Resumo - Metabolismo do ferro - Bioquímica

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Absorção e metabolismo do 
ferro 
O ferro é um mineral importante para a homeostase celular, 
sendo participante de inúmeras reações pela sua capacidade 
de doar e receber elétrons. É componente essencial do heme 
e participa da formação de inúmeras proteínas, como a 
mioglobina. A homeostase do ferro corporal é importante para 
a respiração celular já que os complexos enzimáticos como 
NADH desidrogenase e citocromo c tem como grupo 
prostético o centro Fe-S ou o próprio grupo heme. Além disso, 
é importante para ligação e transporte de oxigênio, regulação 
do crescimento e diferenciação celular e síntese do DNA. 
Ele pode ser obtido pela dieta ou pela reciclagem de 
hemácias senescentes. O ferro da dieta pode ser encontrado 
na forma inorgânica (fontes vegetais) principalmente na 
forma férrica Fe3+ ou orgânica (fontes animais) na forma 
heme que pode ser adquirida pela quebra da hemoglobina e 
da mioglobina em carnes vermelhas. 
Em média 18 mg de ferro são ingeridos por dia, mas apenas 
cerca de 1 ou 2 mg é realmente absorvido. Alguns fatores 
facilitam a absorção intestinal do ferro – pelo epitélio 
duodenal superior – como a acidez e a presença de agentes 
solubilizantes, como açúcar. Depois de ingerido pela dieta, a 
absorção ocorre em três fases principais: 1) captação do 
ferro, 2) transporte intracelular e 3) transporte para o plasma. 
A forma inorgânica Fe3+ será absorvida e precisa ser 
translocada pela proteína transportadora de metal divalente 1 
(DMT-1), essa está localizada na membrana apical do 
enterócito e também transporta outros íons como magnésio, 
cobre e zinco. Todavia, ela precisa que o ferro seja convertido 
para Fe2+ pela redutase citocromo B duodenal (DcytB). 
 
A forma heme pode ser internalizada pela proteína 
transportadora do heme 1 (HCP1) localizada na membrana 
apical das células do duodeno. Ela também transporta folato 
e pode ser expressa em locais como fígado e rins. Se houver 
deficiência de ferro ou hipóxia ela se redistribui do citoplasma 
para a membrana das células duodenais, acontecendo o 
oposto em excesso desse metal. Assim, pode-se aproveitar o 
heme da dieta quando necessário, assim como evitar a 
captação desnecessária e o acúmulo de ferro. 
O heme liga-se a membrana borda em escova e é 
internalizado, de modo que se apresenta ligado à membrana 
de vesículas no citoplasma das células. No interior das 
células ele é liberado da protoporfirina pela heme oxigenase 
e fará parte do pool de ferro não heme, podendo seguir para 
dois destinos dependendo da demanda de ferro. 
A regulação da absorção do ferro é feita pela formação do 
complexo HFE-TfR na membrana basolateral do enterócito 
por associação da proteína de hemocromatose (HFE) ao 
receptor de transferrina (TfR), esse que sinaliza a saturação 
do enterócito e controlando a absorção do ferro. 
Em casos de baixa necessidade ele permanecerá no 
enterócito, será sequestrado pela ferritina e eliminado com a 
descamação do epitélio intestinal. Quando a demanda é alta 
ele será transportado para fora do enterócito seguindo em 
direção ao plasma para poder ser transportado pela 
transferrina. 
O mecanismo pelo qual ele 
sai da célula e vai para o 
plasma é mediado pela 
ferroportina, que é um 
carreador localizado na 
membrana basolateral do 
enterócito duodenal e de 
outras células como 
hepatócitos e macrófagos. 
Esse é o único mecanismo 
de efluxo do ferro do 
enterócito, de modo que 
estará aumentado em 
quadros de hipóxia e 
deficiência desse mineral. 
A ferroportina pode ser 
considerada a protagonista 
do metabolismo férrico, já que aumenta o pool plasmático 
após saída das células. Ela será seletiva para o ferro na forma 
Fe2+, mas como a transferrina sérica tem afinidade pela forma 
sérica, o Fe2+ no meio externo deverá ser novamente 
convertido em Fe3+, processo que é realizado pela hefaestina. 
A transferrina é uma glicoproteína sintetizada pelo fígado, 
retina, testículos e cérebro, podendo transportar dois átomos 
de Fe3+. Ela irá solubilizar o ferro e atenuar sua reatividade, 
facilitando sua liberação para as células. A internalização do 
ferro é feita pela ligação do complexo ferro-transferrina a um 
receptor específico na membrana de quase todas as células. 
Esse complexo será internalizado para o endossoma, onde 
uma bomba de prótons promove um pH ácido que auxilia na 
dissociação do ferro da transferrina. Ele é liberado na forma 
Fe3+, mas precisa ser reduzido a Fe2+ para que possa ser 
transferido para citoplasma pela DMT-1. Assim, esse ferro 
poderá formar o heme, que será combinado com cadeias de 
globina para formar a hemoglobina. 
A transferrina não é a única forma de transportar o ferro, 
então após sua saturação ele pode ser transportado de forma 
livre (NTBI), mas esse pool livre pode reagir com o oxigênio 
e formar espécies reativas – como o ânion superóxido e o 
radical hidroxila produzidos pela reação de Fenton – que 
agem sobre proteínas lipídios e DNA, causando graves 
lesões celulares e teciduais. 
Também pode transportar magnésio, cobre, zinco, entre 
outros 
Assim, a DMT-1 na porção apical do enterócito transporta 
o ferro para dentro da célula
Fe3+ é transformado em Fe2+ pela citocromo b duodenal
O ferro também pode ser adquirido pela reciclagem de 
hemácias senescentes, de modo que essa degradação 
fornece a quantidade suficiente de ferro para manter a 
eritropoiese diária. Os macrófagos do baço, da medula óssea 
e do fígado reconhecem modificações bioquímicas nas 
hemácias e sinalizam para que elas sejam eliminadas. Assim, 
elas sofrem um encolhimento e externalizam a fosfatidilserina 
que será reconhecida pelo macrófago, culminando em morte 
celular programara – eriptose. 
O heme é sintetizado por todas as células nucleadas, mas a 
maior quantidade é produzida pelo tecido eritroide. Esse 
processo é controlado por mecanismos enzimáticos e de 
degradação para não ter excesso de ferro. O heme possui um 
anel tetrapirrólico com um íon central de ferro, em que sua 
síntese ocorre parte nas mitocôndrias e parte no citosol. 
Na mitocôndria a glicina se condensa com o succinil-coA e 
forma o ácido aminolevulínico (ALA), reação que é catalisada 
pela delta aminolevulínico sintetase 2 (ALAS-2) e exige a 
participação do piridoxal fosfato (B6) como cofator. O RNA 
mensageiro da ALAS-2 tem elementos reguladores do ferro 
(IRE) que interagem com proteínas reguladoras do ferro (IRP) 
formando um complexo que depende da quantidade de ferro 
dentro da célula. Quanto tem muito ferro essa ligação não 
ocorre, permitindo então a expressão da ALAS-2 e a 
formação do heme para aproveitar o ferro disponível. Em 
baixas concentrações desse íon esse complexo IRE-IRP 
inibe a ação da ALAS-2 e diminui a síntese do heme. 
O ácido aminolevulínico (ALA) segue para o citosol e se 
dimeriza para formar o porfobilinogênio. Por ação da enzima 
porfobilinogênio desaminase é formado um polímero com 
quatro moléculas de porfobilinogênio conhecido como 
hidroximetilbilano, que será convertido em uroporfirinogênio 
III, que tem quatro grupo acetatos removidos e forma o 
coproporfirinogênio III. 
O coproporfirinogênio III é convertido em protoporfirinogênio 
IX pela oxidase de coproporfirinogênio, essa que é localizada 
no espaço intermembrana da mitocôndria. A oxidase de 
protoporfirinogênio transforma em protoporfirina IX capaz de 
incorporar o ferro para formar o heme, reação que ocorre na 
superfície interna da membrana mitocondrial por ação da 
ferroquelatase. 
A ferroquelatase é uma enzima produzida no citosol e alcança 
a mitocôndria na forma de uma sequência conduzida por um 
peptídeo controlador, onde será clivada para produzir a 
enzima madura. A sua expressão pode ser modulada pelos 
níveis de ferro intracelular e por quadros de hipóxia. Será 
importante por finalizar a rota de síntese do heme e ter ação 
redutase do ferro. A degradação do heme gera a biliverdina 
(tetrapirrólico linear), que forma a bilirrubina e será excretada 
pelo fígado na bile.A síntese do heme nas células eritroides está praticamente 
comprometida com a síntese de hemoglobina nos 
eritoblastos. Para isso, o fígado também produz heme, esse 
que será incorporado nas hemoproteínas microssomais, 
como a citocromo P450. 
 
O catabolismo intracelular do heme é feito por um complexo 
enzimático que originará CO, ferro e bilirrubina. Os 
aminoácidos da cadeia globínicas também serão 
aproveitados para a síntese de novas proteínas. Assim, o 
Fe2+ pode ser mantido no macrófago pela ferritina ou ser 
exportado pela ferroportina – sendo oxidado para forma Fe3+ 
e transportado pela transferrina, principalmente para medula 
óssea, para formar novos eritrócitos. 
O ferro fica estocado em células reticuloendoteliais do fígado, 
baço e medula óssea nas formas de ferritina e hemossiderina. 
A ferritina é uma proteína produzida principalmente pelo 
fígado, essa que tem função principal de reter o ferro dentro 
das células, demonstrando diretamente o estoque do mineral 
presente no organismo. A apoferritina – proteína livre do ferro 
– pode abrigar até 4500 átomos de ferro, de modo que com 
núcleo férrico forma a ferritina que é a forma solúvel de 
armazenamento. Desse modo, índices baixos de ferritina 
podem estar ligados a um estoque de ferro reduzido. A 
hemossiderina é a forma degradada da ferritina, em que a 
concha proteica foi parcialmente desintegrada e o ferro 
formou agregados. 
A hepcidina (HPN) é um peptídeo antimicrobiano sintetizado 
no fígado e também em outros tipos celulares em sua forma 
inativa, de modo que será clivada e transformada na forma 
ativa capaz promover a regulação sistêmica do ferro e 
também ser um mediador da imunidade inata por ser uma 
defensina. Geralmente o ferro será eliminado pelas 
secreções corpóreas, pela descamação do intestino e da 
epiderme, assim como pela menstruação nas mulheres. 
Todavia, o organismo não tem um mecanismo específico 
para eliminar esse excesso, de modo que se faz necessário 
manter um equilíbrio entre o estoque e a utilização. 
A hepcidina é um regulador negativo do ferro ao se ligar à 
ferroportina e formar um complexo HPN-FPN, esse que pode 
ser internalizado pelos macrófagos. Assim, tem-se o 
processo de degradação dessas duas proteínas, de modo 
que o ferro não será externalizado para o plasma, mas será 
estocado no citoplasma pela ferritina. Assim, ocorre o 
aumento da concentração de ferro nos macrófagos e nos 
hepatócitos e tem-se baixa saturação da transferrina. Além 
disso, a concentração de ferro os enterócitos reduz a 
absorção desse mineral. A hepcidina também inibe a 
redutase citocromo B duodenal (DcytB), impedindo a 
absorção de ferro. 
 
Assim, a sobrecarga de ferro aumenta a expressão da 
hepcidina. Além disso, interleucinas como IL-6, IL-1, IL-10, 
IFN- e TNF- aumentam rapidamente a produção de 
hepcidina e promovem o estoque de ferro nos macrófagos, 
podendo levar a um quadro de hipoferremia e anemia por 
eritropoiese deficiente de ferro. 
Em contraposição, quadros de anemia e hipóxia reduzem sua 
formação por inibirem o gene HAMP. Sabe-se também que a 
síntese de hepcidina é inibida em todas as situações de 
estímulo da atividade de eritropoiese, tendo como efeito 
garantir a mobilização do ferro para a medula óssea. 
Pode-se pensar que as hemocromatoses – doenças pelo 
acúmulo de ferro – podem surgir pela produção inadequada 
de hepcidina em relação aos estoques de ferro. A 
hemocromatose hereditária é caracterizada por aumento da 
absorção intestinal e acúmulo do ferro em diversos órgãos. 
Assim, a expressão da hepcidina está diminuída ou não 
responsiva ao excesso de ferro absorvido da dieta. 
Essa doença pode ser classificada em hemocromatose 
associada ao HFE (clássica) ou hemocromatose associada a 
mutações raras em genes que regulam a expressão da 
hepcidina que não o HFE, como HJV, HAMP e TfR2. 
Outras doenças também podem ser relacionadas com o 
aumento do pool sistêmico de ferro, como doenças hepáticas 
crônicas (déficit de hepcidina) e doença hepática aguda não 
gordurosa (aumento da hepcidina). Assim, a dosagem sérica 
da hepcidina pode ser importante para diagnóstico de formas 
raras de hemocromatose, além de outras doenças 
relacionadas com a homeostase do ferro. 
As moléculas hemojuvelina, o TfR2 e a HFE regulam a 
expressão da hepcidina de acordo com os níveis de ferro 
circulantes. Um aumento dos níveis de ferro culminam no 
estímulo do gene HAMP para produção da hepcidina. 
A regulação intracelular do ferro é feita para evitar excesso 
de ferro livre ou falta dele dentro da célula, de modo que as 
proteínas reguladoras do ferro (IRP) controlam a expressão 
dos genes moduladores da captação e do estoque do ferro. 
Em quantidades baixas de ferro intracelular as IRP possuem 
alta afinidade e se ligam aos elementos reguladores do ferro 
(IRE) que irão promover o bloqueio da síntese de ferritina 
para reduzir o estoque, aumentar a tradução do TRF para 
aumentar a captação do ferro pela célula e bloqueia a síntese 
do heme. Nota-se que os níveis de mRNA da DMT-1 e FPN 
também aumentam significativamente na deficiência de ferro. 
Um pool aumentado de ferro intracelular inativa uma classe 
de proteínas reguladoras do ferro, de modo que ela não 
apresenta afinidade pelos elementos responsivos ao ferro, 
esses que induzirão seletivamente a expressão de proteínas 
intracelulares importantes para o metabolismo do ferro. 
Assim, ocorre aumento na expressão de ferritina favorecendo 
estoque do ferro e aumento da enzima ALA sintase para 
formação do grupo heme, além de bloquear a síntese do 
receptor de transferrina, reduzindo a captação do ferro pela 
célula. 
 
Metabolismo do ferro e homeostase de glicose 
Os estudos relatam uma relação com o excesso de ferro e o 
desenvolvimento de diabetes tipo II por causar resistência 
hepática à insulina. Os pacientes que apresentam sobrecarga 
de ferro podem apresentar distúrbios de hemocromatose pela 
via clássica, mas não apresentam mutações genéticas. 
Uma hiperferritinemia induz resposta hepática, do tecido 
adiposo e de células beta pancreáticas. 
Fígado 
Aumento de ferroportina e saída de ferro 
das células 
Captação de ferro do espaço extracelular 
aumentada pela distribuição de 
receptores de transferrina 
Aumento da ferritina para estoque de Fe 
Bloqueio da expressão da hepcidina 
Tecido 
adiposo 
Redução dos receptores de 
transferrina 
Liberação de adipocinas que 
medeiam uma resposta inflamatória 
Células beta 
pancreáticas 
Apoptose de células b-pancreáticas 
comprometendo a liberação de insulina 
O excedente de ferro promove estresse 
oxidativo e liberação de EROS. 
Um aumento da ingesta de gordura e o sobrepeso 
concomitante a entrada de ferro estimula o hepatócito a 
expressar o receptor de transferrina e otimizar a entrada de 
ferro na célula, além de aumentar a quantidade de hepcidina, 
podendo estar associado a ocorrência de infecção, 
inflamação, resistência insulínica e estresse oxidativo. Há 
uma resposta hepática para otimizar a captação do ferro, e 
liberação de adipocinas. 
Na privação de nutrientes tem-se o início de uma rota da 
gliconeogênese, em que o aumento do estoque de ferro 
intracelular aumenta a transcrição da fosfoenolpiruvato. 
Desse modo a hepcidina sinaliza um acúmulo de ferro no 
fígado e pode ser um sensor da gliconeogênese hepática. 
O músculo esquelético compõe cerca de 10 a 15% do ferro 
corporal pela presença da mioglobina. Sabe-se que a 
contração muscular estimula os receptores de transferrina, 
fato que, em sinergismo, contribui para o recrutamento de 
GLUT-4 para a membrana como estímulo para glicólise 
aeróbica – captação de glicose pelo músculo e estímulo do 
metabolismo aeróbio.