Farmacocinética I

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Farmacocinética I 
• Descrição matemática do percurso de um fármaco no organismo – obtenção curvas 
concentração do fármaco x tempo 
• A modelagem PK-PD é uma 
abordagem que considera todos os 
processos e parâmetros associados à 
farmacocinética e à farmacodinâmica. 
Utiliza modelos matemáticos e 
estatísticos para representar as 
alterações da concentração ao longo 
do tempo e as correlaciona com o 
efeito farmacológico.
• PK – farmacocinética 
• PD – farmacodinâmica 
• Homogeneidade cinética – relação 
proporcional a concentração 
plasmática e a concentração no sítio 
de ação 
• A relação entre PK-PD permite aferir a posologia 
• É composta por quatro fases: absorção, distribuição, biotransformação e excreção
Vias de administração 
◦ Oral – distribuição pelo sistema digestório e eliminação pelas fezes 
◦ Intravenosa – distribuição pela corrente sanguínea e eliminação pela urina e suor 
◦ Subcutânea – distribuição pela corrente sanguínea e eliminação pela urina e suor 
◦ Intramuscular – distribuição pela corrente sanguínea e eliminação pela urina e suor 
◦ Transdérmica – distribuição pela corrente sanguínea e eliminação pela urina e suor 
◦ Inalação – distribuição pelos vias aéreas e eliminação pela exalação 
• A forma de administração mais comum é a oral 
• A velocidade de absorção de um fármaco depende da velocidade de absorção , a qual varia
com as formas: 
◦ Soluções 
◦ Suspensões 
◦ Pó 
◦ Cápsula 
◦ Comprimido 
◦ Drágea 
 
Via oral 
Vantagens 
• Método mais comum 
• Maior segurança, conveniência e economia 
• Possibilidade de remover o medicamento 
• Comprimidos de liberação prolongada 
Desvantagens 
• Limitação na absorção de alguns fármacos devido as suas características físicas 
• Risco de irritação da mucosa gastrointestinal: emese (vômito), dispepsia (indigestão)
• Destruição dos fármacos por enzimas do trato gastrointestinal ou por efeito das mudanças 
de pH 
• Interações com alimentos 
• Necessidade de cooperação do paciente 
Via sublingual 
Vantagens 
• Apesar da pequena área de absorção, é rápida e quase completa 
• Drenagem da veia cava superior evita o efeito de primeira passagem 
Desvantagens 
• Limitação na absorção de alguns fármacos devido as suas características físicas 
• Gosto desagradável de alguns comprimidos 
• Risco de deglutição 
Endovenosa 
Vantagens 
• Biodisponibilidade completa e imediata – ideal para situações de emergência 
• Liberação controlada do fármaco – adequada para grandes volumes 
Desvantagens 
• Impossibilidade de remover o medicamento 
• Aumento de risco de efeitos adversos 
• Substâncias insolúveis ou oleosas são contraindicadas
• A aplicação das substâncias deve ser lenta e exige profissional qualificado 
Intramuscular 
• Sítios de aplicação – deltoide e glúteo superior 
Vantagens 
• Absorção (endotélio) imediata de drogas hidrossolúveis (depende da irrigação) 
• Adequada para volumes moderados (2 – 5 mL) – aquoso, oleoso, suspensão 
• As vezes é um boa alternativa para drogas irritantes 
Desvantagens 
• Sexo feminino e pessoas obesas ou emaciadas podem ter absorção errática 
• Contraindicada em condições de anticoagulação 
 
Via subcutânea 
• Sítios de ligação:
Vantagens 
• Versátil na sua absorção – pode ser lenta ou rápida segundo seja necessário 
• Adequada para soluções não irritantes – volume máximo 1,5 mL
• Hidrossolubilidade e vassodilatação aceleram a a bsorção 
• Pellets sólidos – absorção calculada para semanas ou meses 
Desvantagens 
• Não permite substâncias irritantes – risco de dor excessiva, irritação e até necrose tecidual 
Via intraperitoneal 
• Injeta-se na barriga – na cavidade intraperitoneal 
Vantagens 
• Útil quando o objeto fica dentro do peritôneo (câncer, peritonite, etc) 
• Rápida absorção 
• Tolera grandes volumes 
• Alguns usos: procedimentos médicos (paracentese, diálise peritoneal), medicina 
veterinária, pesquisa científica 
Desvantagens 
• Evitamos nos dias atuais – pode colabar um órgão no outro, causar irritação
Via cutânea 
Vantagens 
• Não requer pessoal qualificado 
• Não dolorosa e não invasiva 
• Variedade de apresentações – gel creme, emulsão, pó, etc 
Desvantagens 
• Não permite substâncias hidrossolúveis 
• Vários fatores afetam a absorção (não permite um bom controle) – área de aplicação, 
feridas ou queimaduras na pele, hidratação da pele
• Risco de acidentes e intoxicações por contato 
Via inalatória 
Vantagens 
• Absorção rápida porque a área pulmonar é grande 
• Aérossóis não passam pela primeira passagem hepática 
• Ótimo para o tratamento local – asma, DPOC (doença pulmonar obstrutiva crônica) 
Desvantagens 
• Popular entre usuários de drogas ilícitas 
• Pacientes co doenças pulmonares devem ser capazes de inalar corretamente 
Via das mucosas 
• Mucosas utilizadas: conjuntiva, boca, nasofaringe, orofaringe, vagina, uretra, colo intestinal,
bexiga, etc
• Procuram-se efeitos locais 
• Mucosa nasal – importante absorção sistêmica (exemplo – cocaína) 
• Mucosa oftálmica – pálpebras, superfície ocular (córnea e conjuntiva) e segmento anterior 
Fórmulas farmacêuticas
• Injetáveis 
• Aerossóis 
• Via supositória – vaginal tablet 
• Cremes pomadas 
• Líquidas – soluções, suspensões e emulsões
• Semissólidas – cremes, pomadas, pastas
• Sólidas – cápsula, drágea, comprimido, grânulo, supositório, pó
Otimização do esquema posológico 
• Via de administração e forma farmacêutica 
• Dose
• Intervalo de dosagem Alcançar e manter concentrações suficientes
• Duração no órgão onde ocorre o processo patológico 
• A farmacocinética estudas as transformações sofridas pelo fármaco a partir do seu local de 
administração durante os processos de absorção, distribuição, 
metabolização/biotransformação e excreção – o que o organismo faz com o fármaco 
Absorção dos fármacos 
• Passagem do fármaco do seu local de administração para a corrente sanguínea 
• Importante para todas as vias de administração – exceto para a intravenosa 
Princípios gerais de ação dos fármacos 
• Devem atingir o local de ação em concentrações adequadas 
• Efeito resulta da alteração de funções bioquímicas e fisiológicas (farmacodinâmica) 
• Para alcançar seu local de ação (órgãos, tecidos, células) o fármaco precisa atravessar 
diversas barreiras biológicas 
Membrana plasmática 
• Fluidez, flexibilidade, alta resistência elétrica, impermeabilidade relativa a moléculas 
altamente polares 
• Controle do fluxo de substância 
• Quanto mais hidrofóbico – mais lipossolúvel – apolar – maior permeabilidade 
• Quanto menos hidrofóbico – mais hidrossolúvel – polar – menos permeabilidade 
• Moléculas lipossolúveis e de pequeno peso molecular – facilmente absorvidas 
• Moléculas não lipossolúveis – processos especiais de transporte 
Barreiras biológicas 
• Membrana celular – membranas plasmáticas 
• Epitélio gastrointestinal
• Endotélio vascular 
• Barreira hematoencefálica 
Tipos de transporte pela membrana 
Barreira hematoencefálica BHE( ) 
• Camada contínua de células endoteliais 
unidas por zônulas de oclusão 
• Torna o cérebro inacessível a muitos 
fármacos de ação sistêmica incluindo 
agentes antineoplásicos e alguns 
antibióticos como aminoglicosídeos, 
cuja lipossolubilidade é insuficiente para
permitir sua penetração na BHE 
• A BHE pode ter sua integridade rompida
pela inflamação, na forma de meningite,
possibilitando a entrada do cérebro de 
substância normalmente impermeantes,
o que possibilita o uso sistêmico da 
penicilina no tratamento da meningite bacteriana 
Fatores que influenciam o transporte de fármacos pelas membranas celulares 
• Natureza das membranas (espessura, arranjo celular) 
• Lipofilicidade da molécula 
• Tamanho da molécula (peso molelcular) 
• Concentração 
• pH do meio em cada lado da membrana 
• Grau de ionização (carga) 
Fatores que influenciam na absorção 
Ligados ao organismo 
◦ Vascularização do local 
◦ Superfície de absorção 
◦ Permeabilidadecapilar 
Ligados ao fármaco 
◦ Peso molecular 
◦ Concentração 
◦ Lipossolubilidade 
◦ Grau de ionização 
• Desde que não sejam eletrólitos, os fármacos terão a mesma concentração intra e 
extracelular no estado de equilíbrio 
• Eletrólitos – a concentração no estado de equilíbrio depende do gradiente eletroquímico e 
das diferenças de pH (estado de ionização da molécula em cada lado da membrana) 
Lipossolubilidade
• É definida pelo coeficiente de partição de uma substância entre a fase aquosa e fase lipídica
• Os fármacos que apresentam maior coeficiente de participação, tem maior afinidade pela 
fase lipídica e, portanto, tendem a ultrapassar com maior facilidade as biomembranas 
lipídicas 
 
• Se o fármaco estiver na forma não ionizada (ou seja lipossolúvel) é a forma que atravessa 
mais facilmente essas barreiras. A partir do momento que ele se ioniza - doa um H+ - ele se 
torna hidrossolúvel (menos permeante na bicamada lipídica) 
• Já as bases fracas são eletrólitos aceptores de prótons, no momento que ela se encontra 
ionizada ela tem a característica de ser lipossólúvel. A partir do momento que ela aceita um
próton ela passa a ser hidrosslúvel (ionizada) 
• Influência do pH na absorção 
• Fármaco não ionizados são mais lipossolúveis (membranas celulares) do que os fármacos 
ionizados 
• Fármacos ácidos são ionizados em meio básico 
• Fármacos básicos são ionizados em meio ácido 
• Fração ionizada do fármaco – fração hidrossolúvel (responsável pela difusão em meios 
aquosos)
• Fração não ionizada do fármaco – fração lipossolúvel (responsável pela difusão em meios 
lipídicos) 
•
Difusão de fármacos 
• A maioria dos ácidos são ácidos os bases fracas, podendo existir na forma ionizada ou não 
ionizada, variando a razão entre as duas formas de acordo com o pH do meio 
• Os fármacos ácidos (HA) libera H+ causando formação de um ânion, carregado 
negativamente (A-): HA(ácido fraco) –> H+(forma não ionizada) + A- (forma não ionizada) 
• As bases fracas são aceptoras de prótons. A perda do próton libera a base neutra: BH+
(base fraca) →B (base neutra não ionizada) + H+ (forma ionizada) 
• Um fármaco atravessa membranas mais facilmente quando na forma não ionizada 
• Ácido – forma HA não ionizada pode permear membranas e A- não 
• Base fraca – forma não ionizada B atravessa a membrana celular, mas não a forma BH+ 
• As formas ionizadas (A- ou BH+) possuem lipossolubilidade muito baixa, sendo 
praticamente incapazes de atravessar as membranas, exceto quando existe um mecanismo 
de transporte específico 
• A relação entre as duas forma é determinada pelo pH local e pela força do ácido, ou da 
base, que é representada pelo pKa 
• Por que que ocorre essa ionização? Ela vai depender do pH de um lado e do outro da 
membrana. Eu encontro outro órgão e outro tecido e o pH vai variar e isso vai acontecer 
também por características do fármaco, o que chamamos de coeficiente de dissociação - a 
força de um ácido ou a força de uma base que é dado pelo pKa 
• O pKa do fármaco e o pH do meio são importantes, pois nos permitem prever onde o 
fármaco estará em maior quantidade
• Uma droga ácida se encontra na forma não molecular no meio ácido (HÁ), já no meio 
básico a tendência dele vai ser de doar o próton e assim se ioniza - precisa de um 
mecanismo de transporte para atravessar a membrana 
• A base no meio básico se encontra na forma molecular (B), já no meio ácido ele vai aceitar 
um próton e ficar na forma ionizada - precisa de um mecanismo de transporte para 
atravessar a membrana 
• Mol - quantidade de fármaco na forma molecular 
• Íons - quantidade de fármaco na forma ionizada 
Exemplo da aspirina, que é um 
ácido fraco. Em A está em 
equilíbrio. Na corrente 
sanguínea, onde temos um pH 
de 7.4 esse ácido fraco tente a 
se ionizar. Temos cerca de 1000 
moléculas ionizadas para 
somente uma molécula não 
ionizada (molecular) que é a que
possui facilidade em atravessar a
bicamada lipídica. Quando ela 
chega no estomago, local com 
pH ácido, teremos uma 
molécula não ionizada 
encontramos somente 0.001 
moléculas ionizadas
Distribuição de uma droga entre suas formas ionizada e não ionizada influência do pH– 
• Sequestro iônico - quando esse fármaco acabar se ionizando e ficar retido em algum 
compartimento, denominamos isso de sequestro iônico 
• Droga com pKa ácido em meio com pH ácido encontra-se geralmente não ionizada 
• Droga com pKa básico 
em meio com pH ácido 
encontra-se geralmente 
ionizada 
Em círculo – locais de sequestro
iônico 
Efeito de uma fármaco depende:
• Forma farmacêutica 
• Dose adm (concentração efetiva) 
• Via de administração 
• Lipossolubilidade 
• Propriedades físico-químicas 
• Superfície de absorção 
• Fluxo sanguíneo 
• Condições locais (pH) 
• Biodisponibilidade – velocidade e extensão em que uma fração de uma dose de uma 
fármaco alcança seu local de ação. A biodisponibilidade é um conceito farmacocinético 
que implica diretamente no efeito do fármaco
Absorção x Biodisponibilidade
• Absorção – taxa de saída do fármaco de seu local de administração e a extensão em que 
isso ocorre 
• Biodisponibilidade – a fração da dose administrada do fármaco que alcança o seu local de 
ação. É diferente nas diferenças vias de administração 
• Absorção adequada não garante biodisponibilidade (alguns fármacos podem sofrer efeito 
de primeira passagem antes de atingirem a circulação sistêmica 
• Biodisponibilidade de fármacos administrados por via oral é menor que 1 ou 100% 
• Biodisponibilidade de fármacos injetados é 1 ou 100% 
• Biodisponibilidade – fração da droga absorvida que escapa de qualquer eliminação durante 
o metabolismo de primeira passagem. Ela é influenciada por: via de administração, 
propriedades da droga( lipossulubilidade, preparação, forma farmacêutica), características 
do paciente (parâmetros anatômicos, fisiológicos e patológicos) 
Efeito de primeira passagem 
• Passagem do fármaco pelo fígado depois de sair do intestino antes de ser distribuído para a
corrente sanguínea. Essa passagem pelo fígado já leva a uma primeira metabolização, o 
fármaco vai perder algumas características e a quantidade administrada do fármaco já não 
será a mesma. Aí sim esse fármaco volta para a corrente sanguínea e a quantidade restante
promoverá seu efeito 
• Também podemos ter bactérias no intestino que também vão metabolizar o fármaco antes 
dele chegar na corrente sanguínea e chegar no órgão alvo 
• O intestino é o sítio de absorção máxima