UCVII - Metabolismo do ferro

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MEDICINA UNIFEBE
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FISIOLOGIA
O ferro é um material essencial para a
homeostasia, pois possibilita a
manutenção das funções celulares
essenciais e ao mesmo tempo evita
possíveis danos teciduais.
CONSEQUÊNCIAS
→ Deficiência: Anemia é a manifestação
mais comum.
→ Excesso ou acúmulo: nocivo aos
tecidos, lesando proteínas, lipídeos e
DNA devido a síntese de espécies
reativas de oxigênio pelo ferro livre.
FUNÇÕES:
● Homeostase celular
● Transporte de oxigênio
● Sìntese de DNA
● Metabolismo energético
● Cofator da cadeia respiratória
mitocondrial
● Nos mamíferos é utilizado
principalmente na síntese de
hemoglobina (Hb) nos eritroblastos,
da mioglobina nos músculos e
citocromos no fígado.
AQUISIÇÃO DO FERRO
A quantidade de ferro absorvida
dependerá da necessidade do organismo.
Situações como: gravidez, puberdade e
hemólise, necessitam de uma maior
quantidade, havendo desse modo uma
maior absorção de ferro.
O ferro pode ser adquirido pelo organismo
de 2 formas:
- Alimentação (como verduras,
cereais, carnes, ovos e laticínios)
- Reciclagem de hemácias velhas
Para ser absorvido o ferro precisa
estar na forma inorgânica (Cereais e
vegetais) ou na forma heme.
Alguns fatores favorecem a absorção
intestinal, como a acidez e a presença de
agentes solubilizantes, como açúcares.
ABSORÇÃO
A absorção é feita por meio do epitélio
duodenal, na qual apresenta vilosidades
que facilitam esse processo.
As principais proteínas envolvidas nesse
processo de absorção e liberação, são a
proteína transportadora de metal divalente
(DMT-1) e a ferroportina (FPT).
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Certa quantidade do ferro quando ingerida
é apresentada na forma Fe³+. Porém para
ser absorvida pelo organismo precisa ser
convertida para a forma Fe²+, e isso
ocorre devido a ação da enzima redutase
citocromo b (Dcytb). Dessa forma, ele é
convertido em Fe²+ e consegue entrar na
célula pela proteína DMT-1.
Já a internalização do ferro heme da dieta
é feita pela proteína transportadora de
heme-1 (HCP1), posicionada na
membrana apical das células do duodeno.
Esse mecanismo aproveita o heme da
dieta e evita a capacitação desnecessária
de ferro e seu provável acúmulo.
Dentro da célula, o ferro é retirado do
heme por meio da heme oxigenase, após
isso, será armazenado na forma de
Ferritina ou liberado do enterócito na
forma Fe²+ para o sangue pela proteína
ferroportina (FPT).
Após a exportação pela FPT, o Fe²+ será
oxidado pela hefaestina, sintetizada no
fígado. O fe³+ será transportado pela
transferrina até os locais onde será
reutilizado, predominantemente medula
óssea, onde participará da
hemoglobinização de novos eritrócitos.
TRANSPORTE DO FERRO
MITOCONDRIAL
A mitocôndria é essencial para o
metabolismo do ferro, sendo o único local
onde ocorre a síntese do heme e a
biossíntese dos clusters (cofatores de
ferro enxofre).
Depois que o ferro é transportado através
da membrana mitocondrial a frataxina
que é uma proteína localizada na
membrana interna e na matriz
mitocondrial faz um papel importante de
regular o uso desse ferro que é destinado
a síntese do heme e também previne a
formação de radicais livres.
A falta dessa frataxina promove o
acúmulo de ferro mitocondrial,
ocasionando um estresse oxidativo, visto
que quem fazia a regulação da formação
de radicais livres e da produção de ferro
era a frataxina.
Na mitocôndria, a cadeia respiratória
mitocondrial é importante para a
conversão do ferro férrico (Fe³+) em
ferroso (Fe²+). O ABC B7 vai ajudar a sair
da mitocôndria na forma de heme.
ESTOQUE
O ferro fica estocado nas células
reticuloendoteliais do fígado, baço e
medula óssea, nas formas de ferritina e
hemossiderina.
● Ferritina: Ferro + apoferritina
(proteína) = ferritina, que é a forma
solúvel de armazenamento do
ferro.
Contém e mantém átomos de ferro
que poderiam formar agregados de
precipitados tóxicos.
● Hemossiderina: Forma degradada
da ferritina; permite que o ferro
forme degradados.
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HOMEOSTASE DO FERRO
A homeostase do ferro é regulado por
dois mecanismos principais:
● Intracelular: pela quantidade de
ferro que a célula dispõe.
● Sistêmico: hepcidina
REGULAÇÃO SISTÊMICA
Normalmente, o ferro é eliminado do
organismo pelas secreções corpóreas,
descamação das células intestinais e
epidérmicas ou sangramento menstrual.
Como o organismo não possui um
mecanismo específico para eliminar o
excesso de ferro absorvido ou acumulado
após a reciclagem do ferro pelos
macrófagos, o controle do equilíbrio do
ferro requer uma comunicação entre os
locais de absorção, utilização e estoque.
Essa comunicação é feita pela hepcidina,
um hormônio peptídeo circulante que
coordena o uso e o estoque do ferro
com a sua aquisição.
A Hepcidina é um regulador negativo do
metabolismo do ferro. É sintetizada pelo
fígado e subsequente processado e
secretado na circulação onde é detectada
no plasma e na urina.
● A deficiência de hepcidina causa
uma sobrecarga de ferro,
aumentando sua expressão.
● Uma super expressão de hepcidina
pode causar anemia e hipoxemia,
reduzindo a quantidade de ferro.
A expressão de hepcidina é regulada pelo:
estado do ferro e estado inflamatório.
A ferroportina é o receptor da hepcidina e
a interação hepcidina-ferroportina controla
os níveis de ferro.
A inibição e capacitação do ferro pelo
eritrócitos se dá pela inibição da
transcrição da DMT-1 induzida pela
hepcidina.
● A sobrecarga de ferro aumenta a
expressão da hepcidina
● Anemia e hipóxia reduzem a
expressão da hepcidina, para que
esta não use ou estoque o ferro que
já está baixo.
SOBRECARGA DE FERRO E
DANO TECIDUAL
Uma vez que os íons ferro livre se ligam a
moléculas nas células ou no sangue e as
danificam, a transferrina e a ferritina atuam
como “escoltas proteicas" protetoras
durante o transporte e armazenamento
dos íons ferro. Por isso, o plasma
praticamente não tem ferro livre.
Em casos de sobrecarga de ferro, a
concentração de ferro no corpo sobe. Por
não termos um métodos de eliminação do
ferro excessivo, a hepcidina adapta-se às
condições, regulando as concentrações do
ferro.
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RESUMO DE FORMA GERAL
1. Os macrófagos no baço, fígado ou
medula óssea vermelha fagocitam
hemácias rompidas ou gastas.
2. As porções globina e heme da
hemoglobina são separadas.
3. A globina é degradada em aminoácidos,
que podem ser reutilizados na síntese de
outras proteínas.
4. O ferro é removido da porção heme na
forma de Fe³+, que se associa à proteína
plasmática transferrina, transportador de
Fe³+ na corrente sanguínea.
5. Nas fibras musculares, nos hepatócitos
e nos macrófagos do baço e do fígado, o
Fe³+ se desliga da transferrina e se fixa a
uma proteína que armazena ferro
chamada ferritina.
6. Ao ser liberado de um local de reserva
ou absorvido do sistema digestório, o Fe³+
se fixa novamente à transferrina.
7. O complexo Fe³+ transferrina é levado
para a medula óssea vermelha, onde as
células precursoras de hemácias os
captam por meio de endocitose mediada
por receptores.
8. Eritropoiese na medula óssea resulta na
produção de hemácias, que entram na
circulação.
9. Quando o ferro é removido da heme, a
porção sem ferro da heme é convertida em
biliverdina, um pigmento verde e, em
seguida, em bilirrubina, um pigmento
amarelo-alaranjado.
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