Anticoagulação em Cenários Práticos

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Abordagem
Contemporânea da
Anticoagulação
em Cenários Práticos
Introdução: mecanismos de ação da
heparina não fracionada, heparinas
de baixo peso molecular, varfarina e
anticoagulantes orais diretos
André Neder Ramires Abdo
Médico Hematologista do Hospital Alemão Oswaldo Cruz
Entender de forma prática os fenômenos da hemostasia e
cascata da coagulação;
Aplicar os conceitos no entendimento do coagulograma e
exames correlatos;
Aplicar os conceitos para entendimento do mecanismo de ação
dos anticoagulantes.
Inicialmente, qual o motivo de tanta informação e preocupação sobre a
coagulação e seus mecanismos? A resposta, apesar de direta, é bastante
complexa. Vamos nos referir ao termo hemostasia como uma tentativa de
compartimentalizar um dos mecanismos mais fascinantes da evolução, ou
seja, a capacidade de um ser vivo manter a homeostase evitando a perda por
hemorragia (coagulação) na medida correta, sem excessos (fibrinólise), no
caso das tromboses. Mas, caro aluno, não acredite que o mecanismo para por
aí, a hemostasia (chamaremos assim esse fenômeno de equilíbrio) também
faz interface com outros tão importantes controladores da homeostase e da
evolução, como o sistema imunológico, por exemplo.
Mas, quando o interesse por essa área se inicia?
Introdução
Voltemos aos fatos históricos: as primeiras descrições sobre hemostasia
datam de 1628, realizadas pelo inglês William Harvey em seu livro intitulado
Exercício anatômico sobre o movimento do sangue nos animais, passando
pela descoberta da heparina (extraída do fígado de cachorro) em 1916 por
Jay McLean e a estrondosa redução da mortalidade por trombose (de 18%
para 0,4%) com sua utilização a partir de 1935, a comercialização da varfarina
em 1936, a descoberta dos fatores da coagulação nas décadas de 1940 e
1950 (e sua nomenclatura em algarismos romanos de I a XIII, e alguns,
inclusive, têm como epônimo o nome de pacientes), até a extração e síntese
de alguns fatores da coagulação (para tratamento de desordens
hemorrágicas) e por fim com o desenvolvimento de novas opções de
anticoagulação oral, cada vez mais práticas (novos anticoagulantes).
Apesar de o sangramento (em excesso, por exemplo, nas hemofilias) ter tomado
grande parte dos estudos da coagulação, desde o século XIX os relatos do Dr.
Armand Trousseau (sim, aquele mesmo do sinal de Trousseau) relacionando
trombose e câncer (inclusive nele próprio, aos 66 anos de idade) fez com que
os estados de hipercoagulabilidade ganhassem grande parte da atenção. Na
figura a seguir reproduzimos dois exemplos de publicações de Trousseau.
Figura 1: Publicações do Dr. Armand Trousseau
Fonte: Young et al. (p. 1343)1
Sabidamente, caro aluno, ao
final deste curso, você poderá
se apoiar nos ombros desses
gigantes que contribuíram
durante toda história para o
entendimento da hemostasia e
conseguirá, de forma segura,
utilizar esse conhecimento em
sua prática clínica de forma
objetiva e eficaz.
Saiba mais
Armand Trousseau (Tours, 14 de outubro, 1801 — Paris, 23 de
junho, 1867) foi um médico francês que descreveu dois sinais:
o sinal de Trousseau de malignidade e o Sinal de Trousseau
de tetania latente. O primeiro sendo descrito quando
descobriu a causa de sua morte, um câncer pancreático.
Tanto a coagulação (controle do
sangramento) quanto a fibrinólise
(controle do excesso). A cascata da
coagulação é uma tentativa de
sintetizar esses dois fenômenos de
forma objetiva e racional (embora
também seja um assunto
considerado difícil por muitos
estudantes). Mas, isso é passado,
entender de forma prática a cascata
da coagulação é pré-requisito
mínimo para manejar com
segurança, na prática, o crescente
número de drogas disponíveis para
profilaxia e tratamento dos
fenômenos trombóticos, assim
como entender situações
hemorrágicas e sua condução.
1. A cascata da 
coagulação
Apesar de hoje entendermos que a
hemostasia é um fenômeno
dinâmico, não linear e muito mais
complexo do que imaginávamos
(como a teoria da cascata de
coagulação baseada em superfícies
celulares), de forma didática
buscamos separá-la em três partes:
a via intrínseca, a via extrínseca e a
via comum (modelo proposto em
1964)².
Nesse modelo, uma série de reações proteolíticas
(enzimáticas) sequenciais – e que são deflagradas por
elementos do sangue e do compartimento intravascular
(via intrínseca) e por elementos usualmente não
presentes no espaço intravascular, como o tecido lesado
(via extrínseca) – convergem para uma via de ativação
comum que culmina com a geração de trombina (fator
IIa) e com a formação de fibrina a partir do fibrinogênio
(fator I), e esta última (fibrina) será parte fundamental na
formação do coágulo. Observe que, de certa forma, a
nomenclatura dos fatores de coagulação na cascata está
“às avessas”, ou seja, terminamos com os primeiros
fatores da coagulação (FII e FI, protrombina e
fibrinogênio)².
Atenção
Um conceito muito importante no entendimento de
qualquer esquema de reação enzimática em
cascata, é o fato de que um componente sempre
deverá estar em seu estado não ativado e, após o
estímulo enzimático/proteolítico, este se torna
ativado, portanto, denominaremos o componente
(no caso o fator) ativado com a letra “a”. Vejamos
um exemplo básico: todo o mecanismo converge
para a última etapa ou formação do coágulo pela
fibrina, logo, o precursor (ou forma inativa da
fibrina, chamado fibrinogênio ou fator I) será
ativado e transformado em fibrina (fator Ia)2.
Mais adiante isso será resumido de forma ilustrada em um esquema (Figura
2). Mas, antes, vamos entender um pouco mais sobre as “as três vias”,
começando pela junção ou via comum, que corresponde à ativação do fator X
em fator Xa, que, por sua vez, em conjunto com o fator Va ativam/transformam
a protrombina (FII) na sua forma ativada trombina (FIIa) que estimula a
geração da forma ativada do fibrinogênio (FI), chamada fibrina (Fia).
A via intrínseca (assim denominada devido a seus elementos estarem
presentes no intravascular) se inicia com a ativação do fator XII, quando o
sangue entra em contato com uma superfície, contendo cargas elétricas
negativas, chamada de “ativação por contato” (e requer ainda a presença de
outros componentes do plasma: pré-calicreína e cininogênio de alto peso
molecular) que ativa o fator XI (em F XIa), que, por sua vez, ativa o fator IX
(em fator IXa) que na presença de fator VIIIa ativa o fator X (início da via
comum).
Por sua vez, na via extrínseca (geralmente iniciada por elementos que não
estão no intravascular) o fator VII plasmático é ativado na presença de seu
cofator, o fator tecidual (FIII) – exposto após lesão tecidual – , formando o
complexo fator VII ativado/FIII (FVIIa/FIII), responsável pela ativação do fator
X (início da via comum)³.
Apesar da formação do coágulo, para que ocorra a inibição do excesso e para
a perpetuação do controle hemostático, são necessários (como em toda
sequência enzimática) mecanismos suficientemente coesos, como a fibrinólise
e a presença de substâncias com propriedades anticoagulantes naturais (por
exemplo: a proteína C, a proteína S e a antitrombina)³.
Você deve estar se perguntando: mas, e antes da via comum?
No entanto, apesar de didático, o modelo de cascata da coagulação sofreu
grandes modificações e atualmente apresenta-se de forma mais completa, não
mais dividido em “vias”, mas, sim, em “fases” (denominadas iniciação,
amplificação, propagação e finalização). Como exemplo, apresentamos na
Figura 3 o Modelo Baseado em Superfícies Celulares 3,5.
Figura 2: Cascata da Coagulação (Clássica)
Fonte: adaptado de Franco (p. 230)4.
Figura 3: Modelo da Cascata de Coagulação baseado em superfícies celulares
Fonte: Ferreira et al. (p.147)³.
Leitura Complementar
Ferreira CN, Sousa MO, Dusse LMS, Carvalho MG. O novo modelo da cascata de 
coagulação baseado nas superfícies celulares e suas implicações.
Rev Bras Hematol Hemoter. 2010[acesso em 14 jun. 2019];32(5):416-421.Disponível 
em: http://www.scielo.br/pdf/rbhh/v32n5/aop101010.
Entretanto, para nossa
abordagem prática e
manejo da anticoagulação
na atualidade, o modelo de
cascata da coagulação
(clássico) nos é, de certa
forma, suficiente e racional.
No tópico a seguir, vamos
correlacionar as drogas
anticoagulantes disponíveis
com base no que
entendemos até agora.
http://www.scielo.br/pdf/rbhh/v32n5/aop101010
Para que possamos colocar em prática
aquilo que foi aprendido no tópico anterior,
principalmente no exercício didático de
entender a cascata da coagulação, é
necessário entendermos os mecanismos de
ação dos principais anticoagulantes.
Alguns conceitos importantes, identificados
a partir da cascata, são justamente os
resultados dos exames laboratoriais que de
forma objetiva (nem sempre corretas) nos
informam o que aparentemente estaria
acontecendo na coagulação. O
coagulograma – tempo de trombina (TT),
tempo de tromboplastina parcial ativada
(TTPA) e tempo de protrombina (TP) – é de
extrema valia no dia a dia para
entendimento dos diagnósticos.
Lembre-se que somos médicos, portanto, é fundamental 
na nossa prática como prescritores (e não transcritores) 
entendermos o que prescrevemos.
2. Varfarina, heparina não fracionada (HNF) e 
heparina de baixo peso molecular (HBPM)
O TTPA é um exame/procedimento que, com a adição de cefalina, cálcio e um
ativador do fator XII (substâncias que estimulam a ativação da via intrínseca sem
ativar o fator VII), simula a via intrínseca, desde a ativação do fator XII até a
formação do coágulo (fibrina ou fator FIa). Por outro lado, o TP mede a
velocidade de formação do coágulo desde o início da ativação do fator VII e,
portanto, reflete a via extrínseca. Por fim, o TT mimetiza a via comum (leia-se:
ativação do fator X até a formação de trombina) 6,7,8 .
Figura 4: Etapas da cascata da coagulação sob a ótica dos exames de triagem
Fonte: elaborado pelo autor.
CAPM
PK
XI
IX
VIII
X
V
II
VII
TP TTPa
Fibrinogênio Fibrina
TT
XII
Nota: CAPM: cininogênio
de alto peso molecular; 
PK: pré-calicreína.
Iniciaremos os mecanismos de ação dos anticoagulantes pela mais
conhecida e mais antiga, a varfarina, também conhecida como agente
cumarínico, que na verdade age como antagonista da vitamina K (um
importante cofator para a síntese hepática dos fatores II, VII, IX e X). Os
representantes disponíveis no mercado brasileiro incluem a própria
varfarina (warfarin) e a femprocumona (Marcoumar®). Ressalta-se,
porém, que o uso da femprocumona tem diminuído progressivamente
pelo fato de que a maioria dos estudos são realizados com a varfarina.
A inibição da síntese dos fatores K dependentes, entre eles o FVII
(correspondente da via extrínseca e, como também mencionado no item
anterior, do TP), acarreta o bloqueio da formação do coágulo e no efeito
anticoagulante desejado.
Atenção
As proteínas S e C, que são anticoagulantes naturais, também são
K dependentes, então CUIDADO, pois, até a obtenção da
anticoagulação, existe um período inicial pró-trombótico9!
Em seguida, temos a heparina não fracionada (HNF), uma glicosaminaglicana
sulfatada, de peso molecular médio de 15.000 dáltons, que exerce sua ação
essencialmente sobre a antitrombina (lembrando que esta é um
anticoagulante natural) aumentando sua atividade em cerca de mil vezes, e
por sua vez atua inibindo mais acentuadamente a trombina (fator IIa) e fator
Xa, sendo seu reflexo laboratorial a medida do TTPA (via intrínseca e via
comum) 9.
Por fim, as heparinas de baixo peso molecular (HBPM) são assim chamadas
pois derivam de frações da heparina não fracionada (HNF) e têm peso
molecular médio de 5.000 dáltons. Por terem tamanho menor, quase não há
inibição da trombina (FIIa) diretamente, apenas do fator Xa9 (observe que
inibe apenas a via comum), motivo pelo qual o TTPA não serve como
parâmetro para medir sua atividade, mas, sim, um outro exame, denominado
dosagem do fator anti-Xa.
Após décadas sem opção de
anticoagulação oral, exceto pela
varfarina (aliás, em 1999 este foi o
11º medicamento mais prescrito
nos Estados Unidos), novos e
promissores fármacos começaram
a ser testados, aprovados e
comercializados. “Os novos
anticoagulantes”, como eram
chamados, não mais usariam o
mecanismo de antagonismo da
vitamina K, mas, sim, exerceriam
sua função de forma parecida com
a ação da heparina (em especial
da HBPM), ou seja, não haveria
necessidade de controle do tempo
de protrombina como no caso da
varfarina. Lembrando que a HBPM,
por agir diretamente na via comum,
em teoria, não afetaria nem o TP,
nem o TTPA. Mas, como
funcionam então os novos
anticoagulantes?
Funcionam de duas formas:
A primeira ocorre por inibição direta da
trombina (FIIa), sem necessidade, por
exemplo, de estimular (ter como
cofator) a antitrombina (como faz a
heparina não fracionada). Como
exemplo de drogas utilizadas nesse
caso, temos a dabigatrana que é
metabolizada no fígado,
transformando-se em um composto
ativo que se liga de forma competitiva
e reversível ao sítio de atividade da
trombina. A segunda forma de atuação
dos novos anticoagulantes é chamada
de inibição direta do fator Xa
(bloqueando, neste caso, a via
comum), cujas drogas mais
conhecidas são a rivaroxabana e a
edoxabana, ambas com
metabolização hepática que se ligam
de forma reversível ao sítio de
atividade do fator Xa, e a apixabana,
também de metabolização hepática
que impede a atividade do fator Xa
(com ligação seletiva e reversível)10,11.
3. Novos anticoagulantes
Figura 5: Cascata de anticoagulação com os locais de ação dos medicamentos anticoagulantes
Fonte: Fernandes et al. (p. 147)¹¹. 
Leitura Complementar
Lewis SM, Bain BJ, Bates I. Hematologia prática de Dacie e Lewis. 
9a ed. Porto Alegre: Artmed; 2006. 572 p.
O diagrama da cascata de anticoagulação pode ser melhor apreciado no 
infográfico interativo associado a este módulo.
Entender os mecanismos da hemostasia é condição
primordial para a correta condução e tratamento das
situações que a envolvem.
A abordagem prática atual do uso dos anticoagulantes,
dado o número crescente de novas drogas para o
tratamento dos fenômenos trombóticos, deve ser
suportada antes por uma base sólida em conceitos
básicos sobre o funcionamento (mesmo que
apresentados de forma didática) da fisiologia e por
consequência da fisiopatologia que envolve esse
fenômeno responsável pelo equilíbrio da hemostasia.
Nos próximos módulos vocês terão a oportunidade de
aplicar os conceitos estudados nas diversas situações
patológicas do dia a dia da medicina (independentemente
de sua especialidade).
Conclusão
Glossário
Fibrinólise: Processo através do qual um coágulo de fibrina (produto da
coagulação do sangue) é destruído. A fibrina é degradada pela plasmina levando
à produção de fragmentos circulantes que são depois destruídas por outras
proteínas ou pelos rins e fígado.
Trombose: Formação de um trombo ou coágulo no interior de um vaso ou de
uma cavidade cardíaca.
Heparina: Esse medicamento é um anticoagulante (evita que o sangue se
coagule dentro do vaso). A heparina pode ser usada no tratamento da trombose
(venosa, pulmonar, cerebral), do infarto agudo do miocárdio e na prevenção do
entupimento dos vasos cerebrais, que pode acontecerem pacientes que têm
fibrilação atrial (um tipo de arritmia cardíaca) e em pacientes que tiveram que
trocar válvulas cardíacas.
Hemostasia: Interrupção de uma hemorragia por meios mecânicos, físicos ou
químicos, ou em outras palavras, conjunto de mecanismos fisiológicos por meio
dos quais se faz a parada de uma hemorragia (vasoconstrição, aderência e
agregação plaquetária e coagulação).
Anticoagulante: Substância que impede ou diminui a coagulação do sangue.
São diversos os coagulantes conhecidos e que são utilizados em terapêutica ou,
nos laboratórios, para evitar a coagulação do sangue que vai ser analisado ou
estudado.
1. Young P, Bravo MA, González MG, Finn BC,Quezel MA, Bruetman JE.
Armand Trousseau (1801-1867), su historia y los signos de hipocalcemia.
Rev Med Chile. 2014[acesso em 14 jun. 2019];142:1341-1347. Disponível
em: https://scielo.conicyt.cl/pdf/rmc/v142n10/art17.pdf
2. Macfarlane RG. An enzyme cascade in the blood clotting mechanism,and
its function as a biological amplifier. Nature. 1964;202:498-9.
3. Ferreira CN, Sousa MO, Dusse LMS, Carvalho MG. O novo modelo da
cascata de coagulação baseado nas superfícies celulares e suas
implicações. Rev Bras Hematol Hemoter. 2010;32(5):416-21.
4. Franco RF. Fisiologia da coagulação, anticoagulação e fibrinólise.
Medicina, Ribeirão Preto, jul./dez. 2001[acesso em 14 jun. 2019];34:229-
237.
http://revista.fmrp.usp.br/2001/vol34n3e4/fisiologia_coagulacao.pdf.
5. Markus Berger et al. Caderno pedagógico, Lajeado, v. 11, n. 1, p. 140-148,
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6. Hoffman M. Remodeling the blood coagulation cascade. J Thromb
Thrombolysis. 2003;16(1/2):17-20.
7. Riddel Jr JP, Aouizerat BE, Miaskowski C, Lillicrap DP. Theories of blood
coagulation. J Pediatr Oncol Nurs. 2007;24(3):123-31.
8. Monroe DM, Hoffman M. The coagulation cascade in cirrosis. Clin Liver
Dis. 2009;13(1):1-9.
9. Becattini C, Lignani A, Agnelli G. New anticoagulants for the prevention
of venous thromboembolism. Drugs Devel Ther. 2010; 4:49-60
10.Grillo TA, Miranda RC. Rev Med Minas Gerais 2014; 24(Supl 8): S87-S95
11. Fernandes CJCS, Alves Júnior JL, Gavilanes F, Prada LF, Morinaga LK,
Souza R. Os novos anticoagulantes no tratamento do tromboembolismo
venoso. J Bras Pneumol. 2016;42(2):146-54.
Referências
http://revista.fmrp.usp.br/2001/vol34n3e4/fisiologia_coagulacao.pdf