da saúde humana e 
contribuem para os processos da doença.
Além disso, nossa constituição genética tem influência em todos os processos de doenças, incluindo 
distúrbios comuns, como consequência da multiplicidade de diferenças em nosso DNA. Algumas dessas 
diferenças, isoladamente ou em combinação, podem tornar um indivíduo mais suscetível a uma doença, 
por exemplo, predisposição a um tipo de câncer, mas podem tornar o mesmo indivíduo menos suscetível 
a desenvolver uma enfermidade não relacionada, como o diabetes. O ambiente, incluindo o estilo de 
vida, também desempenha um papel significativo em muitas condições patológicas, como a dieta e o 
exercício para controle do diabetes. No entanto, nossas respostas celulares e corporais ao ambiente 
podem diferir de acordo com o nosso DNA, mostrando como é complexo o entendimento da modulação 
de nossas variantes frente ao equilíbrio saudável.
A genética do sistema imunológico, por exemplo, com uma enorme variação em toda a população, 
determina nossa resposta à infecção por todos os patógenos.
A maioria dos cânceres resulta de um acúmulo de alterações genéticas que ocorrem ao longo da vida de um 
indivíduo, e essas alterações podem ser influenciadas por fatores ambientais. Entender a genética e o genoma 
como um todo e sua variação na população humana é essencial para assimilar os processos de doenças. Tal 
conhecimento fornece a base para terapias curativas, tratamentos benéficos e medidas preventivas.
 Saiba mais
Com tantos desequilíbrios genéticos diferentes, é impossível relatar 
todos. Para obter informações detalhadas de todas as variantes com 
associações clínicas e as doenças propriamente descritas, existem sites que 
fornecem detalhes da literatura médica.
genome.gov/education
ghr.nlm.nih.gov
7.7 Compreendendo variação versus mutação
A definição de mutação sempre foi considerada: qualquer alteração herdável na sequência de DNA, 
cujo hereditário se refere à divisão celular somática (a proliferação de células nos tecidos) e à herança 
da linha germinativa (de pai para filho).
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Tais mudanças no DNA podem não ter consequências, mas às vezes levam a diferenças observáveis 
no indivíduo, ou seja, o fenótipo. No passado, essas alterações na população humana, principalmente 
quando estavam associadas a um estado de doença, eram chamadas de mutações.
No entanto, na rotina clínica atual, particularmente para a genética médica, chamamos as diferenças 
da sequência de referência como variantes.
Conforme estudamos, há variantes benignas (não associadas à doença), patogênicas (associadas à 
doença), bem como variantes de DNA humano identificadas para as quais ainda não temos certeza do 
efeito (VUS). Na tabela a seguir, há um exemplo da classificação dessas variantes no câncer.
Quadro 12 – Classificação das variantes associadas ao câncer
Classe de variantes Descrição Recomendações de vigilância Teste preditivo
5 Definitivamente patogênica 
Alto risco, de acordo com asdiretrizes atuais
Teste genético oferecido 
a familiares em risco
4 Provavelmente patogênica
Alto risco, de acordo com as 
diretrizes atuais
Teste genético oferecido 
a familiares em risco
3 Incerta Baseada no histórico familiar e em outros fatores de risco conhecidos
Nenhum teste 
genético oferecido
2 Provavelmente benigna
Tratar como se nenhuma mutação 
fosse detectada
Nenhum teste 
genético oferecido
1 Benigna Tratar como se nenhuma mutação fosse detectada
Nenhum teste 
genético oferecido
Embora esse sistema tenha sido projetado inicialmente para a classificação de variantes em relação 
a um papel potencial na predisposição ao câncer, ele também pode ser usado para classificar variantes 
em outras situações. Tal sistema vem sendo aperfeiçoado, seguindo as diretrizes internacionais.
Percorrendo esse raciocínio, as variantes mais frequentes em nosso genoma, referidas como 
polimorfismos de nucleotídeo único, ou seja, os SNPs são classificados como variantes de risco. Há cerca 
de 11 milhões de SNPs no genoma humano (aproximadamente 1 em cada 300 pb). Já as pequenas 
inserções e deleções, conhecidas como indels, são inferiores a 1.000 pb e também são relativamente 
comuns no genoma humano; a maioria é considerada benigna, com algumas exceções.
Pela análise de muitos genomas humanos, é evidente que as CNVs consistem em aproximadamente 
12% da sequência do genoma humano, sendo que as maiores CNVs podem conter vários genes 
completos. Se a frequência populacional de uma CNV atingir 1% ou mais, ela pode ser considerada um 
polimorfismo de número de cópias, e será classificada como benigna, uma vez que não haverá doenças 
associadas a essas variantes nos bancos de dados do genoma, conforme destacamos anteriormente.
O DNA humano contém grande número de sequências repetitivas, e as variantes repetidas 
intercaladas constituem aproximadamente 45% do nosso genoma e representam remanescentes de 
elementos móveis do DNA, chamados de transposons.
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GENÉTICA E CITOGENÉTICA HUMANA
Existem ainda várias classes de repetições em tandem, nas quais as unidades repetidas estão lado 
a lado, formando matrizes de repetições da mesma sequência ou muito semelhantes.
 Observação
Repetições em tandem são fragmentos idênticos que se repetem um 
após o outro por centenas ou milhares de vezes.
O número de repetições em cada matriz pode variar, gerando múltiplos alelos, de modo que esses 
locais tenham alta variabilidade dentro da população, portanto, podem ser usados na identificação de 
indivíduos. As repetições em tandem incluem os minissatélites e os microssatélites. Apesar de estes 
geralmente serem herdados de forma estável, ou seja, com o mesmo número de repetições de pai para 
filho, expansões em alguns microssatélites estão associadas à doença.
7.8 Variantes entre indivíduos saudáveis
Dado que dois indivíduos não são exatamente iguais (exceto gêmeos idênticos), não é surpresa 
que isso seja refletido em nosso DNA. O que é surpreendente é a quantidade de variação entre nós. 
Olhando para qualquer genoma humano, comparado com a sequência de referência, encontraríamos 
aproximadamente três milhões de SNPs e cerca de duas mil variantes. Os genomas de dois indivíduos 
não relacionados diferirão em aproximadamente 0,5% de seu DNA (cerca de 15 milhões de bp), e a 
maior parte dessa variação pode ser atribuída às diferentes CNVs e às grandes deleções.
Como a variação de nosso genoma está dentro do DNA não codificante, sabemos que, em média, 
cada indivíduo tem várias centenas de variantes conhecidas e/ou previstas como prejudiciais à função 
do gene, incluindo variantes que levam a produtos proteicos truncados (incompletos). Além disso, o 
número total de genes funcionais por humano pode variar em até 10% entre os indivíduos como 
consequência direta da presença de CNVs, grandes deleções, e variantes com perda de função.
Diante desse enorme nível de variação, a questão central não é por que algumas pessoas são 
afetadas por doença devido a mutações herdadas, mas como qualquer um de nós consegue permanecer 
relativamente saudável.
 Observação
Claramente não é necessário que todos os nossos genes funcionem: 
para muitos genes, apenas uma cópia funcional é suficiente.
No entanto, agora compreendemos que algumas variantes, encontradas em nosso genoma, 
principalmente os SNPs individuais, podem levar a uma maior suscetibilidade a doenças comuns.
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7.9 Variação entre populações
A maior quantidade de variações é encontrada nas populações de ascendência africana. De fato, 
cada grupo de imigrantes da África trouxe conjuntos de variantes com eles.
As variantes comuns tendem a ser compartilhadas entre todas as populações, enquanto 
variantes raras têm maior probabilidade de serem mais específicas para determinadas populações 
ou populações relacionadas.
Algumas das diferenças podem estar associadas à adaptação ambiental, por exemplo, pigmentação 
da pele e/ou enzimas para desintoxicar toxinas vegetais ingeridas na dieta. Essas mesmas enzimas 
também são responsáveis pelo metabolismo de muitas drogas farmacêuticas e/ou recreativas, assim, 
variantes genéticas podem levar alguns indivíduos a serem metabolizadores ultrarrápidos ou lentos de 
uma mesma substância, o que pode se traduzir em uma resposta desfavorável aos medicamentos ou a 
efeitos colaterais adversos.
Como exemplo, temos a deficiência de diidropirimidina desidrogenase, que reflete uma resposta 
adversa no tratamento de câncer com o 5-fluorouracil, sendo duas a três vezes mais comum em 
populações afro-americanas do que em caucasianos.
7.10 Mutações de novo e mosaicismo
A maioria das variantes em nosso genoma foi herdada de um de nossos pais. No entanto, nosso DNA 
é constantemente bombardeado com agentes lesivos ao DNA e, além disso, toda vez que o DNA de uma 
célula é replicado antes da divisão, existem muitas chances de haver erros.
O sequenciamento genômico de trios (criança e ambos os pais) demonstrou que, em média, 
cada indivíduo possui 74 SNVs novos que não estavam presentes em nenhum dos pais, além de 
aproximadamente três novas inserções e/ou deleções.
Assim, aproximadamente 1-2% das crianças terão uma CNV de novo maior que 100 kb. Já os 
microssatélites têm uma frequência de mutação relativamente alta, com ganho ou perda de uma unidade 
de repetição ocorrendo em aproximadamente 1 por 1.000 microssatélites por gameta por geração.
 Lembrete
Uma nova mutação que não foi herdada de nenhum dos pais é chamada 
de mutação de novo.
Em contraste com a aneuploidia, que na maioria das vezes é consequência de erro meiótico durante 
a geração de oócitos, novas mutações são quase quatro vezes mais comuns na linha germinativa 
masculina do que na linha germinativa feminina, fato que provavelmente está relacionado ao alto 
número de divisões celulares durante a espermatogênese.
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GENÉTICA E CITOGENÉTICA HUMANA
Para ambos os sexos, a taxa de novas variantes aumenta com a idade. Contudo, novamente, o 
aumento é mais acentuado na linha germinativa masculina. Sabe-se que a maioria das novas variantes 
terão pouco ou nenhum efeito sobre a saúde, particularmente aquelas fora das sequências de codificação, 
mas algumas são associadas à doença.
Novas variantes que ocorrem durante a embriogênese podem levar aos casos de mosaicismo: 
algumas células do indivíduo têm essa nova variante, outras não. O mosaicismo para uma nova mutação 
também pode estar presente nas gônadas, (mosaicismo gonadal), de modo que uma nova variante 
possa ser transmitida a menos de 50% da prole, dependendo da porcentagem de células gonadais nas 
quais a nova variante está presente.
 Observação
Novas variantes que ocorrem durante a embriogênese e durante o 
desenvolvimento também geram algumas diferenças entre os genomas de 
gêmeos idênticos.
Muito raramente, ocorre a fusão de dois embriões e esta gera uma quimera: um indivíduo que 
tem duas linhas celulares geneticamente distintas. Quando a constituição do cromossomo do mesmo 
sexo está presenteem ambas as linhas celulares, a suspeita de quimerismo pode vir à tona com a 
observação de uma linhagem celular predominante nas gônadas e outra linhagem predominante nas 
células sanguíneas.
A fusão de dois embriões de sexo diferente pode levar a características presentes em ambos os sexos, 
sendo que o quimerismo é encontrado em aproximadamente 13% dos casos de hermafroditismo.
 Observação
A enorme quantidade de variações entre os genomas humanos 
individuais pode dificultar a determinação de quais variantes são benignas 
e quais podem estar associadas a uma doença. Mesmo onde uma variante 
associada à doença está presente, ela estará presente dentro de um contexto 
genômico de milhões de outras diferenças da sequência de “referência”, e 
algumas delas podem impactar na gravidade dessa doença no indivíduo.
8 A GENÉTICA E AS DOENÇAS COMPLEXAS
Os padrões de herança claros associados a doenças de um único gene facilitaram a identificação das 
alterações genéticas causais para essas condições. Todavia, o aumento da atenção agora está focado 
nas contribuições genéticas para doenças multifatoriais complexas, como diabetes, doenças cardíacas 
ou esquizofrenia, em que a doença é o resultado de uma interação complexa de múltiplas influências 
genéticas e ambientais.
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Unidade III
O impacto de uma variante individual em um gene pode ser muito pequeno, mas quando presente 
junto de múltiplas variantes em outros genes, no contexto de um ambiente específico, pode levar a um 
risco aumentado de doença. O mesmo vale para muitos traços peculiares e individuais, como altura ou 
fenótipos comportamentais, por exemplo, agressividade ou busca de novidades.
O diabetes tipo 2 (DM2) exemplifica muito bem uma doença complexa que está aumentando a 
incidência em todo o mundo. As principais contribuições ambientais para o DM2 estão relacionadas 
à dieta e ao exercício: dietas ricas em calorias no contexto de um estilo de vida menos ativo, geralmente 
envolvendo longos períodos à frente de um computador ou televisor.
Esse estilo de vida sedentário denota um forte contraste com o ambiente em que nossos 
ancestrais viveram; características que antes poderiam ter sido vantajosas evolutivamente, como um 
metabolismo voltado à economia de energia, tornaram-se críticas para o desenvolvimento do DM2. 
Identificar os fatores genéticos subjacentes a essa doença é desafiador devido aos pequenos efeitos 
das contribuições individuais.
Enquanto o diabetes tipo 1 (T1D) é caracterizado pela perda da produção de insulina como 
consequência da destruição autoimune das células das ilhotas pancreáticas, o T2D é mais comumente 
associado à resistência à insulina – o corpo não é mais capaz de responder adequadamente à insulina. 
O DM2 normalmente tem início tardio (> 35 anos) e está associado à obesidade, embora o início em 
idades mais jovens esteja aumentando.
8.1 Estudos familiares
As pistas iniciais de que a genética desempenha um papel em distúrbios complexos como o T2D 
vieram de estudos familiares, em particular, o estudo de gêmeos.
Se um par de gêmeos monozigóticos, ou seja, idênticos, é afetado por uma doença monogênica 
como a fibrose cística, é praticamente certo que o outro gêmeo também terá a mesma doença, em 
outras palavras, é concordante, porque eles têm DNA praticamente idênticos.
No entanto, para gêmeos dizigóticos, ou seja, não idênticos, que compartilham, em média, 50% de 
seu DNA, a chance de ambos apresentarem a mesma doença é de 50%.
Para uma doença de origem totalmente ambiental, seria de se esperar pouca diferença na 
concordância ao comparar pares de gêmeos dizigóticos com monozigóticos. Para a T2D, a concordância 
é de aproximadamente 70% para gêmeos monozigóticos, mas apenas 25% para gêmeos dizigóticos, 
indicando, portanto, envolvimento genético significativo.
Além disso, o risco de DM2 é maior para qualquer indivíduo se um pai ou mãe também for afetado, 
e maior ainda se ambos forem afetados. A contribuição relativa de fatores genéticos para um fenótipo 
de doença é conhecida como “herdabilidade” e, para estimativas de herdabilidade em T2D, variam entre 
25 e 80%.
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GENÉTICA E CITOGENÉTICA HUMANA
 Lembrete
O impacto de uma variante individual em um gene pode ser muito 
pequeno, mas quando presente com múltiplas variantes em outros genes, 
no contexto de um ambiente específico, pode levar a um risco aumentado 
de doença.
8.2 Identificando os lócus genéticos em doenças complexas
Uma maneira de identificar os locais envolvidos é uma abordagem de gene candidato. Para o T2D, 
os possíveis candidatos podem ser genes envolvidos no metabolismo da glicose, na resposta à insulina, 
ou na predisposição à obesidade.
A investigação do gene PPARG, com base em seu papel conhecido na diferenciação de adipócitos e 
na homeostase da glicose, identificou um polimorfismo (SNP) comum, o qual era protetor para o DM2.
No entanto, devido à complexidade das redes reguladoras e metabólicas na célula, o número de 
potenciais genes candidatos a T2D é imenso, e investigar completamente todos os possíveis candidatos 
exigiria um grande investimento de tempo e dinheiro. Além disso, olhando apenas para os genes que 
devem desempenhar um papel com base no entendimento atual, alguns elementos-chave genômicos 
podem ser perdidos.
Assim, com o intuito de facilitar a identificação de locais de suscetibilidade, abordagens baseadas em 
estudos de ligação genética ou associação foram usadas por diferentes grupos.
Tais abordagens se baseiam na observação de que a recombinação genética não ocorre aleatoriamente 
em todo o nosso genoma, mas, em vez disso, tende a ocorrer em “pontos quentes” (hot spots) espalhados 
pelos cromossomos. Entendemos que alguns segmentos específicos do genoma tendem a permanecer 
juntos por muitas gerações. Isso significa que podemos usá-los como marcadores genéticos, e, na 
maioria dos vezes, esses marcadores são SNPs.
Logo, os SNPS são usados como pistas do genoma para descobrir segmentos que servirão de 
marcadores e, em seguida, procurar nas populações para testar se esses marcadores específicos se 
associam à doença.
Essa abordagem é conhecida como GWAS (genome wide association studies – estudo de associação 
global do genoma).
Uma das dificuldade com o estudo do tipo GWAS é que, mesmo com alto rigor estatístico, a 
reprodutibilidade não é garantida e os resultados de diferentes estudos podem parecer contraditórios, 
embora isso possa refletir a existência de muitas outras variáveis entre os grupos de estudo.
96
Unidade III
Assim, grandes estudos de meta-análises tentaram reunir resultados de vários GWAS para determinar 
a significância em larga escala. É importante observar que a associação de um SNP a uma característica 
ou condição específica não indica necessariamente uma causa, mas é bastante provável que o SNP, 
através de um vínculo estreito, tenha sido herdado juntamente com a alteração que contribui para 
a característica, representando, na melhor das hipóteses, apenas um risco elevado para desenvolver a 
doença pesquisada.
Depois que um lócus for identificado pelo GWAS, o próximo passo será examinar a região genômica 
para destacar quais genes nessa região provavelmente serão relevantes para o fenótipo observado 
e para verificar se a associação pode ser confirmada por outros estudos, que precisarão incluir análises 
funcionais em células e/ou modelos animais.
 Observação
Até hoje, mais de 120 lócus genéticos foram identificados pelo GWAS 
para T2D.
O GWAS pode ser uma maneira eficaz de vincular variantes comuns a doenças associadas, mas 
variantes raras também podem desempenhar um papel significativo em algumas famílias e subpopulações, 
por exemplo, o alelo p.Glu508Lys de HNF1A em nativos americanos.
A identificação de variantes raras adicionais provavelmente virá de abordagens que envolvem o 
sequenciamento do genoma. Deve-se notar que as variantes podem aumentar ou diminuir o risco de 
doença, dependendo de seu efeito funcional.
O mecanismo pelo qual as variantespodem contribuir para as doenças complexas muitas vezes 
não é óbvio; para alguns lócus implicados na DT2, há uma ligação clara à função pancreática e à 
homeostase da glicose ou obesidade, mas o significado de outros lócus identificados pelo GWAS é 
bem menos claro.
À primeira vista, a função do produto CDKAL1, modificação do transcrito do RNA, não tem relação 
com o diabetes, mas um potencial impacto surge quando se considera a repercussão do defeito de 
tradução da lisina na clivagem da pró-insulina.
Outro lócus relevante é o CDKN2A/2B, que codifica produtos envolvidos no ciclo celular e na 
proliferação celular. É possível que exista um link para o número geral de células das ilhotas do 
pâncreas, uma vez que ter mais células das ilhotas pode melhorar a capacidade de sustentar a 
produção de insulina.
97
GENÉTICA E CITOGENÉTICA HUMANA
Quadro 13 – Exemplos de lócus genéticos implicados no risco de T2D
Gene Função Comentários
PPARG
Receptor proliferador-ativador de peroxissomo-γ; 
um fator de transcrição da família PPAR que tem 
papel na regulação da diferenciação celular e no 
metabolismo de glicose e lipídios
Receptor-alvo para as tiazolidinedionas, que 
são drogas sensibilizadoras de insulina usadas 
no tratamento de T2D. A variante p.Pro12Ala 
(representando 12% dos alelos caucasianos e 
do leste asiático) é protetora para T2D
TCF7L2
Fator de transcrição, envolvido na estimulação da 
proliferação de células β pancreáticas e na produção 
de GLP-1, que estimula a secreção de insulina
O alelo T do SNP rs7903146 não é apenas 
um forte fator de risco para o DM2, mas esse 
alelo também foi associado a uma melhor 
resposta a dois medicamentos comuns para o 
DM2: sulfonilureia e metformina
HNF1A
Fator nuclear 1 α dos hepatócitos; fator de 
transcrição necessário para o desenvolvimento e a 
função normal das ilhotas hepáticas e pancreáticas
A variante p.Glu508Lys é extremamente 
rara (5 por 10.000 alelos) e ocorre 
predominantemente em indivíduos de 
ascendência nativa americana
HNF1B
Fator nuclear 1 β dos hepatócitos; fator de 
transcrição necessário para o desenvolvimento e a 
função normal das ilhotas hepáticas e pancreáticas
Uma variante comum (rs4430796) que 
é protetora para T2D está associada ao 
aumento do risco de câncer de próstata
KCNJ11
Subunidade dos canais de potássio, necessária nas 
células β pancreáticas para a regulação da secreção 
de insulina estimulada pela glicose
Esses canais de potássio são direcionados pela 
sulfonilureia, um tratamento para o DM2. 
As variantes ativadoras estão associadas ao 
diabetes neonatal, enquanto as variantes de 
perda de função levam à hiperinsulinemia na 
infância
KCNQ1
Subunidade dos canais de potássio, das células β 
pancreáticas para a inibição da secreção de insulina 
estimulada pela glicose
Para dois SNPs no KCNQ1, o risco aumentado 
de T2D é visto apenas quando o alelo de 
risco é transmitido pela mãe por causa do 
imprinting
SLC30A8 Transportador de zinco; o zinco é necessário como cofator por muitas proteínas e como íon sinal
Variante missense comum, p.Trp325Arg, está 
associada ao aumento do risco de diabetes, 
enquanto diversas variantes raras de perda de 
função são protetoras
CDKN2A/2B
O CDKN2A codifica duas proteínas: o inibidor da 
cinase dependente de ciclina, p16INK4, e a proteína 
p14ARF, que funcionam nas vias de p53/RB. CDKN2B 
gera uma transcrição antissentido, não codificante, do 
mesmo local
Variantes nessa região genômica mostraram 
associação com doenças cardiovasculares, 
câncer, periodontite e glaucoma
CDKAL1
Metiltiotransferase que modifica o tRNA da lisina 
para aumentar a estabilidade da interação 
códon-anticódon e, assim, aumentar a fidelidade da 
incorporação de lisina durante a tradução
A pró-insulina contém dois resíduos de lisina, 
um dos quais está no local de clivagem usado 
para gerar insulina. A tradução incorreta 
desse códon de lisina pode gerar pró-insulina 
resistente à clivagem
FTO Gene associado à massa gorda e à obesidade; codifica uma desmetilase de ácido nucleico
FTO é o lócus mais significativo conhecido 
para identificar genes relacionados à 
obesidade
8.3 Câncer: variantes versus epigenética
O câncer afeta aproximadamente uma em cada quatro pessoas em todo o mundo, com uma 
estimativa de milhões de novos casos a cada ano e uma previsão de que haverá 23,6 milhões por ano 
até 2030.
98
Unidade III
No Reino Unido, existem quase 990 novos casos diagnosticados todos os dias, o que equivale a um 
novo diagnóstico aproximadamente a cada dois minutos. Nos EUA, existem mais de 4.600 novos casos 
todos os dias.
Essas taxas estão crescendo, devido ao aumento do tamanho da população e ao aumento da 
longevidade, assim, espera-se que mais de um terço dos casos de câncer na Europa serão diagnosticados 
em pessoas com 75 anos ou mais.
Existe uma variedade enorme de neoplasias, indicando os diferentes tecidos e as células das quais o 
câncer se originou. Os tipos mais comuns são câncer de mama, próstata, pulmão e intestino, que, juntos, 
representam mais de 53% de todos os casos.
No geral, metade das pessoas diagnosticadas com câncer sobrevivem à doença mais de dez anos, 
e isso está melhorando, pois há quarenta anos representavam apenas 24%. No entanto, cada tipo de 
câncer mostra uma taxa de mortalidade muito diferente, por exemplo, 98% das pessoas diagnosticadas 
com câncer testicular sobrevivem por mais de dez anos após o diagnóstico, enquanto o número é de 
apenas 1% para os pacientes com câncer de pâncreas.
Embora essa variedade nos casos de neoplasia apresente diferentes padrões de doenças e taxas de 
sobrevivência, o ponto comum de todos os cânceres é que as células perderam os parâmetros de controle 
normal sobre crescimento e movimento. As células cancerígenas proliferam de maneira descontrolada 
e isso pode levar à formação de um nódulo ou tumor.
Quando o crescimento da massa de células é limitado e as células mantêm certas características 
normais, não invadem os tecidos adjacentes nem se espalham para outras partes do corpo, o tumor 
é considerado benigno. No entanto, se o crescimento se tornar mais descontrolado, de modo que as 
células se dividam indefinidamente e se espalhem para outras partes do corpo, o câncer é considerado 
maligno e os tumores que se formam em locais secundários são chamados de metástases, fator que é a 
principal causa de mortalidade nessa doença.
Existem vários fatores contribuintes que permitem que as células cancerígenas cresçam dessa maneira 
descontrolada, sendo que as características das células cancerígenas podem ser resumidas da seguinte forma:
• Apresentam uma capacidade inerente de dividir.
• Não respondem a fatores do ambiente celular que poderiam inibir seu crescimento.
• Desenvolvem maneiras para evitar sua destruição pelo sistema imunológico.
• Superam o controle do ciclo celular normal, que limita a divisão celular somática normal.
• As células neoplásicas liberam fatores que estimulam as células normais ao redor a liberar 
outros fatores que apoiarão seu crescimento; em outras palavras, as células cancerígenas podem 
promover um ambiente permissivo para o seu crescimento.
99
GENÉTICA E CITOGENÉTICA HUMANA
• Adquirem a capacidade de mover-se e invadir outros tecidos.
• Promovem o crescimento de um suprimento sanguíneo para os tumores para fornecer o oxigênio 
e os nutrientes que as células cancerígenas precisam para crescer.
• O genoma das células cancerígenas se torna mais propenso a mutações.
• Tornam-se resistentes aos mecanismos normais de morte celular.
• As células ajustam suas vias metabólicas para apoiar melhor a rápida proliferação celular.
Fica evidente que todas essas alterações sofridas por uma célula normal são provocadas por diferentes 
mutações somáticas no genoma das células cancerígenas e/ou por modificações epigenéticas. Assim, o 
câncer é essencialmente uma doença de mutações sucessivas.
O genoma de uma célula cancerígena está repleto de variantes patogênicas somáticas. De fato, emalguns tipos de câncer, como o de pulmão e nos casos de melanoma, pode haver centenas de milhares 
de mutações. Muitas dessas mutações são observáveis no nível do cariótipo, incluindo duplicações 
cromossômicas inteiras e parciais, deleções, inversões e translocações.
Além disso, as células cancerígenas costumam ter um grande número de alterações genômicas 
pontuais (SNVs patogênicos).
Muitas dessas alterações estarão envolvidas no processo da doença em algum grau, algumas 
reconhecidas como sendo as mutações que originaram o tumor, no entanto, a célula também acumula 
mutações causais, sendo um desafio fazer distinção.
Embora existam vários genes conhecidos por serem poderosos oncogenes quando mutados, e 
outros críticos, como os supressores de tumor, as células cancerígenas nunca apresentam apenas 
uma mutação causal. Isso ocorre porque, para que a célula cancerígena adquira todas as alterações 
(conforme descrito anteriormente), são necessárias mutações em vários genes para superar os 
processos regulatórios normais de crescimento, e isso também se reflete na incidência de câncer. 
As estatísticas mostram que o maior fator de risco para câncer é a idade. Quanto mais idoso o 
indivíduo, maior a probabilidade de desenvolver câncer; na verdade, a maioria dos tipos de câncer 
é bastante rara nos jovens.
O câncer é causado por múltiplas alterações no genoma celular. Mutações ocorrem e se 
acumulam nas células do corpo ao longo da vida. A grande maioria delas será inofensiva e pode 
não afetar o fenótipo celular. No entanto, com o tempo, à medida que as alterações aumentam, 
existe o risco, uma chance estatística, de que uma célula sofra mutações causais suficientes para 
começar a desenvolver propriedades cancerígenas e, com o tempo, isso pode progredir para o 
aparecimento da doença.
100
Unidade III
 Observação
Diferentes agentes podem acelerar a taxa de mutação nas células e 
também aumentar o risco para o câncer, por exemplo, a superexposição 
à luz solar, considerando que os raios UV são sabidamente mutagênicos, 
aumenta o risco do aparecimento do melanoma, um tipo de câncer de pele. 
Da mesma forma, a fumaça do cigarro contém múltiplos mutagênicos e o 
fumo eleva consideravelmente o risco de câncer de pulmão.
8.3.1 Oncogenes e os supressores tumorais
Oncogenes são genes cuja ativação contribui para o desenvolvimento de câncer. Os oncogenes 
geralmente são versões mutantes ou variantes patogênicas de genes celulares normais; na verdade, os 
genes não mutados são frequentemente chamados proto-oncogenes por esse motivo, e isso se reflete 
na função normal do gene, que está envolvida no controle do crescimento celular.
Assim, genes que promovem ou estão envolvidos na divisão celular, ou seja, na mitose celular, 
ou inibem a morte celular programada, nos processos de apoptose, diferenciação, quiescência ou 
senescência são todos genes que, quando mutados, podem se tornar oncogênicos.
Além disso, alguns patógenos também carregam oncogenes, por exemplo, um pequeno número 
de vírus pode levar a um risco maior de cânceres específicos, porque codifica genes que promovem a 
proliferação ou sobrevivência celular. Estima-se que aproximadamente 15% dos cânceres tenham se 
desenvolvido com o envolvimento de um agente infeccioso, por exemplo, alguns vírus do papiloma 
humano podem aumentar o risco de se desenvolver câncer cervical.
Muitas proteínas expressas por oncogenes em potencial atuam em um processo chamado transdução 
de sinal, são fatores de transcrição que são ativados por esse mecanismo. Transdução de sinal é o 
método pelo qual uma célula converte um sinal, normalmente recebido do exterior da célula, para uma 
mudança na expressão do gene que levará a uma resposta. Por exemplo, se um fator de crescimento 
atua sobre uma célula, isso dispara um sinal que passa pelo citoplasma, para induzir a expressão dos 
genes necessários para iniciar a divisão celular. Isso geralmente acontece pelo fator de crescimento, que 
interage com um receptor na superfície da célula.
A interação ativa o receptor, o que desencadeia uma série de mudanças no citoplasma das células. 
Os fatores de transcrição são frequentemente ativados por esse processo por meio da fosforilação 
sobre resíduos específicos da serina ou da treonina, resultando em sua translocação para o núcleo para 
regular a expressão gênica.
É importante ressaltar que, uma vez concluído o sinal, todos os componentes serão desativados. 
Mutações nos genes envolvidos nesse processo que levam à superativação da proteína, ou em excesso, 
podem resultar em excesso de sinalização, instruindo a célula a se dividir continuamente.
101
GENÉTICA E CITOGENÉTICA HUMANA
Essencialmente, todos os tipos de mutação já foram observados na conversão de um 
proto-oncogene em um oncogene, incluindo duplicação de genes, mutação pontual, deleção ou 
rearranjo parcial e até translocação cromossômica. Mutações oncogênicas tendem a ter ganho de 
função e, portanto, constumam ser dominantes. Tais mutações geralmente levam à superexpressão 
do gene ou à superativação.
Existem três principais mecanismos mutacionais pelos quais a superexpressão gênica é alcançada.
• Amplificação do gene, com elevação da expressão devido ao aumento do número de cópias.
• Nova justaposição de sequências que melhoram a expressão, por exemplo, através de translocação 
cromossômica.
• Mutações nas sequências de controle da expressão do gene, que impedem o silenciamento de 
genes ou melhoram diretamente a expressão; além disso, a modificação epigenética das sequências 
promotoras de genes pode atuar para aumentar ou suprimir a expressão.
Um exemplo de mutação que leva à superexpressão acontece com o gene que codifica a proteína 
receptora HER2, também conhecida como ERBB2, um membro da família de tirosina quinases do receptor do 
fator de crescimento epidérmico, o EGFR, que está frequentemente mutado no câncer de mama. Um tipo 
de mutação HER2 encontrada nas células cancerígenas é a amplificação.
O gene inteiro é duplicado, resultando em mais de uma cópia, às vezes várias cópias. Isso leva ao 
excesso de produção da proteína dentro da célula. Como consequência, a célula envia mais sinais ao núcleo 
para iniciar a mitose, o que contribui para o estado canceroso ao aumentar a proliferação celular.
 Observação
Esses novos conhecimentos possibilitaram o desenvolvimento de um 
medicamento chamado Herceptin, que bloqueia a ação do HER2 e é 
um cotratamento eficaz para o câncer de mama.
Outro exemplo de mutação que causa superexpressão gênica é exemplificado pelo gene BCL2 no 
linfoma folicular, um tipo de câncer de células B. A proteína BCL2 fica na superfície das mitocôndrias e 
inibe a apoptose. Se uma célula está destinada a morrer, no ciclo celular normal de morte programada, 
a superexpressão de BCL2 inibe esse mecanismo.
As células do linfoma folicular exibem uma translocação cromossômica típica, justapondo parte do 
cromossomo 18, com o gene BCL2, ao cromossomo 14, com um gene da cadeia pesada de imunoglobulina, 
a IGH. O resultado é que o BCL2 fica sob o controle de uma sequência intensificadora que normalmente 
direciona a expressão do gene IGH nas células B, mas nas células mutantes leva à superexpressão do 
BCL2. Assim, as células B ficam resistentes à apoptose celular e isso contribui para o desenvolvimento 
de linfoma de células B.
102
Unidade III
Existem vários mecanismos mutacionais pelos quais a atividade de uma proteína codificada pode ser 
aumentada ou tornada constitutiva. Tais processos incluem mutações pontuais em resíduos regulatórios 
críticos, por exemplo, a perda de locais de fosforilação regulatória e a exclusão de domínios reguladores, 
que podem ocorrer por deleção simples ou resultar de rearranjos maiores, como translocação 
cromossômica, ou ativação de mutações catalíticas nos domínios de interação.
As proteínas que transmitem sinais de crescimento nas células devem ser perfeitamente reguladas. 
Essas proteínas geralmente existem em um estado inativo,são brevemente ativadas por transdução de 
sinal e, em seguida, retornam a um estado inativo, controlando a proliferação celular.
Assim, as mutações que levam à atividade aumentada desses sinais podem ser oncogênicas. 
Um exemplo clássico disso ocorre com os genes RAS (H-RAS, N-RAS e K-RAS). Esses três genes 
relacionados codificam pequenas proteínas que são essenciais em várias vias de sinalização celular e 
no desenvolvimento de vários cânceres, portanto, o RAS é referido como um “interruptor molecular”. 
As proteínas RAS se ligam ao PIB ou ao GTP (di ou trifosfato de guanosina). Quando ligada ao PIB, a 
proteína está inativa. Como consequência da sinalização dos receptores, o RAS alterna para se ligar ao 
GTP e, ao fazer isso, altera a conformação e se torna ativo, assim, pode interagir com a próxima proteína 
da cadeia para transmitir o sinal de ativação.
Na ausência de um sinal de ativação, as proteínas RAS são rapidamente desativadas por meio de 
uma atividade intrínseca da GTPase, capaz de hidrolisar o GTP ligado ao PIB. Em apenas alguns locais ao 
longo do gene, a mutação que altera um único aminoácido, normalmente os códons 12, 13 ou 61, pode 
impedir a hidrólise de GTP, bloqueando o RAS no estado ativo ligado à GTP.
Outro exemplo de ativação de proteína é observado com o gene C-SRC, que codifica uma tirosina 
proteína quinase. A proteína C-SRC localiza-se na superfície interna da membrana plasmática e 
transmite os sinais mitogênicos de vários receptores do fator de crescimento. A atividade da quinase da 
proteína é controlada por um local regulador na extremidade C-terminal, a localização de um resíduo 
de tirosina crítico (Tyr527).
O status de fosforilação de Tyr527 é determinado por outras proteínas tirosina cinases e fosfatases 
e, quando Tyr527 é fosforilado, isso inibe a atividade de quinase de C-SRC.
Variantes patogênicas que excluem esse resíduo resultam em uma proteína que é constitutivamente 
ativa e continua retransmitindo sinais de crescimento para o núcleo. A mutação pode ser tão pequena 
quanto uma mutação pontual, de modo que o resíduo de tirosina seja perdido ou substituído por um 
aminoácido alternativo. Tais mutações são frequentemente encontradas no câncer de cólon, pulmão, 
fígado, mama e pâncreas.
Mais um exemplo que leva à perda de um domínio regulador é visto com uma translocação 
cromossômica que leva à expressão de uma proteína de fusão, derivada de dois genes, chamada fusão 
BCR-ABL. Essa translocação cromossômica específica, que acontece entre os cromossomos 9 e 22, é 
conhecida com cromossomo Philadelphia, sendo característica da leucemia mieloide crônica e leva à 
perda de um domínio regulador do gene ABL1, que codifica uma tirosina quinase.
103
GENÉTICA E CITOGENÉTICA HUMANA
A proteína de fusão possui atividade quinase constitutiva, que promove a divisão celular.
Genes supressores de tumor (TSGs) são genes cuja ação inibe o crescimento de células tumorais, 
portanto sua inativação é vantajosa para uma célula cancerígena. Consequentemente, a função de 
vários TSGs é perdida em todas as formas de câncer. A perda de função pode ser alcançada por mutação 
que afeta uma região crítica da proteína ou por perda de expressão; esta última é frequentemente 
provocada por deleções ou, alternativamente, por modificação epigenética de sequências reguladoras 
de genes para suprimir a expressão.
Vários TSGs funcionam para inibir a progressão do ciclo celular, cada um agindo em diferentes 
pontos do ciclo, ou em diferentes tecidos, ou sob diferentes circunstâncias. O ciclo celular é dirigido por 
um complexo de proteínas, incluindo ciclinas e parceiras, as cinases dependentes de ciclina (CDK). As 
CDKs, por sua vez, ao longo do ciclo, fosforilam e ativam uma infinidade de proteínas que orquestram 
o ciclo, avançando desde a fase inicial de crescimento (G1) até a síntese de DNA (S), prosseguindo com 
a conclusão da síntese de DNA e o crescimento contínuo (G2) e mitose (M).
Um dos atores centrais do ciclo celular é um TSG chamado gene de retinoblastoma (RB). No estado 
não fosforilado, a proteína RB inibe a entrada na fase S e o progresso do ciclo celular, obstruindo 
fatores cruciais de progressão do ciclo celular. Quando uma célula recebe sinais para sofrer divisão, 
isso ativa os complexos ciclina/CDK e um dos substratos é RB. À medida que a RB se torna fosforilada, 
ela libera os fatores de progressão do ciclo celular para permitir que o ciclo celular avance. Se o RB é 
perdido da célula, esse mecanismo inibitório crítico é perdido, tornando a célula sujeita à proliferação 
descontrolada. Muitas células cancerígenas mostram perda completa da expressão de RB. Isso significa 
que ambos os alelos devem ser afetados, seja por deleção, seja por supressão epigenética.
No nível do fenótipo celular, a perda de RB é recessiva, com uma cópia funcional suficiente 
para controlar o ciclo celular, no entanto, em cânceres herdáveis, a questão dominante/recessiva 
é mais complexa.
Muitos outros produtos TSGs funcionam em processos que não estão diretamente relacionados ao 
ciclo celular, afetando as condições de crescimento do tumor e seu ambiente. Por exemplo, se um tumor 
sólido não adquire um suprimento sanguíneo para fornecer oxigênio e glicose suficientes às células em 
divisão, ele pode crescer pouco mais do que alguns milímetros de diâmetro.
O TSG denominado von Hippel-Lindau (BVS) codifica uma enzima necessária nos processos de 
degradação de proteínas; uma ubiquitina ligase, seu principal alvo, HIF (fator induzível por hipóxia), 
é uma proteína-chave que controla o crescimento de vasos sanguíneos a partir de vasos existentes 
(angiogênese). Normalmente, a angiogênese ocorre quando a atividade metabólica é alta e a 
disponibilidade de oxigênio baixa, como em um músculo em crescimento em resposta ao exercício, 
mas, caso contrário, é mantida reprimida. Mutações na BVS resultam na perda da capacidade de causar 
degradação do HIF, permitindo a ativação persistente do HIF, gerando a angiogênese irrestrita necessária 
ao crescimento do tumor.
104
Unidade III
8.3.2 Os tipos de câncer mostram perfis de mutação característicos
Vários oncogenes são conhecidos há várias décadas e, historicamente, muitos foram identificados 
em virtude da ação de retrovírus em sistemas de modelos de tumores em animais. Muitos deles sofrem 
mutações em tipos específicos de câncer e com frequências diferentes, por exemplo, mutações no gene 
RAS são encontradas em aproximadamente 60% dos cânceres pancreáticos, 50% dos cânceres de cólon, 
20% dos cânceres de pulmão, mas raramente (1%) nos rins.
Vários TSGs críticos foram descobertos como resultado da determinação da variante patogênica 
nas síndromes de câncer familiares, como o retinoblastoma hereditário. Além disso, há muito se sabe 
que certos tipos de mutações são características de tipos específicos de câncer, por exemplo, células de 
linfoma folicular carregam uma translocação cromossômica envolvendo o lócus BCL2 e as células 
de linfoma de Burkitt sempre abrigam uma translocação envolvendo o gene C-MYC.
No entanto, a grande maioria dos oncogenes e TSGs dá apenas uma pequena contribuição ao 
desenvolvimento da doença e, portanto, é mais difícil de discernir.
O enfrentamento desse problema foi revolucionado pelos enormes avanços nas tecnologias de 
sequenciamento de genoma nas últimas décadas. Assim, com os grandes projetos de sequenciamento 
comparando o genoma mutado de um tumor com o derivado do tecido normal do mesmo indivíduo, foi 
possível identificar as mutações causais nesse câncer.
Seguindo essa abordagem, não apenas foram identificadas muito mais variantes patogênicas, 
portanto, genes que contribuem para o processo do câncer, mas também foi descoberto que os tipos de 
câncer apresentam perfis característicos de mutações somáticas e podem conduzir a informações sobre 
as opções de tratamento.
8.3.3 Fatores epigenéticos relacionados às neoplasias malignas
Além da mutação, a superexpressão de oncogenes e perda ou expressãoreduzida de TSGs 
são encontradas nas células cancerígenas através da modificação epigenética das sequências de 
controle de expressão.
Os genes cujos produtos são modificadores epigenéticos são frequentemente mutados por eles 
mesmos nas células cancerígenas. A mutação desses genes, ou sua expressão anormal como consequência 
da modificação epigenética de suas sequências de controle, leva à modelagem aberrante da cromatina e 
expressão alterada de múltiplos genes.
Verificou-se que o silenciamento epigenético de TSGs desempenha um papel significativo na gênese 
do câncer. Além disso, a mutação nos genes modificadores epigenéticos pode ter efeitos generalizados 
e, em alguns casos, eles podem ser vistos como TSGs.
Por exemplo, a mutação de perda de função no gene da DNA metiltransferase 3A (DNMT3A) é 
frequentemente encontrada em tumores de células sanguíneas, em neoplasias linfoides e mieloides.
105
GENÉTICA E CITOGENÉTICA HUMANA
A perda de DNMT3A parece aumentar a capacidade proliferativa das células e inibir a diferenciação. 
Por outro lado, outros genes modificadores genéticos têm mutações de ganho de função em células 
cancerígenas. Constatou-se que o gene codificador de histona-metiltransferase EZH2 é ativado por 
mutação pontual ou é superexpressado por amplificação de genes em uma variedade de tumores.
No entanto, esse gene não pode ser simplesmente classificado como oncogene, pois sua perda é 
observada em outros tumores indicativos de um papel do TSG em alguns tipos de células. Assim, a 
modificação epigenética alterada dos genes é generalizada nas células cancerígenas, porém seu controle 
é altamente complexo.
8.3.4 Câncer hereditário e a predisposição ao câncer
Três fatores determinam essencialmente se uma célula se torna cancerosa: o ambiente (incluindo 
estilo de vida), o acaso e o genótipo.
Como já estudamos, os mutagênicos ambientais, como luz solar e a fumaça do tabaco, aumentam 
claramente o risco de câncer e, embora alguns sejam altamente controversos, fatores alimentares como 
o álcool também podem influenciar o risco.
A estatística mostra que apenas uma pequena proporção de todas as mutações somáticas possíveis 
será causadora nos processos de câncer, e é por isso que os agentes cancerígenos são descritos como 
fatores que aumentam o risco de câncer.
O genótipo é muito importante. As variantes herdáveis de perda de função em alguns TSGs 
aumentam o risco de câncer de maneira tão substancial que se apresentam como variantes patogênicas 
dominantes; no entanto, contribuem para uma proporção relativamente pequena de cânceres em geral. 
Isso é exemplificado pela perda hereditária de variantes de função em TP53, RB, BRCA1 e BRCA2.
O câncer de mama é comum, atinge aproximadamente uma em cada oito mulheres. Apenas 3% 
desses casos são causados por variantes patogênicas herdadas em BRCA1, BRCA2 ou TP53. Por outro 
lado, o retinoblastoma é um câncer infantil muito raro, em média 45 crianças diagnosticadas por ano. 
Destas, cerca de 40% carregam variantes patogênicas herdadas no gene RB.
A perda de variantes de função germinativa no gente TP53 causa a síndrome de Li-Fraumeni, 
afetando aproximadamente de um a quatro indivíduos a cada 20 mil; é caracterizada por múltiplos 
casos de tumores primários de início precoce.
O risco de desenvolver câncer nesse indivíduo é de aproximadamente 50% aos 30 anos, chegando 
a 90% aos 70 anos. O aparente paradoxo de que a perda de função desses TSGs é recessiva no fenótipo 
celular, mas dominante no indivíduo, é justificado pela hipótese de Knudson, apresentada inicialmente 
para explicar esse fenômeno em relação ao gene RB e ao retinoblastoma familiar a partir do qual o gene 
foi descoberto.
106
Unidade III
A função de um alelo é herdada inativada e o outro alelo é inativado por mutação somática ou 
silenciamento epigenético, de modo que os tumores que surgem nesses indivíduos exibem perda de 
função de ambos os alelos RB. O mesmo se aplica a outros TSGs e tipos de tumor, incluindo a perda 
hereditária da função TP53 e o desenvolvimento de tumores com síndrome de Li-Fraumeni e variantes 
herdáveis de perda de função do BRCA1 e BRCA2 no câncer de mama.
Algumas variantes de alelos patogênicos herdáveis aumentam o risco de câncer em um grau 
pequeno, mas significativo, por exemplo, pacientes com uma variante hiperativada do gene PIK3CD, um 
proto-oncogene que funciona na transdução de sinal, sofrem da síndrome PI3Kδ ativada por distúrbio 
dominante (APDS), mas também apresentam um risco aumentado de linfoma de células B.
Além das claras variantes genéticas herdadas e de alto risco associado ao câncer, o perfil genético 
de um indivíduo tem um efeito profundo na predisposição ao câncer. Milhares de polimorfismos 
ou variantes de alelos podem aumentar ou diminuir o risco de câncer em um pequeno grau ou sob 
circunstâncias específicas.
Combinações de muitos desses alelos de médio ou baixo risco podem ter um efeito composto sobre o 
risco. Esses alelos de risco baixo, médio e específico da condição estão sendo identificados e explorados 
por meio de abordagens baseadas em sequenciamento massivo; depois, são associados aos dados de 
bioinformática gerados, por exemplo, pelo projeto 100 mil Genomas. Como tal, embora as estatísticas 
hoje deem essa impressão, não há realmente uma distinção clara entre cânceres “hereditários” e 
“espontâneos”, a melhor descrição seria uma escala móvel de risco herdado.
A grande proporção de cânceres atualmente não classificados como hereditários surgiu no contexto 
genômico com um certo valor de risco. Os estudos maciços do GWAS e de sequenciamento em andamento 
mantêm uma promessa enorme para o futuro; chegará um momento em que o genótipo de um indivíduo 
poderá ser usado para determinar o risco de certas doenças ao longo da vida, particularmente o câncer, 
e isso poderá ser usado para sugerir medidas ou tratamentos preventivos no estilo de vida.
Enquanto os estudos genéticos tradicionalmente se concentram nos efeitos de variantes em genes 
individuais, há agora uma mudança para a consideração do impacto de todo o genoma na saúde e 
na medicina.
Muitas condições com forte base genética, como T2D, epilepsia, cardiomiopatia hipertrófica e 
deficiência intelectual estão associadas, não a variantes patogênicas em genes únicos, mas a variantes 
em qualquer gene em um número crescente de genes.
Existem 84 genes nos quais as variações relatadas estão associadas à epilepsia como sintoma 
central e várias centenas de outros genes cujas variantes levam a condições com a epilepsia 
aparecendo como parte de um espectro mais amplo de sintomas. Existem mais de seiscentos genes 
nos quais há relatos de que variantes patogênicas estão associadas à deficiência intelectual e a lista 
continua se expandindo.
107
GENÉTICA E CITOGENÉTICA HUMANA
Como explicado anteriormente, o câncer resulta de um acúmulo de mutações somáticas que levam 
à ruptura das vias que normalmente regulam processos, incluindo proliferação celular, morte celular e 
motilidade celular.
Essas vias envolvem coletivamente informações provenientes de produtos de centenas de genes 
(mais de 1% do nosso genoma), e é um desafio identificar todos os genes nos quais a mutação pode 
contribuir para o câncer, as mutações causadoras.
Além disso, o genoma herdado de todos os indivíduos influencia o risco de desenvolver certos tipos 
de câncer, sobre os quais se constrói o perfil somático da mutação.
Abordagens do sequenciamento do genoma completo agora também estão sendo usadas por 
grupos colaborativos de cientistas e consórcios para investigar a predisposição genética à doença e a 
contribuição da mutação somática.
Para solucionar as lacunas em nossa compreensão de genes envolvidos em doenças raras e distúrbios 
complexos e genes associados ao câncer, bem como melhorar a compreensão de nosso genoma como um 
todo, é preciso criar projetos mundiais para processar uma quantidade de dados genômicos suficiente 
para obter êxito na questão, estudandoa etiologia de doenças complexas, entre elas as neoplasias.
8.4 Hemoglobinopatias
As hemoglobinopatias são um grupo de doenças causadas por defeitos genéticos que acarretam 
uma estrutura anormal da hemoglobina (Hb) ou sua produção insuficiente, e são as doenças hereditárias 
monogênicas da hemoglobina mais comuns no mundo.
A grande variação nas manifestações clínicas nesse grupo de pacientes é atribuível a fatores 
genéticos e ambientais. A concentração de hemoglobina é o resultado da interação entre variação genética 
e fatores ambientais, incluindo estado nutricional, sexo, idade e altitude.
A diversidade genética que influencia essa proteína é complexa e difere amplamente entre as 
populações. Variantes relacionadas a Hb anormais ou características alteradas dos eritrócitos aumentam 
o risco de anemia. As mais prevalentes estão relacionadas às anormalidades herdadas de globinas que 
afetam a produção e a estrutura da Hb.
A variação nos genes que codificam enzimas e proteínas da membrana nos glóbulos vermelhos 
também influencia a vida útil dos eritrócitos e o risco de anemia. A maioria dessas variantes é rara. 
A variabilidade interindividual dos parâmetros hematológicos também é influenciada pela variação 
genética comum em todo o genoma.
Algumas das variantes identificadas estão associadas à produção de Hb, eritropoiese e metabolismo 
do ferro. Hoje existem bancos de dados especializados que foram desenvolvidos para organizar e 
atualizar o grande corpo de informações disponíveis sobre variação genética relacionada à variação de Hb, 
como frequência, distribuição geográfica e significado clínico.
108
Unidade III
Diferentes causas podem conduzir a uma deficiência quantitativa na produção da cadeia da globina, 
resultando em desequilíbrio associado a um fenótipo talassêmico. A maioria das variantes da 
hemoglobina surge de substituições de aminoácidos.
Algumas hemoglobinopatias podem ser fatais se não tratadas; felizmente, o transplante de 
células-tronco hematopoiéticas, que é a única cura estabelecida, está se tornando cada vez mais 
seguro e econômico.
Até o momento, foram descritas mais de mil mutações que alteram a estrutura e/ou a função das 
hemoglobinas humanas. Contudo, apenas algumas variantes são capazes de desestabilizar a função 
de forma suficiente para produzir anormalidades clínicas ou morbidade.
 Observação
Curiosamente, a α-talassemia é muito prevalente nas regiões 
endêmicas de malária e protege contra a forma grave da infecção por 
Plasmodium falciparum.
8.4.1 Genética das hemoglobinas
A Hb é a proteína mais abundante nos eritrócitos, cuja função é transportar oxigênio dos pulmões 
para os tecidos. É importante entender que qualquer condição que reduz a concentração de Hb ou 
diminui a massa de glóbulos vermelhos (RBC) pode causar anemia.
Assim, vários fatores podem levar a essa condição, incluindo deficiências nutricionais, perda aguda 
ou crônica de sangue, inflamação crônica, doenças infecciosas, anormalidades nas hemácias e variantes 
genéticas que afetam a estrutura da Hb.
Três mecanismos básicos que afetam as hemácias causam anemia: produção reduzida; aumento da 
destruição, ou seja, a hemólise; ou a perda, ou hemorragia, devido a defeitos que podem ser intrínsecos 
a hemácias e a seus precursores ou ser extrínsecos.
A molécula de Hb é composta de duas subunidades de cadeias peptídicas da globina tipo α codificadas 
pelos genes HBA1 e HBA2 e duas subunidades dos peptídeos globina do tipo β codificadas pelo gene 
HBB, além de porções heme (anéis porfirínicos) necessárias para o transporte de oxigênio.
Esses genes abrigam o maior número de variantes causadoras de anormalidades e têm sido 
extensivamente investigados por décadas.
Algumas dessas variantes podem reduzir a produção de Hb e aumentar a hemólise. Outro grupo de 
variantes que afetam as concentrações de Hb e o risco de anemia, é encontrado em genes expressos em 
eritrócitos que codificam proteínas e enzimas estruturais que podem afetar a forma, a função e a vida 
útil das hemácias e aumentar a hemólise.
109
GENÉTICA E CITOGENÉTICA HUMANA
Na última década, fatores genéticos que influenciam a variação interindividual de Hb e outros 
parâmetros hematológicos foram estudados usando o sequenciamento de genoma completo.
Esses estudos revelaram um espectro mais amplo de variantes que modulam essas características. 
Essa variação notavelmente diversa abrange a síntese de Hb, metabolismo do ferro, eritropoiese, função 
eritrocitária e estabilidade.
A molécula de Hb é composta de duas subunidades de cadeias peptídicas de globina α-like codificadas 
pelo genes HBA1 e HBA2 e duas subunidades de cadeias peptídicas de globina β-like codificados pelo 
gene HBB, juntamente com o grupo heme necessário para o transporte de oxigênio.
Esses genes contêm o maior número de variantes causadoras de anormalidades e têm sido 
continuamente investigados por décadas. Algumas dessas variantes podem reduzir a produção de Hb e 
aumentar hemólise. Outro grupo de variantes que afetam as concentrações de Hb e o risco para anemia 
são encontrados em genes expressos em eritrócitos que codificam proteínas estruturais e enzimas que 
podem afetar a forma, a função e a vida útil das hemácias, além de provocarem o aumento da hemólise.
Utilizando o sequenciamento de genoma completo, compreendemos melhor como os fatores 
genéticos influenciam a variação interindividual da Hb, além de outros parâmetros importantes 
para essa doença.
Esses estudos revelaram um espectro mais amplo de variantes que modulam essas características. 
Essa variação, notavelmente diversa, abrange a síntese de Hb, o metabolismo do ferro, a eritropoiese, a 
função eritrocitária e a estabilidade da molécula.
8.4.2 Produção de Hb
Os genes que codificam formas de α-globina estão localizados no cromossomo 16, na região 16p13.3 
e aqueles que codificam a β globina (ε, γ e δ) estão no cromossomo 11, na região 11p15.5 1.
Os genes da globina α e β estão dispostos ao longo do cromossomo na ordem em que são expressas 
durante o desenvolvimento, e suas combinações determinam o tipo de Hb produzida.
A ativação sequencial e o silenciamento dos genes da globina são estritamente controlados. O HS-40 
é o principal elemento regulador do lócus da α globina, enquanto a região de controle do lócus é uma 
importante região reguladora, a montante da cadeia da β globina.
A produção da forma embrionária de Hb (ε) na parte inicial do primeiro trimestre ocorre dentro dos 
eritrócitos derivados do saco vitelino. Durante o segundo semestre da gravidez, a produção de eritrócitos 
enucleados começa nas células-tronco e progenitoras no fígado fetal e a globina β predominante muda 
para γ-globina.
Essas cadeias combinam-se com as cadeias de α-globina (α2γ2) para produzir Hb fetal (HbF).
110
Unidade III
Essa forma produz a maioria da Hb neonatal e, logo após o nascimento, há uma mudança da 
expressão predominante da HbF para a Hb adulta, que é regulada pela interação dos fatores de transcrição 
e outras proteínas e complexos com função repressora que envolvem modelagem de cromatina e 
modificadores epigenéticos.
Essa troca é mediada pela repressão da cadeia γ pela regulação transcricional realizada pelo fator de 
transcrição BCL11A em progenitores eritroides definitivos.
A transição do HbF para o HBA é clinicamente relevante, uma vez que variações nos genes que regulam 
a síntese de globinas e a maturação dos eritrócitos podem levar a concentrações e funcionalidade 
anormais dessa proteína.
A Hb adulta é composta de HbA1, HbA2 e HbF. A primeira representa 98% do conteúdo de eritrócitos 
e é formada por duas cadeias α- e duas β (α2β2). Os 2% restantes são compostos de HbA2, contendo 
duas cadeias α- e duas δ- (α2δ2) e HbF. As porcentagens podem variar com base nos seguintes aspectos:
• idade;
• genética;
• consumo de medicamentos;
• condições subjacentes.
O diagnóstico de algumas doenças da Hb requer a integração de achados clínicos e exames laboratoriais.
Algunsexemplos com informações sobre genes relacionados à Hb e a formas herdadas de anemia 
são mostrados no quadro a seguir.
Quadro 14 – Bancos de dados baseados na Web que contêm informações 
sobre variação genética associada às concentrações de hemoglobina
Database Weblink Descrição
HbVar https://globin.bx.psu.edu/hbvar/menu.html
Banco de dados especializado de alterações na sequência 
genômica, levando a variantes de Hb e todos os tipos de 
hemoglobinopatias
IthaGenes https://www.ithanet.eu/db/ithagenes
Banco de dados especializado de variações de sequência 
que afetam os distúrbios da Hb, incluindo os lócus da 
globina e modificadores da doença e polimorfismos 
relevantes para o diagnóstico clínico
LOVD https://www.lovd.nl Coleção on-line centrada no gene e exibição de variações de DNA
NCBI https://www.ncbi.nlm.nih.gov
 Contém bancos de dados de subunidades, como ClinVar, 
SNP, dbVar e Gene, que agregam informações sobre 
variação genômica e seus fenótipos
111
GENÉTICA E CITOGENÉTICA HUMANA
Database Weblink Descrição
EMBL-EBI https://www.ebi.ac.uk/services/dna-rna
Fornece bancos de dados abrangentes (DGVa, ENA e 
Ensemble) para procurar todos os tipos de dados de 
variação genética e suas relações com a saúde
Orphanet https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/index.php
Fornece bancos de dados abrangentes (DGVa, ENA e 
Ensemble) para procurar todos os tipos de dados de 
variação genética e suas relações com a saúde
Gard
https://rarediseases.info.nih.gov/
diseases/6520/glucose-6-phosphate-
dehydrogenase-deficiency
Contém informações sobre o G6PD
Nord https://raredisease.org Contém informações sobre doenças raras para diferentes usuários
NIH https://research.nhgri.nih.gov/RBCmembrane
Fornece informações sobre doenças relacionadas à 
membrana dos glóbulos vermelhos
 Observação
Os bancos de dados genômicos são muito utilizados no processo de 
elaboração de laudos de testes genéticos, possibilitando a comparação 
entre as variantes detectadas no exame e o padrão existente nos bancos 
de dados populacionais. Assim, pode-se concluir se um resultado de exame 
está alreado ou normal.
8.4.3 Variação nos genes HBA1, HBA2 e HBB
Os genes HBA1, HBA2 e HBB contêm um grande número de inserções, deleções, SNPs e mutações 
pontuais menos frequentes associadas a concentrações de Hb e risco de anemia. Algumas dessas 
variantes são muito frequentes e têm grandes efeitos nas concentrações de Hb. O gene da β-globina 
apresenta um número maior de variantes que a subunidade α.
Os fenótipos relacionados à variação desses genes são amplamente diversos, mesmo entre indivíduos 
com a mesma variante. Muitos deles não são considerados patogênicos, enquanto outros podem ter 
manifestações clínicas que variam de anemia hipocrômica leve, doença hematológica moderada a 
formas crônicas graves, com anemia dependente de transfusão (TDT) e danos a múltiplos órgãos.
As anormalidades da Hb são altamente prevalentes em algumas áreas, por exemplo, em regiões 
propensas à malária na África, nos países mediterrâneos, no Oriente Médio, no subcontinente indiano 
e no sudeste da Ásia.
Taxas mais baixas de algumas dessas anormalidades foram relatadas na América Latina e nos 
Estados Unidos. As frequências dos alelos de risco variam entre regiões geográficas e grupos étnicos, 
e alguns deles produzem as doenças monogênicas mais comuns em todo o mundo, que representam 
aproximadamente 3,4% das mortes.
112
Unidade III
Dentre 300 e 400 mil bebês que nascem a cada ano com um distúrbio de Hb clinicamente significativo, 
83% são de doença falciforme e 17% de talassemia.
Cerca de 7% da população mundial são portadores de variantes genéticas relacionadas aos distúrbios 
da Hb. A maior prevalência dessas doenças ocorre em países em desenvolvimento, embora um aumento 
em sua frequência tenha sido relatado em outras regiões do mundo, devido a alterações demográficas.
Um estudo recente da taxa global de anemia estimou que 11,6% dos casos femininos e 9,9% 
masculinos de anemia são causados por hemoglobinopatias.
As doenças relacionadas à Hb são causadas por mutações e/ou deleções nos genes da α ou β-globina, 
produzindo defeitos intrínsecos da hemácias que podem resultar em anemia, o que ocorre por causa 
da vida útil mais curta dos eritrócitos, da hemólise e de outras patologias sistêmicas, dependendo de 
uma ou mais variantes patogênicas específicas que estejam presentes, além de modificadores genéticos 
e outros fatores. Essas doenças podem estar agrupadas em variantes estruturais da Hb que produzem 
moléculas com propriedades anormais, como polimerização aumentada, solubilidade alterada ou 
afinidade de ligação ao oxigênio e síndromes de talassemia, que resultam da produção defeituosa das 
cadeias α ou β da Hb.
As talassemia α e β, juntamente com anemia falciforme, HbC e HbE (HBB: c.79 G> A), compõem as 
doenças monogênicas mais comuns que afetam as concentrações de Hb.
Trata-se de doenças mendelianas recessivas, de modo que os portadores heterozigotos apresentam 
anormalidades leves ou inexistentes e podem transmitir uma cópia do gene para uma variante de Hb 
para seus filhos.
Formas co-herdadas de anormalidades da Hb existem em áreas geográficas com alta prevalência 
dessas doenças e estão relacionadas ao amplo espectro de manifestações clínicas. Fatores como seleção 
natural, casamento consanguíneo em alguns países e aumento da expectativa vida em indivíduos 
afetados devido a tratamentos melhorados contribuíram para a concentração de distúrbios relacionados 
à Hb em regiões específicas.
8.4.4 Doença falciforme
A doença falciforme (DF) representa um grupo de doenças relacionadas à hemoglobinopatia 
estrutural bastante comum. Essa doença é a causa genética mais importante da mortalidade infantil 
em todo o mundo e é caracterizada por hemácias deformadas que causam uma doença vaso-oclusiva, 
vasculopatia e inflamação sistêmica, afetando a qualidade de vida e diminuindo a expectativa de vida 
em cerca de trinta anos.
A causa é uma mutação de ponto único (missense) que substitui um ácido glutâmico por um resíduo 
de valina na posição 6 da cadeia da β-globina. Esse SNP (rs334) produz a forma característica de HbS 
da SCA.
113
GENÉTICA E CITOGENÉTICA HUMANA
A característica da SCA (HbSA) é considerada benigna e fornece alguma proteção contra a malária 
durante a infância. O genótipo HSS causa a doença falciforme, sendo caracterizado por hemólise e 
bloqueio de vasos sanguíneos. Os eritrócitos afetados têm vida curta, levando à anemia.
 Observação
Fatores ambientais, como altitude, poluição do ar ou fumo têm um 
efeito deletério nas anemias falciforme
8.4.5 Hemoglobina C
A hemoglobina C (HbC) é causada por uma substituição sem sentido do ácido glutâmico pela lisina na 
posição 6 no gene HBB (rs33930165). Essa variante é frequente na África Ocidental e também tem sido associada 
à proteção da malária. A HbC pode ser herdada junto com a HbS, produzindo um fenótipo mais suave.
8.4.6 Hemoglobina E
A hemoglobina E (HbE) é uma das formas mais comuns de variação nos genes HBB e é considerada 
uma variante estrutural e uma talassemia. A variação é HBB: c.79G> A (rs33950507). Essa é uma 
substituição sem sentido, alterando um resíduo de glutamina por lisina na posição 26.
Apresenta uma frequência extremamente alta, atingindo uma taxa de portadores de 70% em 
algumas populações. A HbE também está associada à proteção da malária falciparum.
Os heterozigotos mostram microcitose leve com eritrócitos frágeis e leve anemia hemolítica. A síntese 
da Hb ocorre a uma taxa ligeiramente mais baixa e se comporta fenotipicamente como uma forma leve 
de β-talassemia. A combinação de HbE com variantes de α e β-talassemia é frequente e produz uma 
diversidade significativa de fenótipos de anemia.
8.4.7 Talassemias
As síndromes da talassemia são as doenças genéticas mais comuns no mundo, afetando quase 
200 milhões de pessoas. Entre 1% e 5% da população global são portadores dessa doença.
A expressão diminuída ou ausente de uma