LIPOGENÊSE E LIPÓLISE - RESUMO

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Resumo
P R O D U Ç Ã O : V I T O R D A N T A S
P R O D U T O R V E R I F I C A D O D O P A S S E I D I R E T O
e Lipólise
 Vitor Dantas - METABOLISMO 
 
TUTORIA 05/SESSÃO 06 
OBJETIVOS: 
→ Explicar a lipogênese e lipólise 
→ Explicar beta oxidação 
 ↪ Explicar a lipogênese e lipólise 
Após a digestão e absorção dos carboidratos, o 
monossacarídeo (glicose) é transportado pelo GLUT até a 
célula. Com isso, a glicose vai ser fosforilada pela 
hexoquinase, dando origem a Glicose 6P. É importante 
ressaltar que a Glicose 6P tem como caminho principal a 
glicólise, visando fabricar ATP. Entretanto, existem rotas 
alternativas que essa molécula pode seguir, como a via das 
pentoses e a formação de glicogênio. Caso os níveis de ATP 
estejam altos a enzima isocitrato desidrogenase será 
inibida, assim, o citrato vai seguir um novo caminho que é q 
síntese de ácidos graxos. Um ponto interessante é que o 
produto da via das pentoses, o NADPH, tem papel 
imprescindível para a formação da cadeia do ácido 
palmítico, o que demonstra a ligação direta entre as 
diferentes rotas que a Glicose 6P pode seguir. Um sistema 
de complementação e retroalimentação que faz com que as 
reações do metabolismo estejam interligadas. 
 
Lipogênese: 
A lipogênese é o processo de síntese endógena de ácidos 
graxos. A principal fonte a partir da qual o organismo 
sintetiza ácidos graxos são os carboidratos, quando estão 
na forma de acetil CoA. 
Adotando-se dietas ricas em carboidratos, o excesso de 
glicose é convertido em glicogênio no fígado, quando na 
presença da insulina. Como esse armazenamento é 
limitado, a glicose entra para a via das pentoses-fosfato ou 
para a via glicolítica, quando na presença do glucagon. 
O piruvato, produto dessa via glicolítica, é convertido em 
acetil CoA, por meio do complexo da piruvato 
desidrogenase (reação irreversível). 
Dessa forma, com uma ingestão elevada de carboidratos, o 
fígado passa a produzir grandes demandas de ATP via Ciclo 
de Krebs. Esse ATP, quando produzido em grandes 
quantidades, atua como modulador negativo do ciclo de 
Krebs, pois inibe a enzima isocitrato desidrogenase. 
Começa então a haver um acúmulo de isocitrato na 
mitocôndria e, consequentemente, acúmulo de citrato, 
uma vez que a reação citrato → isocitrato é reversível. 
Esse citrato acumulado sai da mitocôndria e, no citoplasma, 
sofre ação da enzima citrato liase e, com gasto de energia, 
forma o oxaloacetato e acetil CoA, usando para isso uma 
CoA-SH. É a partir desse Acetil CoA, no citoplasma, que o 
organismo sintetiza ácidos graxos e colesterol. 
 
Além da possibilidade de entrar no Ciclo de Krebs, o Acetil-
CoA é o precursor na síntese de lipídios. E é justamente 
esta reação de conversão do piruvato a acetil-CoA que 
determina a impossibilidade dos animais de fazer o inverso: 
a conversão de lipídios em carboidratos não é possível dada 
a irreversibilidade desta reação. Os animais não possuem 
qualquer forma de sintetizar carboidratos partindo de um 
número de carbonos inferior a 3. 
OBS: O oxaloacetato presente no citoplasma, após a 
conversão de citrato em OAA e em acetil CoA, sofrerá uma 
redução, se convertendo em malato, que por meio da 
enzima málica, o converte em piruvato, gerando NADPH. 
A síntese de ácidos graxos requer uma grande quantidade 
de NADPH, cuja fonte é oriunda da Via das 
PentosesFosfato, como já foi visto, e por meio dessa 
conversão do malato em piruvato. Para que haja síntese de 
ácidos graxos, é essencial um correto funcionamento da via 
das pentoses fosfato: uma molécula de ácido graxo com 16 
carbonos, por exemplo, requer 14 moléculas de NADPH 
para sua formação. 
Biossíntese dos ácidos graxos: 
Para que haja síntese de ácidos graxos, é necessário a 
presença de dois compostos fundamentais: o acetil CoA e 
malonil CoA. Este, é sintetizado a partir da própria acetil 
CoA. 
• Carboxilação da Acetil-CoA para formar Malonil-CoA. A 
primeira reação que ocorre com o Acetil CoA no citoplasma 
é a sua carboxilação, pela ação da enzima Acetil CoA 
Carboxilase (dependente do co-fator biotina). Como a acetil 
CoA tem apenas 2 carbonos, ela recebe um carbono de íons 
bicarbonatos para formar o malonil CoA. 
 
 Vitor Dantas - METABOLISMO 
 
•A síntese de ácidos graxos no organismo ocorre no 
citoplasma, a partir de duas substâncias primordiais: acetil 
CoA e Malonil CoA. Essa biossíntese é realizada a partir de 
um complexo enzimático chamado de Acido Graxo 
Sintetase. Esse complexo consiste em um conjunto de 
enzimas com múltiplas atividades, apresentando dois sítios 
principais e distintos, cada um com seu grupo sufidrila. No 
sítio 1, em que a sufidrila se liga ao aminoácido cisteína 
(Cys), liga-se um radical acila com qualquer quantidade de 
carbonos. No sítio 2, em que a sufidrila se liga a uma 
proteína carreadora de acila (PCA) e ao ácido pantodêmico, 
liga-se sempre um malonil CoA. Dos radicais acila, o mais 
simples é o acetil, que tem apenas 2 carbonos. 
 
 
 
• Inicialmente, a acetil CoA se liga no sítio ativo 1 e, no sítio 
ativo 2, liga-se o malonil CoA. 
• A primeira reação propriamente dita é uma reação de 
condensação, em que a acetil CoA se condensa com a 
malonil CoA por meio da ação da enzima cetoacil sintase. 
Nessa reação, há a liberação de um carbono, formando, 
assim, uma cetona de 4 carbonos no sítio 2. 
• O próximo passo é a redução da cetona do sítio 2 pela 
enzima cetoredutase, formando um álcool. Nessa reação, é 
utilizado a primeira molécula de NADPH (reduzido), 
liberando ao final um NADP+ (oxidado). 
• Esse álcool passa por uma desidratação, por meio da 
enzima desidrase, ocorrendo a liberação de H2O e a 
formação de uma insaturação entre os cabonos 2 e 3. 
• Acontece agora, o ultimo passo de um primeiro ciclo: o 
composto do sítio 2 passa por mais uma redução por meio 
da enzima enoil redutase, formando assim um composto 
acil com 4 carbonos, ou seja, um ácido graxo inicial de 4 
carbonos. Nessa reação, tem-se a utilização da segunda 
molécula de NADPH. 
•Em seguida, a enzima tioesterase transfere esse grupo acil 
que estava no sítio 2 para o sítio 1. Deixando livre o sítio 
ativo 2, uma nova molécula de malonil CoA pode se ligar ao 
seu grupo sufidrila para iniciar um novo ciclo (condensação, 
redução, desidratação, redução) para que seja adicionado 
mais dois carbonos a esse grupo acil, até formar um novo 
grupo acil, agora com 6 carbonos. 
• Esse ciclo se repete, a partir da ação da enzima 
tioesterase (que libera o sítio 2), até a formação de um 
ácido graxo par do qual o organismo necessita no 
momento. A cada ciclo, ocorre a adição de 2 carbonos ao 
ácido graxo, o gasto de 2 moléculas de NADPH e 2 
moléculas de ATP: uma para formar acetil CoA a partir de 
citrato e outra para formar malonil CoA apartir de do acetil 
CoA. 
 
 
 
OBS: Perceba que a biossíntese dos ácidos graxos a partir do 
acetil CoA forma apenas ácidos graxos com um número par de 
carbonos. OBS3: Na lipogênese, há duas grandes fontes de 
NADPH: a via das pentoses fosfato e a enzima málica (converte o 
malato em piruvato). Essas duas fontes garantem a produção 
citosólica do potencial redutor necessário aos processos de 
lipogênese. 
Elongases 
 A partir de um ácido graxo pré-formado, esse complexo o 
alonga (depois de condensar, reduzir, desidratar e reduzir 
novamente uma molécula de malonil CoA) em 2 carbonos 
esse ácido graxo pré-existente. 
Desnaturares 
 As desnaturases são enzimas insaturadoras que têm a 
capacidade de acrescentar duplas ligações aos carbonos 9, 
5, 5 e 4. Com isso, apenas o ácido oléico , dos ácidos graxos 
insaturados, pode ser sintetizado diretamente pelo corpo 
(sendo assim classificado de ácido graxo não-essencial). 
Síntese do ácido graxo palmítico (16c) 
O principal ácido graxo produzido pelo organismo é o ácido 
palmítico (16C). A síntese do ácido hexadecanóico 
(palmítico, 16:0) envolve sete ciclos enzimáticos. A síntese 
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teminício a partir da malonil-CoA, mas a cadeia do ácido 
graxo crescente está ligado a uma proteína carreadora de 
acila (PCA). Em cada ciclo da reação a PCA é recarregada 
com um grupo malonil e a cadeia acil cresce em dois 
carbonos. Após sete ciclos, o palmitoil-PCA é hidrolisado, 
formando o palmitato. Durante todos esses ciclos, ao se 
formar um ácido graxo com 16 carbonos, foi utilizado 14 
moléculas de NADPH. A enzima tioesterase ativa e libera o 
palmitoil CoA e, no fígado, se esterifica com o glicerol, 
formando os triglicerídios endógenos. Estes se associam 
com a proteína Apo B100, formando o VLDL, que será 
exportada pelo fígado para ser armazenada no tecido 
adiposo (ver mais adiante: Armazenamento e destino dos 
triacilglicerois). 
Alongamento e desnaturação dos ácidos graxos 
Embora o palmitato, um ácido graxo saturado de 16 
carbonos, seja um produto final da síntese dos ácidos 
graxos, ele pode ser convertido em ácidos graxos de cadeia 
mais longa (alongamento) ou em ácidos graxos insaturados 
(desnaturação), por processos enzimáticos separados. As 
enzimas elongases e desnaturasses estão presentes na 
mitocôndria e no retículo endoplasmático, 
respectivamente. Observe que a formação do linoleato 
(ácido linoleico ω-6) só ocorre em vegetais, bem como a 
formação do α-linolenato (ácido linolênico ω-3). Por isso, 
que esses ácidos graxos são considerados essenciais e 
devem ser ingeridos pela via dieta. Já o oleato (ácido oléico 
ω-9) pode sim ser adquirido via biossíntese, sendo assim 
classificado como um ácido graxo não essencial à dieta. 
Regulação da lipogênese 
O principal hormônio que ativa todo esse processo 
anabólico é a insulina. Quando a glicemia está alta, a 
insulina é liberada, inibindo a glicogenólise e estimulando a 
glicogênese e a lipogênese. Isso ocorre pois, sob o efeito da 
insulina, os níveis de fosforilação estão diminuídos. Assim, e 
enzima que transforma acetil em malonil está mais ativa 
(acetil carboxilase), pois está no seu estado desfosforilado. 
• A presença de glucagon, AMP, epinefrina ou palmitil CoA 
inibe a síntese de ácidos graxos. 
• A lipogênese tem duas formas de regulação: 
 A curto prazo: ocorre pelos níveis de 
fosforilação/desfosforilação das enzimas. 
 Níveis de concetração das enzimas lipogênicas: a 
insulina induz no fígado uma síntese aumentada 
das enzimas da lipogênese, como por exemplo, o 
complexo ácido graxo sintetase. Esse complexo 
tem uma vida útil muito longa. 
OBS: O tecido adiposo é um dos tecidos que apresentam menores 
taxas de apoptose, ou seja, o nível de morte celular programada 
é baixo. Isso tem efeito significativo nas dietas alimentares 
visando o emagrecimento, visto que deve haver um controle 
rigoroso no consumo de carboidratos por em média 2 a 3 anos – 
tempo necessário para haver destruição dos adipócitos. 
 
Armazenamento e destino dos triacilglicerois 
Os triacilglicerois são armazenados na forma de gotas 
oleosas no tecido adiposo, constituindo as principais 
reservas de energia do corpo. 
• No tecido adiposo: o triacilglicerol é armazenado no 
citosol das células adiposas, sendo prontamente mobilizado 
quando o corpo necessita de combustível. 
 • No fígado: pouco triacilglicerol é armazenado no fígado, 
sendo a maior parte exportada junto com o colesterol, 
ésteres de colesterol e fosfolipídeos e proteína apo B-100, 
para formar partículas de VLDL (lipoproteínas de muita 
baixa densidade). As VLDL são secretadas na corrente 
sanguínea, conduzindo os lipídeos recémsintetizados aos 
tecidos periféricos. 
OBS: No caso de alcoolismo crônico ou em dietas cetogênicas e 
ricas em carboidratos, triglicerídios vão ser armazenados com 
maior intensidade no fígado, causando o esteatose hepática 
(fígado gorduroso, o que já constitui um certo grau de lesão 
hepática). OBS6: A lipogênese é o processo de sintese de ácidos 
graxos no citoplasma. Nesse processo, destaca-se o tecido 
hepático e, durante a lactação, também o tecido mamário. A 
principal fonte desencadeadora desse processo é o excesso de 
carboidratos, na forma de acetil CoA. 
Lipólise: 
A lipólise consiste no processo de obtenção de energia a 
partir dos triglicerídeos, por meio da oxidação dos ácidos 
graxos. Com a síntese dos ácidos graxos e seu 
armazenamento, eles agora podem servir como fonte de 
energia caso haja uma necessidade energética, sendo eles 
metabolizados pelo sistema da β-oxidação. Os lipídios 
constituem a maior fonte de energia para o nosso 
organismo, com destaque para os ácidos graxos. Porém, a 
glicólise é imprescindível para os eritrócitos e células do 
SNC. O processo de lipogênese, ou seja, a armazenagem de 
carbono na forma de triglicerídeo (TGL), é mediado pela 
insulina. Quando a glicemia e a oferta de carboidratos 
exógena diminuem, estimula-se a liberação do glucagon, 
que tem função glicogenolítica, em nível de tecido 
hepático. Como a reserva de glicogênio é baixa, para 
manter a glicemia, o fígado começa a realizar a 
gliconeogênese. E para que ocorram essas vias, é 
necessário o fornecimento de energia, função esta 
garantida pelo metabolismo dos ácidos graxos. No 
adipócito, rico em TGL estocado, o glucagon liga-se ao seu 
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receptor, formando o AMPc como segundo mensageiro. 
Este então, ativa a PKA, fazendo fosforilar uma lipase no 
interior do adipócito. Essa lipase começa a degradar os TGL 
armazenados, liberando então, ácidos graxos livres para o 
sangue. 
 
Enzimas triacilglicerol lipases 
• Lipase pancreática: (suco pancreático) digestão dos 
triacilgliceróis da dieta, com especificidade para ésteres 
primários. 
• Lipase endotelial: ativada pela apo CII e degrada os TGL 
das lipoproteínas. 
• Lipase sensível ao hormônio: (adipócitos) mobilização das 
gorduras, sendo estimulado pela fosforilação do glucagon. 
Os ácidos graxos livres são distribuídos para os tecidos 
servindo como fonte de energia. Os hormônios glucagon e 
epinefrina, secretado em respostas a níveis baixos de 
glicose no sangue, ativam a adenilato ciclase presente na 
membrana plasmática do adipócito, aumentado a 
concentração intracelular de AMPc. O AMPc fosforila uma 
proteína quinase dependente de AMPc. Deste modo, a 
enzima lipase de triacilglicerol sensível a hormônio é 
ativada hidrolisando os triacilglicerol em ácido graxo e 
glicerol. 
 •Lipase ácida: (lisossomos) catabolismo intracelular das 
lipoproteínas presentes nos lisossomos. 
•Lipoproteína lipase: (capilares) hidrólise dos triacilglicerois 
das lipoproteínas 
• Lipase hepática: (fígado) catabolismo de lipoproteínas. 
Hidrólise do triaciglicerol 
O passo inicial da lipólise consiste na hidrólise dos 
triglicerídios, formando glicerol e três moléculas de ácidos 
graxos. A degradação dos ácidos graxos representa uma 
energia 2,5 vezes maior que a energia liberada pela glicose, 
ou seja, é de 9cal/g de lipídios. 
 
Ácido graxo 
Ácidos graxos são ácidos monocarboxílicos de cadeia 
normal que apresentam o grupo carboxila (COOH) ligado a 
uma longa cadeia alquílica, saturada ou insaturada. Como 
nas células vivas dos animais e vegetais os ácidos graxos 
são produzidos a partir da combinação de acetilcoenzima A, 
a estrutura destas moléculas contém números pares de 
átomos de carbono. Mas existem também ácidos graxos 
ímpares, apesar de mais raros. 
 
A numeração dos ácidos graxos é feita a partir do carbono 
do grupo carboxila, com numeração crescente até o grupo 
metil. 
Funções dos ácidos graxos 
 Utilizados como fonte de energia. 
 Componentes dos fosfolipídeos. 
 São armazenados na forma de triglicerídeos. 
Destino dos ácidos graxos 
 Os ácidos graxos livres (AGL), aqueles que foram 
hidrolisados do glicerol do TGL, são liberados na corrente 
sanguínea, onde se ligam à albumina (por serem 
hidrofóbicos) para ser transportados para os músculos 
esqueléticos, coração e córtex renal. A albumina, além de 
uma importante função na manutenção da pressão 
coloidosmótica, ela transportaácidos graxos (hidrofóbicos) 
livres para distribuí-los aos tecidos. Como a membrana das 
células é lipoprotéica, os ácidos graxos passam para o 
interior da célula por simples difusão. 
Destino do glicerol 
 O glicerol liberado, é transportado através do sangue até o 
fígado onde é fosforilado pela glicerol cinase, formando 
glicerol-3-fosfato. Ele pode ser oxidado para formar 
triacilglicerol no fígado ou pode ser oxidado a 
diidroxiacetona fosfato, e convertido a gliceraldeído 3-
fosfato (pela triose fosfato isomerase), entrando na via 
glicolítica. 
 OBS: O tecido nervoso, as hemácias e a medula adrenal não 
podem utilizar os ácidos graxos livres plasmáticos como fonte de 
energia – utilizam apenas a glicose. 
 OBS: Apenas o glicerol dos TGL são gliconeogênicos, pois os 
ácidos graxos formam acetil CoA, e esta, para formar piruvato, 
deveria passar por uma reação reversível, o que não acontece: a 
formação de acetil CoA a partir de piruvato por meio do 
complexo da piruvato desidrogenase é uma reação irreversível ↪ Explicar a beta oxidação 
 A β-Oxidação é a quebra de ácidos graxos para obtenção 
de energia. O glucagon estimula a ação da enzima lipase 
sensível ao hormônio, hidrolisando triglicerídios 
(armazenados no tecido adiposo) em ácidos graxos, que se 
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ligam a albumina para serem transportados pelo sangue 
(por serem hidrofóbicos). A degradação dos ácidos graxos é 
necessária tanto para fornecer ATP para que ocorra a 
gliconeogênese, como também para fornecer energia pela 
própria degradação dos AG. 
 Em outras palavras, o catabolismo dos ácidos graxos ocorre 
na mitocôndria é denominado de β-oxidação, na qual 
fragmentos de 2 carbonos são sucessivamente removidos 
da extremidade carboxílica da acilCoA, produzindo 
acetilCoA. No entanto, os ácidos graxos livres provenientes 
da corrente sanguínea que entram no citosol das células 
(são permeáveis na membrana plasmática), não podem 
passar diretamente para o interior da mitocôndria, sendo 
necessária uma série de três reações. 
No citosol, os ácidos graxos são convertidos em acil-CoA 
graxo pela tiocinase (acil-CoA graxo sintetase). 
A membrana mitocondrial interna é impermeável a 
moléculas grandes e polares como a CoA. Deste modo, a 
acilCoA graxo se liga a carnitina, formando acil-carnitina 
graxo, que é transportado para a membrana mitocondrial 
interna, por um transportador específico chamado 
carnitina-acil transferase I. 
Na matriz mitocondrial, o grupo acil-carnitina se liga a outra 
molécula de acetil-CoA, regenerando a acil-CoA graxo, que 
é oxidado por um conjunto de enzimas existente na matriz 
mitocondrial. OBS3 : O metabolismo dos AG é assim 
chamada – β-oxidação – devido à quebra sucessiva da 
ligação entre os carbonos α (segundo carbono, ligado ao 
grupo carboxila) e β (terceiro carbono) da cadeia do AG. 
A β-oxidação ocorre por meio de duas etapas: (1) ativação 
dos ácidos graxos e (2) β-oxidação propriamente dita. 
Ativação dos ácidos graxos 
Por ser hidrofóbico, o AG atravessa a membrana plasmática 
passivamente. Ao entrar no citoplasma, ele sofre uma 
ativação (bem como ocorre com a glicose, que quando 
entra na célula, sofre uma fosforilação para ser 
aprisionada). A ativação do AG é o processo de 
incorporação de CoA-SH à sua estrutura (ainda no citosol) 
para a sua futura entrada na mitocôndria. Nesse processo, 
há um gasto de 2 ATPs independetemente do tamanho da 
cadeia do AG, formando um acil-CoA (o termo acil é 
designado para AG com número indeterminado de 
carbonos) por meio da enzima acil-CoA sintetase 
(tiocinase). 
 
A acil-CoA não é permeável à membrana mitocondrial 
interna. Para o seu transporte para a matriz dessa 
mitocôndria, a acil-CoA se liga ao aminoácido carnitina, 
formando o coposto acil-carnitina, liberando a CoA-SH. A 
canitina é incorporada ao acil-CoA por meio da enzima 
Carnitina Acil Transferase I, presente na camada externa da 
membrana mitocondrinal interna. A acil-carnitina entra na 
matriz mitocondrial por simporte, em troca da carnitina 
(que atravessará mais acil-Coa). Essa carnitina é resultado 
da reação inversa realizada pela enzima Carnitina-Acil 
Transferase II, presente na camada interna da membrana 
mitocondrial interna, em que há produção de acil-CoA e 
carnitina a partir da Acil-Carnitina que entrou na matriz. 
Estando formada a Acil-CoA na matriz mitocondrial, esta irá 
sofrer metabolismo por meio da β-oxidação. 
 
OBS4 : Quando há uma deficiência de carnitina, não há 
degradação dos lipídios, uma vez que eles não serão 
transportados por intermédio dela até a matriz mitocondrial. 
OBS5 : O suprimento de carnitina emagrece por aumentar a 
degradação dos lipídios. 
Β-Oxidação 
Após a ativação do AG, formando acil-CoA, que é carreado 
para dentro da matriz mitocondrial por intermédio da 
carnitina, ele vai sofrer a β-oxidação propriamente dita em 
quatro etapas iniciais: 
 Inicialmente, a acil-CoA, que entrou na matriz 
mitocondrial carreado pela carnitina, vai sofrer 
uma desidrogenação entre o carbono α e β, 
produzindo uma insaturação entre esses dois 
carbonos, reduzindo uma molécula de FAD. Essa 
reação é catabolizada pela enzima acil-
CoAdesidrogenase. 
 Essa nova molécula, a trans-∆²-enoil-CoA, sofre 
uma hidratação por meio da enzima enoil-
CoAhidratase. Um hidrogênio da água se liga ao 
carbono α e a hidroxila se liga ao carbono β, 
formando um álcool. 
 Em seguida, o álcool (3-L-Hidroxiacil-CoA) sofre 
uma oxidação em que uma molécula de NAD é 
reduzida, por meio da enzima 3-L-Hidroxiacil-CoA 
desidrogenase. Dessa oxidação, forma-se uma 
cetona no carbono β. 
 Essa cetona (β-acil-CoA) é quebrada pela enzima β-
acil-CoA tiolase, formando acetil CoA e um 
composto acil com dois carbonos a menos. Este 
volta ao início para sofrer as quatro reações, 
produzindo novamente outra molécula de acetil 
CoA e outro composto acil com dois carbonos a 
menos (quatro a menos, quando em relação ao 
primeiro). 
Percebe-se então que, a cada βoxidação, há a formação de 
FADH2, NADH2 e Acetil CoA (cujo destino será o ciclo de 
Krebs) e uma nova molécula de AG com dois carbonos a 
menos que a quantidade inicial. Caso a β-oxidação fosse do 
ácido palmítico (16C), por exemplo, ele sofreria 7 
 Vitor Dantas - METABOLISMO 
 
βoxidações. Com isso, tem-se o seguinte rendimento (vide 
a baixo): 
 
 
Oxidação de ácidos graxos de cadeia ímpar 
Os ácidos graxos saturados com um número ímpar de 
carbono são oxidados pela mesma via de oxidação dos 
ácidos graxos pares. Os três carbonos finais formam o 
propianil CoA (C3), que é metabolizado através de 3 etapas, 
formando o Succinil-CoA, que também é intermediário do 
ciclo de Krebs. 
 
Oxidação de ácidos graxos insaturados 
 Ácidos graxos insaturados são degradados normalmente 
pela β-oxidação até aparecer a primeira insaturação (dupla 
ligação) na forma Cis. Nesse momento, há apenas uma 
reação para converter essa insaturação na forma Cis para a 
forma Trans, continuando, a partir daí, a β-oxidação. Isso 
acontece porque alguma das enzimas envolvidas na β-
oxidação tem capacidade apenas de quebrar ligações trans. 
Caso o AG seja insaturado na forma trans, haverá 
βoxidação normal com a ausência da 1ª reação 
(desidrogenação pela desidrogenase), causando uma 
carência de uma molécula de FAD reduzido (FADH2 2 ATPs). 
Α-Oxidação dos ácidos fitânicos de cadeias 
ramificadas 
O ácido fitânico é um composto instaturado com 15 
carbonos presente no fitol das verduras, vegetais em geral, 
estando presente também, na carde de gado e no leite. No 
sangue, sua concentração é desprezível de tão pequena. O 
ácido fitânico é constituído, ao longo de sua cadeia, por 
grupos metil em que o primeiro está na posição β, 
impedindo a β-oxidação. A degradação do ácido fitânico dá-
se primeiramente por meio da α-oxidação: a enzima α-
hidroxilase ocorre a formação de CO2 com participação do 
carbono α, o que transfere o grupo metil, 
automaticamente, para um novo carbonoα, deixando o 
carbono β livre para sofrer β-oxidação. A degradação do 
ácido fitânico fornece, alternadamente, uma molécula de 
propionil CoA e de acetil CoA. 
OBS : Indivíduos com deficiência na enzima α-hidroxilase, 
apresentará um acúmulo de ácido fitânico no sangue, o que não 
é o padrão normalidade. Este acúmulo causa a Doença de 
Refsum, quadro caracterizado por retinite pigmentosa 
(degeneração da retina, causando baixa acuidade visual) e 
ataxia (perda da coordenação motora). O tratamento é feito por 
meio de uma exclusão dos derivados de leite e vegetais da dieta. 
O excesso de ácido fitânico no sangue, que persiste mesmo com 
a dieta, passa a ser quebrado pela ω-oxidação (degradação da 
extremidade oposta à carboxila). 
 
Biossíntese e utilização dos corpos cetônicos 
O excesso de acetil CoA vai ocasionar a formação de corpos 
cetônicos. A acetil CoA formada na oxidação dos ácidos 
graxos só entra no ciclo do ácido cítrico se a degradação de 
lipídeos e carboidratos estiverem equilibradas. A entrada 
da acetil CoA no ciclo do ácido cítrico, depende da 
disponibilidade de oxaloacetato para formar citrato. No 
entanto, durante o jejum prolongado, ou diabetes, o 
oxaloacetato é usado pela via da gliconeogênese para 
formar glicose. Deste modo, o acetil CoA em excesso forma 
corpos cetônicos (acetoacetato, β-hidroxibutirato e 
acetona). A formação de corpos cetônicos se inicia com a 
condensação de duas moléculas de acetil CoA, formando 
acetoacil-CoA, por meio da enzima tiolase. Em seguida, 
outra molécula de acetil CoA é adicionada ao acetoacil-CoA, 
formando o β-hidroxi-β-metil-glutaril-CoA (HMG-CoA), que 
sofre ação da hidroximetilglutaril-CoA liase, formando os 
corpos cetônicos: acetoacetato e acetil CoA. A partir deste 
acetato, será formado a acetona (formada por uma 
descarboxilação espontânea do acetoacetato), que 
representa outro corpo cetônico, e o β-hidroxi-butirato 
 Vitor Dantas - METABOLISMO 
 
(formado pela oxidação do acetoacetato por meio do NAD 
em uma reação reversível). 
 Formação da β-hidroxibutirato: O acetoacetato 
pode ser reduzido a β-hidroxibutirato pela β-
hidroxibutirato desidrogenase em uma reação 
reversível. O β-hidroxibutirato é considerado mais 
energético que o acetoacetato pois, quando a 
reação ocorre no sentido contrário, há a formação 
de NADH (3 ATPs). 
 Formação da acetona: O acetoacetato sofre 
descarboxilação não-enzimática produzindo 
acetona e CO2. Um indivíduo com cetose, uma 
condição patológica na qual o acetoacetato é 
produzido mais rapidamente do que pode ser 
metabolizado (jejum prolongado, diabetes), passa 
a apresentar hálito com odor adocicado, 
característico de acetona, que é liberada pela 
respiração por ser volátil. 
 
OBS: Dentre os três tipos de corpos cetônicos, apenas a 
acetona não vai ser encontrada no sangue por ser volátil, 
sendo eliminada pela expiração, o que causa hálito 
característico da cetoacidose. Logo, a acetona não é 
utilizada na produção de energia, diferentemente do β-
hidroxibutirato e do acetoacetato. 
OBS: Produção excessiva de corpos cetônicos no diabetes 
mellitus (tipo I): Quando a velocidade de formação dos 
corpos cetônicos é maior que a velocidade de sua 
utilização, ocorre uma elevação em seus níveis sanguíneos 
Arlindo Ugulino Netto – BIOQUÍMICA II – MEDICINA P2 – 
2008.1 6 (cetonemia) e na urina (cetonúria). Essa condição 
ocorre em casos de jejum prolongado ou diabetes mellitus 
não controlado. Em indivíduos diabéticos com cetose 
severa, a excreção urinária de corpos cetônicos é bastante 
elevada. Uma elevação da concentração de corpos 
cetônicos no sangue resulta em acidemia. À medida que os 
corpos cetônicos circulam no sangue, ocorre a liberação de 
íons prótons (H+), resultando na diminuição do pH 
sanguíneo denominado acidose. Além disso, a excreção de 
glicose e corpos cetônicos pela urina resulta em 
desidratação. Portanto, o aumento de H+ pode causar uma 
acidose severa (cetoacidose). 
 OBS: A cetoacidose é um quadro mais comum para 
pacientes acometidos de Diabetes tipo I devido a lipólise 
acelerada e ao acúmulo de corpos cetônicos e íons H+ no 
sangue desses pacientes, graças a falta de produção de 
insulina. A cetoacidose é rara nos pacientes de diabetes 
tipo II porque os adipócitos permanecem sensíveis a 
insulina (que inibe a lipólise). 
Utilização de corpos cetônicos pelos tecidos 
periféricos 
• O fígado libera acetoacetato e β-hidroxibutirato, que são 
transportados pela corrente sanguínea aos tecidos 
periféricos para serem usados como combustível 
alternativo. De fato, o músculo cardíaco e o córtex renal 
dão preferência ao acetoacetato sobre a glicose, para que a 
glicose seja apenas utilizada pelo cérebro. 
• Em indivíduos bem nutridos, com uma dieta equilibrada, 
o cérebro e as hemácias utilizam a glicose como única fonte 
de energia. No entanto, durante o jejum prolongado e em 
diabetes, o cérebro utiliza o acetoacetato como fonte de 
energia. O acetoacetato é convertido em duas moléculas 
de acetil-CoA pela ação da CoA transferase específica, que 
podem entrar no ciclo do ácido cítrico. 
• Os animais são incapazes de transformar ácidos graxos 
em glicose. Ao entrar no ciclo do ácido cítrico, a acetilCoA é 
consumida liberando duas moléculas de CO2. Por isso, nos 
animais, a acetil-CoA ao entrar no ciclo do ácido cítrico não 
pode ser transformado em piruvato ou oxaloacetato. 
OBS: O SNC não utiliza ácidos graxos para produção de 
energia por serem muito pouco permeáveis à barreira 
hematoencefálica. Já os corpos cetônicos, por serem 
moléculas pequenas, podem ser utilizados como fonte de 
energia para o sistema nervoso e muscular. 
OBS: O cérebro utiliza o corpo cetônico β-hidroxibutirato 
como fonte de energia transformando-o novamente em 
acetoacetato, que reage com o succinil CoA, formando 
succinato + acetil CoA. 
CONSIDERAÇÕES CLÍNICAS 
 Doença de Refsum 
 Distúrbio neurológico raro causado pelo acúmulo de ácido 
fitânico no sangue. O ácido fitânico é formado a partir do 
fitol, um constituinte da clorofila, encontrado em plantas 
comestíveis. O ácido fitânico possui um grupo metila no 
carbono 3 (beta), que bloqueia a β-oxidação. Normalmente 
uma α–oxidação remove o grupo metila. Indivíduos com a 
doença de Refsum apresenta deficiência da enzima α-
hidroxilase, resultando no acúmulo de ácido fitânico no 
sangue. Importância clínica: retinite pigmentosa, perda da 
audição, catarata e arritimia