Metabolismo do Ferro

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Metabolismo do Ferro
Ferro esta ligado diretamente a anemia ferro-priva, no ponto de vista hematopoiético. 
Formas químicas do ferro: ferroso (Fe²+) e férrica (Fe³+).
Ferro é um mineral vital para a homeostase celular, sendo que sua habilidade em aceitar e doar elétrons o torna imprescindível para diversas reações biológicas. Ele é um componente essencial para a formação da molécula heme e participa da formação de diversas proteínas. O ferro é fundamental, também, para o transporte de oxigênio e geração de energia celular. 
Metabolismo da Heme:
· Heme: formada da matriz mitocondrial pela inserção de ferro ferroso no macrociclo tetrapirrólico da protoporfrina IX.
· As enzimas envolvidas neste macrociclo tetrapirrólico são denominadas porfirinas (descreve a intensidade da coloração que compõe a primeira forma isolada).
· Biossíntese da heme: 8 processos enzimáticos. 
· A heme é sintetizada em todas as células nucleadas, sendo maior quantidade pela medula óssea (síntese para o desenvolvimento das células vermelhas) e fígado.
Aquisição de ferro ocorre pela ingestão de alimentos (como vegetais-principalmente daqueles folhosos verdes escuros- e esse ferro é inorgânico, já nas carnes é um ferro orgânico- na forma heme) e pela reciclagem de hemácias senescentes (velhas/ perderão sua função) no baço. 
Absorção intestinal de ferro: considerando que uma dieta saudável contem de 13 mg a 18 mg de ferro, dos quais somente 1 mg a 2 mg serão absorvidos. A aquisição da forma heme corresponde a 1/3 do total e é proveniente da quebra da Hb e mioglobina contidas na carne vermelha. Em ovos e laticínios fornecem menor quantidade de ferro heme, que é mais bem absorvido do que na forma inorgânica Essa forma (ou não heme) encontrasse na forma férrica (Fe³+). Como o organismo prefere a forma ferrosa (Fe²+), a acidez (vitamina C e HCl) mantem essa forma e a deixa mais solúvel para facilitar a absorção. 
O transporte do lúmen intestinal até a circulação sanguínea:
· Captação e internalização na membrana apical do enterócitos (célula epitelial da camada superficial do intestino delgado e intestino grosso)
· Deslocamento intracelular
· Transporte para o plasma
Absorção da forma heme:
· Ocorre a internalização do ferro heme pela proteína transportadora da heme-1 (HCP1).
· A heme liga-se à membrana da borda em escova dos enterócitos duodenais
· A proteína transportadora transmembrana atravessa intacta a membrana plasmática, importando a heme extracelular.
· A seguir, a heme apresenta-se ligado a membrana de vesículas no citoplasma da célula. 
· A HCP1 (também encontrada no fígado e nos rins) tem a sua regulação feita de acordo com o nível de ferro intracelular. Caso tenha deficiência de ferro, a HCP1 se redistribui do citoplasma para a membrana plasmática das células duodenais. E caso tenha excesso, a redistribuição se da a partir da borda em escova da célula para o seu citoplasma.
· Esse mecanismo regulador pós-tradução da proteína é interessante porque, de um lado, aproveita a heme da dieta antes que ele seja eliminado pelo peristaltismo do intestino e, no outro extremo, evita a captação desnecessária de ferro e o seu provável acumulo. A hipóxia também induz a síntese da HCP1, facilitando a captação de heme quando há maior necessidade do organismo. 
Absorção da forma não heme (inorgânica):
· O esquema é o mesmo, mas há a conversão Fe³+ para Fe²+ pela enzima redutase citocromo B duodenal (ou DCYTB). 
· O ferro, que agora é orgânico, é transportado do meio extracelular para intracelular pelo DMT-1. Esse transportador pode transportar também os íons: Mn²+, Co²+, Cu²+ e Zn²+.
O transporte intracelular (enterócito):
· No interior da célula, o ferro é liberado da protoporfrina pela heme oxigenasse (HO).
· Após o ferro ser liberado, fará parte do mesmo pool de ferro não heme, tendo dois possíveis destinos dependendo da demanda de ferro pelo organismo.
· Se a necessidade for baixa, ele permanecerá no enterócito sequestrado pela ferritina e será eliminado quando dá descamação do epitélio intestinal.
· Se houver necessidade de ferro pelo organismo, eke será transportado para fora do enterócito em direção ao plasma para ser transportado pela transferrina (TF).
· Excesso de ferro= hemocromatose. 
Transporte e captação de ferro pela transferrina:
· O ferro é transportado do enterócito para o plasma pela ferroportina (FPN). Esse FPN localiza-se na extremidade basolateral de vários tipos celulares, incluindo enterócitos duodenais, hepatócitos e macrófagos. 
· A expressão do RNA mensageiro da FPN está aumentada da deficiência de ferro e hipóxia. Como a DMT-1, a FPN também é seletiva para o ferro na forma Fe²+.
· Como a TF sérico tem grande afinidade pelo ferro na forma férrica, o Fe²+ externalizado pela FPN deve ser oxidado para Fe³+ (tem mais afinidade a transferrina).
· A hefaestina oxidase (HP) é responsável por essa conversão. 
· Mutações que inativam a FPN ou a hefaestina levam ao prejuízo na absorção e acumulo de ferro no enterócito e nos macrófagos. 
Sem a transferrina, o ferro seria muito facilmente internalizado pelas células e induzir uma superprodução de peroxido de hidrogênio e radicais livres, danificando inúmeras organelas citoplasmáticas. 
O ph fisiológico favorece a ligação da trasnferrina ao seu receptor. 
Quando ocorre a ligação, inicia-se a internalização da transferrina juntamente com o próprio receptor.
Na membrana do endossoma formado, varias bombas de prótons dependentes de ATP jogam íons de hidrogênios para dentro da vesícula diminuindo o ph para até 5,5.
O ph ácido também a afinidade da transferrina com seu receptor, induzindo a liberação do mesmo. 
Em alguns casos (80%, em média) uma parte do receptor de transferrina pode ser clivada neste processo, dando origem a um receptor de transferrina solúvel (sTfR)
Na membrana do endossoma também estão presentes enzima ferroredutases que também induzem a formação de ferro ferroso.
O ferro ferroso então é transportado para o citosol pelo DMT-1 (o mesmo presente nos enterócitos) e a apotrasnferrina (transferrina não ligada ao ferro) é liberada novamente para o plasma junto com o sTfR.
Reciclagem de ferro pelos macrófagos: a maior parte do ferro no organismo está associada à molécula de Hb, sendo assim, com a fagocitose e degradação de hemácias senescentes torne-se uma importante fonte de ferro reciclado (de 25 mg/dia a 30 mg/dia) sendo suficiente para manter a necessidade diária de ferro para a eritropoiese. 
A ação dos macrófagos ocorre no baço, medula óssea e células de Kupfer no fígado que reconhecem modificações bioquímicas na superfície da hemácia. Assim, os macrófagos vão se acumulando à medida que a célula torna-se senescente e provoca a sua eliminação (eriptose).
O catabolismo intracelular da heme é feito por um complexo enzimático e terá como produtos o CO, ferro e bilirrubina. A cadeia globínica, parte proteica da molécula de Hb, terá seus aminoácidos reciclados e aproveitados na síntese de novas proteínas. 
O Fe²+ pode ser retido no próprio macrófago dentro das moléculas de ferritina ou ser exportado pela FPN. Após a exportação, o Fe²+ será oxidado pela ceruloplasmina, sintetizado no fígado. O Fe³+ será transportado pela TF até os locais onde será reutilizada, predominantemente medula óssea, onde participará da hemoglobinização de novos eritrócitos.