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Nome: Marina Fernandes Scapini Matrícula: 201904143 Curso: Biomedicina – Turma B ESTUDO DIRIGIDO 7 OXIDAÇÃO DE ÁCIDOS GRAXOS 1. Os triacilgliceróis ao serem ingeridos por meio da dieta sofrem ação das lipases e os ácidos graxos são mobilizados até os tecidos para serem empregados como fonte de energia ou serem armazenados, esquematize este processo. Gorduras ingeridas na dieta → sais biliares emulsificam as gorduras da dieta no intestino delgado, formando micelas mistas → lipases intestinais degradam os triacilgliceróis → Os ácidos graxos e outros produtos da degradação são absorvidos pela mucosa intestinal e convertidos em triacilgliceróis → triacilgliceróis são incorporados com colesterol e apolipoproteínas, nos quilomícrons → quilomícrons passam pelo sistema linfático e pela corrente sanguínea para os tecidos → A lipase lipoproteica, nos capilares, converte triacilgliceróis em ácidos graxos e glicerol → Os ácidos graxos entram nas células → são oxidados como combustíveis ou esterificados novamente para armazenamento 2. Entre as lipoproteínas qual delas é responsável pelo maior transporte de triacilgliceróis? Os quilomícrons são responsáveis pelo maior transporte de triacilgliceróis, tendo mais de 80% de sua massa composta por eles 3. Esquematize como o glucagon interfere na mobilização dos triacilgliceróis armazenados no tecido adiposo. 4. Compare o processo de β-oxidação entre um ácido graxo saturado de 16 carbonos com: Um ácido graxo saturado com 16 carbonos passa por 7 ciclos de β-oxidação, sendo que em cada 1, sofre desidrogenação pela Acil CoA desidrogenase, hidratação pela enoil CoA hidratase, desidrogenação pela 3-L-hidroxiacil CoA desidrogenase e clivagem pela acil-CoA tiolase. No final, tem-se a formação de 8 Acetil-CoA a) Ácido graxo monoinsaturado (16 “ C”): um AG monoinsaturado passa pelos mesmos processos que o saturado, mas quando chega na insaturação cis a hidratase não pode agir, pois ela só atua em ligações trans. Então, uma isomerase transforma a ligação cis em trans, para a hidratase poder inserir uma molécula de água e seguir os ciclos b) Ácido graxo com 2 insaturações (16 “ C”): o AG com 2 insaturações passa pelos mesmos processos, mas quando chega nas insaturações com posições e configurações erradas, é necessária a ação de duas enzimas para seguir o ciclo. A isomerase converte a ligação cis em trans para ação da hidratase e a redutase desfaz a insaturação e coloca na posição certa (entre carbono α e β) para poder ocorrer a clivagem. Essas enzimas atuam em cada uma das insaturações c) Ácido graxo saturado com 15 “ C” (ímpar): Ocorre 5 ciclos normais, com a formação de 6 Acetil- CoA e 1 Propionil-CoA. Esse Propionil-CoA é carboxilado pela Propionil-CoA carboxilase, epimerizado pela Metilmalonil-CoA-epimerase e sofre rearranjo intramolecular pela Metilmalonil- CoA-mutase para formar succinil-CoA, intermediário do ciclo de Krebs. 5. Com relação aos corpos cetônicos, responda: a) Qual o objetivo de sua formação? Onde ocorre a sua formação? Quais são eles? Os corpos cetônicos são formados nos hepatócitos e são utilizados como combustíveis para gerar energia em tecidos extra-hepáticos, por meio da sua oxidação a Acetil-CoA e entrada no ciclo de Krebs. São eles: acetoacetato, acetona e D-beta-hidroxibutirato. b) Esquematize a síntese dos mesmos e o que acontece com eles quando chegam nos tecidos extr- hepáticos. 6. Como é regulada a oxidação de ácidos graxos? É regulada de forma que ocorra apenas quando há necessidade de energia. O excesso de Malonil-CoA sinaliza um alto suprimento de carboidratos, modulando negativamente a Acil-carnitina transferase I e impedindo a chegada do ácido graxo até a matriz para ser oxidado. A relação NADH/NAD+ alta inibe a hidroxiacil-CoA desidrogenase. Altas concentrações de Acetil-CoA, também sinalizam um bom suprimento de energia e inibem a tiolase. Quando há muita glicose no sangue, a insulina ativa uma fosfatase, que torna a Acetil-CoA carboxilase ativa, promovendo síntese de malonil-CoA e a redução da oxidação. Baixos níveis de glicose, fazem com que o glucagon ative uma proteína quinase, que inativa a Acetil- CoA carboxilase, inibindo a síntese de malonil-CoA, permitindo que a oxidação ocorra. 7. Esquematize o transporte de um ácido graxo de 10 carbonos e 16 carbonos até a matriz mitocondrial. 8. De acordo com o enunciado anterior, uma vez na matriz mitocondrial, o que acontecerá com esses ácidos graxos quando a célula necessitar de energia? Na matriz mitocondrial, os ácidos graxos vão sofrer ciclos de β-oxidação, formando 1 Acetil-CoA para cada ciclo. Os Acetil-CoA entram no ciclo de Krebs e são oxidados para gerar energia 9. Um ácido graxo de 20 carbonos irá render quantos ATPs bruto e líquido ao ser oxidado completamente à CO2 e água. AG de 20 carbonos → 9 ciclos de β-oxidação, 9 FADH2, 9 NADH, 10 Acetil-CoA β-oxidação: 9 FADH2 x 1,5 = 13,5 ATP 9 NADH x 2,5 = 22,5 ATP Oxidação de 10 Acetil-CoA: 30 NADH x 2,5 = 75 ATP 10 FADH2 x 1,5 = 15 ATP Total bruto: 36 + 75 + 15 = 126 ATP Total líquido: 124 ATP 10. Qual o destino do glicerol removido do triacilglicerol? O glicerol pode ser convertido em gliceraldeído para ser utilizado na via glicolítica, na geração de energia, ou na via gliconeogênica para armazenamento de glicose. 11. Discorra sobre a Beta-oxidação. A β oxidação ocorre na matriz mitocondrial e é um processo repetitivo de 4 etapas (desidrogenação, hidratação, desidrogenação e clivagem), por meio do qual os ácidos graxos sofrem remoção oxidativa de sucessivas unidades de 2 carbonos, na forma de acetil-CoA, intermediário do ciclo de Krebs, para a formação de energia. ESTUDO DIRIGIDO 8 BIOSSÍNTESE DE LIPÍDEOS 1. Compare as vias de degradação e biossíntese de ácidos graxos. O que elas tem em comum? Em que elas diferem? Em comum: ambas são realizadas em 4 etapas, que se repetem a cada ciclo. Na biossíntese são adicionados 2 carbonos e na degradação são retirados 2 carbonos, ambas na forma de Acetil-CoA. Diferenças: a degradação ocorre na mitocôndria e a biossíntese ocorre no citosol. As reações são opostas e ocorrem em sentido inverso, pois na degradação ocorrem reações de oxidação, hidratação, oxidação e clivagem, e na síntese ocorrem reações de condensação, redução, desidratação e redução. Na degradação, NAD+ e FAD+ atuam como aceptores de elétrons e o grupo ativador é o tiol da coenzima A. Já na biossíntese, o agente redutor é o NADPH e os grupos ativadores são dois grupos tióis localizados na ácido graxo sintase. 2. Descreva as etapas envolvidas na produção de malonil-CoA a partir de acetil-CoA. A produção de malonil-CoA é catalisada pela enzima Acetil-CoA carboxilase que tem a biotina como grupo prostético. Primeiro, um grupo carboxil derivado do HCO3 é transferido para biotina em uma reação dependente de ATP. Em seguida, o grupo biotina atua como transportador temporário de CO2, transferindo-o para Acetil-CoA, gerando malonil-Coa 3. A ácido graxo sintase de vertebrados é a enzima responsável pela síntese de ácidos graxos até 16 carbonos. Descreva esta enzima e como ela catalisa a síntese de ácidos graxos. A Ácido Graxo Sintase I é um polipeptideo homodímero multifuncional, com 7 sítios ativos em domínios separados, que catalisam diferentes reações da síntese de ácidos graxos, adicionando 2 carbonos por ciclo. As subunidadse Acetil-transacilase e malonil-transacilase colocam o grupo acetil e o malonil na posicao correta para iniciar a síntese. Na etapa de condensação, a β-cetoacil-ACP-sintase condensa o acetil e o malonil, formando Acetoacetil-ACP. Na redução, a β-cetoacil-ACP redutase reduz o Acetoacetil-ACP com consumo de NADPH e H+, formando β-hidroxibutiril. Na desidratação, a β-hidroxibutiril-ACP desidrata e introduz insaturacao trans no β-hidroxibutiril. Na outra redução, a enoil-ACP redutase remove a insaturacao do β-hidroxibutiril,consumindo NADPH e H+, gerando um Ácido graxo saturado de 4C. O ciclo se repete, adicionando 2 carbonos a cada vez. 4. Qual é a importância metabólica do malonil-CoA? O malonil-CoA, é o primeiro intermediário na biossíntese citosólica de ácidos graxos de cadeia longa a partir da acetil-CoA. 5. Qual é a função do citrato no transporte de grupos acetila da mitocôndria para o citosol? O Acetil-CoA reage com o oxaloacetato e forma o citrato pela ação da citrato-sintase, o citrato atravessa a membrana interna pelo transportador de citrato. No citosol, a clivagem do citrato pela citrato-liase regenera o Acetil-CoA e o oxaloacetato. Assim, o Acetil-CoA no citosol é utilizado para a biossintese de ácidos graxos 6. Quais as fontes de NADPH empregadas na biossíntese de ácidos graxos? O NADPH é gerado pela via das pentoses fosfato e da enzima málica, que catalisa a reação de conversão de malato em piruvato, formando NADPH. 7. Quais são as fontes de glicerol empregado na síntese de triacilglicerol? O glicerol poder ser originado dos fígados e rins e sofrer ação da glicerol quinase para formar glicerol-3-fosfato e, então, o triacilglicerol. Também pode ser originado da via glicolítica, em que a glicerol-3-fosfato desidrogenase converte a diidroxiacetona-fosfato (via glicolítica) em glicerol-3- fosfato e, então, triacilglicerol 8. Descreva o efeito da insulina e glucagon na oxidação de ácidos graxos e biossíntese de ácidos graxos. Quando a glicose alta no sangue, o pâncreas libera insulina, que ativa uma fosfatase, promovendo a defosforilação da Acetil-CoA Carboxilase (ACC), tornando-a ativa. Com essa enzima ativa, tem-se um aumento da sintese de malonil-CoA, que é utilizado para a biossintese de ácidos graxos. O Malonil-CoA inibe a Acil-carnitina transferase I, impedindo a entrada de ácidos graxos na matriz mitocondrial e, consequentemente reduzindo a oxidação de ácidos graxos. Baixos níveis de glicose, fazem o pâncreas liberar glucagon, que ativa uma proteína quinase promovendo a fosforilação da ACC, inativando-a. Com essa inativação, não há formação de malonil- CoA, o que permite que a Acil-carnitina transferase I transporte ácidos graxos para a matriz mitocondrial. Na matriz, ocorre a oxidação de ácidos graxos. 9. Qual é o grupo ativador usado na formação de fosfoacilglicerol? O grupo ativador é a citidina difosfato (CDP), que pode estar ligada ao diacilglicerol ou ao grupo polar. 10. Quais são os principais precursores na biossíntese dos glicerofosfolípidios? O ácido fosfatídico é o principal precursor 11. Quais são os principais precursores na biossíntese dos esfingofosfolípidios? A ceramida é o principal precursor 12. O colesterol é precursor de vários outros compostos. Quais são estes compostos? O colesterol é precursor de hormônios esteroides, de ácidos biliares e de ésteres de colesterila 13. Esquematize a síntese do colesterol. 14. Como é regulada a síntese de colesterol? A reação catalisada pela HMG-CoA redutase é o principal ponto de regulação. Regulação em curto prazo: a HMG-CoA redutase é regulada covalentemente por fosforilação e defosforilação. O glucagon estimula a proteína quinase dependente de AMP (AMPK), que fosforila a HMG-CoA redutase, tornando-a inativa, e impedindo a síntese de colesterol. A insulina estimula a fosfatase, que defosforila a HMG-CoA redutase, tornando-a ativa, e promovendo a síntese de colesterol. Baixas concentrações de ATP modulam alostericamente de forma negativa, a HMG-CoA redutase. Os metabólitos do colesterol também modulam negativamente essa enzima. O colesterol intracelular modula positivamente acil-CoA-colesterol-acil-transferase, aumentando os níveis de esteres de colesterila. Regulação em longo prazo: os níveis celulares de colesterol indicam se deve haver um aumento ou redução da transcrição gênica da HMG-CoA redutase. Essa enzima tambem é regulada por degradação proteolítica, com altos níveis de colesterol levando à sua degradação pelo proteossomo
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