Absorção e distribuição de fármacos

Prévia do material em texto

Farmacologia Geral 
Absorção e distribuição de fármacos 
Considerações gerais 
Para que possam agir, os fármacos precisam atingir uma 
concentração adequada nos tecidos-alvos. Os dois processos 
que determinam a concentração de um fármaco no corpo 
são: 
1. Translocação das moléculas do fármaco; 
2. Transformação química. 
 
 
Translocação das moléculas do fármaco 
As moléculas do fármaco movem-se pelo organismo de duas 
maneiras: 
1º) fluxo de massa; 
2º) difusão. 
 A natureza química de um fármaco não importa para 
sua transferência por fluxo de massa. Por outro lado, as 
características de difusão diferem muito entre os diversos 
fármacos. 
» A capacidade de atravessar barreiras hidrofóbicas é 
fortemente influenciada pela lipossolubilidade. « 
 A velocidade de difusão de uma substância depende 
principalmente de seu tamanho molecular, pois o coeficiente 
de difusão de moléculas pequenas é inversamente 
proporcional à raiz quadrada do peso molecular. 
 Podemos considerar o organismo como uma série 
de compartimentos interligados, de conteúdo bem 
homogeneizado, sendo a concentração do fármaco uniforme 
dentro de cada um deles. 
 É o movimento entre os compartimentos, que 
geralmente envolve a passagem por barreiras não-aquosas, 
que determina onde e por quanto tempo um fármaco estará 
presente no organismo depois de administrado. 
 
O movimento das moléculas do fármaco através 
das barreiras celulares 
As membranas celulares formam as barreiras entre os 
compartimentos aquosos do organismo. 
 Em alguns órgãos, especialmente no SNC e na 
placenta, existem junções entre as células, e o endotélio está 
envolto por uma camada impermeável de células 
periendoteliais (periquitos). Essas características impedem que 
moléculas potencialmente nocivas saiam do sangue para esses 
órgãos e têm consequências farmacológicas importantes para 
a distribuição de fármacos. 
 As moléculas pequenas atravessam as membranas 
celulares de quatro maneiras principais: 
a) Por difusão direta através dos lipídeos; 
b) Por difusão através de poros aquosos formados por 
proteínas especiais; 
c) Combinando-se com uma proteína transportadora na 
membrana; e 
d) Por pinocitose. 
Dessas vias, a difusão através de lipídeos e o transporte 
mediado por transportadores são particularmente importantes 
em relação aso mecanismos farmacocinéticos. 
A difusão através das aquaporinas é importante na 
transferência de gases, como o dióxido de carbono, mas os 
poros têm um diâmetro muito pequeno para permitir a 
passagem da maioria das moléculas de fármacos. 
 A pinocitose envolve a invaginação de parte da 
membrana celular e a captação, dentro da célula, de uma 
pequena vesícula contendo constituintes extracelulares. O 
conteúdo da vesícula pode, então, ser liberado dentro da célula 
ou extruído no outro lado da mesma. Este mecanismo parece 
ser importante para o transporte de algumas macromoléculas. 
› Difusão através dos lipídeos 
As moléculas apolares se dissolvem livremente na camada 
lipídica da membrana, difundindo-se prontamente através das 
membranas celulares. O número de moléculas que atravessam 
a membrana por unidade de área na unidade de tempo é 
determinado pelo coeficiente de permeabilidade (P) e pela 
diferença de concentração nos dois lados da membrana. 
 Dois fatores físico-químicos contribuem para P, quais 
sejam, a solubilidade na membrana e a difusibilidade (medida 
da mobilidade das moléculas na cama lipídica, sendo expressa 
como um coeficiente de difusão). A variável mais importante 
é o coeficiente de partição. 
 Existe uma estreita correlação entre a solubilidade 
lipídica e a permeabilidade da membrana celular às diversas 
substâncias. A solubilidade lipídica é um dos determinantes mais 
importantes das características farmacocinéticas de um 
fármaco, permitindo prever diversas propriedades a partir do 
conhecimento da sua lipossolubilidade. 
› pH é ionização 
Um fator importante em relação à permeação da membrana 
é o fato que muitos fármacos são ácidos ou bases fracas, 
existindo, portanto, tanto na forma não-ionizada quanto na 
forma ionizada, a razão das duas formas varia com o pH. 
 A constante de dissociação é dada pela equação de 
Henderson-Hasselbalch.., na qual: 
a) Para uma base fraca 
𝑝𝐾𝑎 = 𝑝𝐻 + 𝑙𝑜𝑔10
[𝐵𝐻+]
[𝐵]
 
b) Para um ácido fraco 
𝑝𝐾𝑎 = 𝑝𝐻 + 𝑙𝑜𝑔10
[𝐴𝐻]
[𝐴−]
 
Em ambos os casos, a espécie ionizada, 𝐵𝐻+ou 𝐴− , 
apresenta uma solubilidade lipídica muito baixa, sendo 
virtualmente incapaz de difundir-se através de membranas, 
exceto onde exista um mecanismo específico de transporte. 
A solubilidade de uma espécie sem carga, 𝐵 ou 𝐴𝐻 depende 
da natureza química do fármaco. 
› Partição pelo pH e aprisionamento iônico 
A ionização afeta não apenas a velocidade com a qual os 
fármacos atravessam as membranas, mas também a 
distribuição de equilíbrio das moléculas dos fármacos entre 
compartimentos aquosos, se houver uma diferença de pH 
entre eles. 
 “Aprisionamento iônico”, a presunção de 
impermeabilidade total das formas polares não é realista, e 
mesmo uma pequena permeabilidade atenuaria 
consideravelmente a diferença de concentração que pode ser 
alcançada. Os compartimentos do organismo raramente 
chegam ao equilíbrio. 
 A partição pelo pH não é o principal determinando 
do local de absorção de fármacos no TGI. Isso ocorre em 
razão da enorme área das vilosidades e microvilosidades do 
íleo comparada com a área do estômago que é muito menor, 
diminuindo assim sua importância. 
»A absorção de um fármaco ácido é aumentada por 
fármacos que aceleram o esvaziamento gástrico e retardada 
por fármacos que o reduzem, a despeito do fato de que o 
pH ácido do estômago favorece a absorção de ácidos fracos. 
« 
 A partição pelo pH tem várias consequências 
importantes, por exemplo: 
‣ A acidificação da urina acelera a eliminação de bases fracas 
e retarda a de ácidos fracos; 
‣ A alcalinização da urina tem o efeito opostos, reduz a 
eliminação de bases fracas e aumenta a de ácidos fracos. 
‣ O aumento do pH do plasma faz com que ácidos fracos 
sejam extraídos do SNC para o plasma 
‣ A redução do pH do plasma faz com que ácidos fracos 
sejam concentrados no SNC, aumentando sua 
neurotoxicidade. 
› Transporte mediado por transportadores 
Difusão facilitada → Esses sistemas podem operar de forma 
puramente passiva, sem qualquer fonte de energia, nesse 
caso, eles apenas facilitam os processos de equilíbrio 
transmembrana das espécies transportadas na direção do seu 
gradiente eletroquímico. 
Transporte ativo → podem estar acoplados ao gradiente 
eletroquímico de 𝑁𝑎+ e nesse caso, o transporte pode 
ocorrer contra um gradiente eletroquímico. 
 O transporte mediado por transportadores apresenta 
características de saturação. Na difusão simples, a velocidade 
de transporte aumenta em proporção direta com o gradiente 
de concentração. Já no transporte mediado por 
transportadores os sítios de ligação ficam saturados em 
concentrações altas do ligante, e a velocidade de transporte 
não aumenta além desse ponto. Pode ainda ocorrer inibição 
competitiva do transporte na presença de um segundo ligante 
que se liga ao transportador. 
 De um ponto de vista farmacocinético geral, existem 
apenas alguns locais em que o transporte de fármacos 
mediado por transportadores é importante, e os principais são: 
1. Barreira hematoencefálica 
2. O trato gastrintestinal 
3. O túbulo renal 
4. O trato biliar 
5. A placenta 
» A glicoproteína P desempenha um papel importante na 
absorção, distribuição e eliminação de muitos fármacos. « 
 Dois fatores adicionais exercem marcante influência 
sobre a distribuição e a eliminação de fármacos. São eles: 
a) Ligação com proteínas plasmáticas; 
b) Partição no tecido adiposo e em outros tecidos. 
 
Ligação dos fármacos às proteínas plasmáticas 
Em concentrações terapêuticas no plasma, muitos fármacos 
encontram-se principalmente na forma ligada. 
 A porção livre do fármaco é que constitui a forma 
farmacologicamenteativa. 
» A albumina, que liga muitos fármacos ácidos e um pequeno 
número de fármacos básicos, é a proteína plasmática mais 
importante no que concerne à ligação de fármacos. « 
 A quantidade de ligação de um fármaco a proteínas 
depende de três fatores: 
a) A concentração de fármaco livre; 
b) Sua afinidade pelos sítios de ligação; e 
c) A concentração de proteínas. 
𝐹 + 𝑆 ↔ 𝐹𝑆 
» A concentração normal de albumina no plasma é de cerca 
de 0,6 mmol/L. Com dois sítios de ligação por molécula de 
albumina, a capacidade de ligação da albumina plasmática seria 
de aproximadamente 1,2mmol/L. Para a maioria dos fármacos, 
a concentração plasmática total necessárias para que haja um 
efeito clínico é muito menor do que 1,2mmol/L. Assim, com as 
doses terapêuticas usadas normalmente, os sítios de ligação 
estão longe de estar saturados, e a concentração de fármaco 
ligado [FS] é quase que diretamente proporcional à 
concentração de fármaco livre [F]. Nessas condições, a fração 
ligada, [FS]/([F]+[FS]), não depende da concentração do 
fármaco. « 
 Os sítios de ligação na albumina plasmática ligam 
muitos fármacos diferentes, podendo assim haver competição 
entre eles. Se dois fármacos (A e B) assim competirem, a 
administração do fármaco B pode reduzir a ligação protéica 
do fármaco A, aumentando a concentração plasmática de sua 
forma livre. 
» Poucos fármacos terapêuticos afetam a ligação de outros 
fármacos pois, em concentrações plasmáticas terapêuticas, 
ocupam apenas uma diminuta fração dos sítios de ligação 
disponíveis. « 
 
Partição no tecido adiposo e em outros tecidos do 
organismo 
A gordura representa um grande compartimento apolar. Na 
prática, isso só é importante para alguns fármacos, 
especialmente porque o coeficiente de partição óleo:água 
efetivo é relativamente baixo para a maioria dos fármacos. 
 O segundo fator que limita o acúmulo de fármacos 
na gordura é o seu baixo suprimento sanguíneo. Os fármacos 
são levados lentamente para a gordura corporal, e o equilíbrio 
de distribuição teórico entre a gordura e a água corporal vai 
sendo alcançado lentamente. 
Para fins práticos, a partição na gordura corporal 
quando os fármacos são administrados agudamente só é 
importante para alguns poucos fármacos altamente 
lipossolúveis. 
Ex.; anestésicos gerais. 
Porém, quando fármacos lipossolúveis são 
administrados cronicamente, o acúmulo no tecido adiposo é 
geralmente significativo. 
Ex.; benzodiazepínicos. 
» Alguns contaminantes ambientais (“xenobiótico”), como os 
inseticidas, que são pouco metabolizados, se ingeridos 
regularmente acumulam-se lenta, mas progressivamente no 
tecido adiposo. « 
 A gordura corporal não é o único tecido em que os 
fármacos podem acumular-se. A cloroquina tem uma alta 
afinidade pela melanina, sendo captada por tecidos como a 
retina. As tetraciclinas acumulam-se em ossos e dentes, pois 
apresentam uma alta afinidade pelo cálcio. Concentrações 
muito altas de amiodarona acumulam-se no fígado e pulmões. 
 
Processamento dos fármacos 
O “processamento” (farmacocinética) dos fármacos é dividido 
em quatro estágios: 
1º. Absorção a partir do local de administração; 
2º. Distribuição pelo organismo; 
3º. Metabolismo; 
4º. Eliminação. 
 
Absorção dos fármacos 
› Vias de administração 
Absorção é definida como a passagem de um fármaco do 
seu local de administração para o plasma. Portanto, ela é 
importante para todas as vias de administração, exceto a 
intravenosa (porque apresenta 100% de biodisponibilidade, já 
que o fármaco é administrado diretamente na corrente 
sanguínea). 
 As principais vias de administração são: 
a) oral 
b) sublingual 
c) retal 
d) aplicação em outras superfícies epiteliais (p.ex.; pele, córnea, 
vagina e mucosa nasal) 
e) inalação 
f) injeção (p.ex.; subcutânea, intramuscular, intravenosas e 
intratecal) 
› Administração Oral → os fármacos são administrados pela 
boca e deglutidos. Ocorre pouca absorção até que o fármaco 
chegue ao intestino delgado. 
● Absorção de fármacos pelo intestino: o mecanismo de 
absorção de fármacos é o mesmo de outras barreiras 
epiteliais, ou seja, transferência passiva a uma velocidade que 
é determinada pela ionização e lipossolubilidade das moléculas 
do fármaco. Existem alguns casos em que a absorção intestinal 
depende de transporte mediado por transportadores e não 
da difusão simples. 
● Fatores que afetam a absorção gastrintestinal: 
a) motilidade gastrintestinal 
b) fluxo sanguíneo esplâncnico 
c) tamanho da partícula e formulação 
d) fatores físico-químicos 
 Muitos distúrbios causam estase gástrica, reduzindo a 
absorção de fármacos. O tratamento com fármacos também 
pode afetar a motilidade, reduzindo-a ou aumentando-a. O 
movimento excessivamente rápido do conteúdo intestinal 
pode comprometer a absorção. A ingestão de um fármaco 
após uma refeição faz que sua absorção seja mais lenta, 
porque sua chegada no intestino delgado é retardada. 
Entretanto, existem exceções, e diversos fármacos atingem 
uma concentração plasmática mais alta se tomados após uma 
refeição, porque o alimento aumenta o fluxo sanguíneo 
esplâncnico. 
 O tamanho da partícula e a formulação exerce 
importantes efeitos sobre a absorção. Os produtos 
terapêuticos são formulados farmaceuticamente de modo a 
produzir as características de absorção desejadas. Cápsulas 
podem ser projetas para permanecer intactas por algumas 
horas após a ingestão para retardar a absorção, os 
comprimidos podem ter um revestimento resistente para 
produzir o mesmo efeito. Em alguns casos, faz-se uma mistura 
de partículas de liberação lenta e rápida na mesma cápsula 
para promover uma absorção rápida, mas sustentada. 
Sistemas farmacêuticos mais elaborados incluem diversas 
preparações de liberação modificada. Estes sistemas 
aumentam o intervalo entre as doses e também reduzem os 
efeitos adversos relacionados com os altos picos de 
concentração plasmática após a administração de uma 
formulação convencional. 
 Fatores físico-químicos (incluindo algumas interações 
medicamentosas), afetam a absorção. A tetraciclinas liga-se 
fortemente ao 𝐶𝑎2+ e alimentos ricos em cálcio 
(especialmente o leite), impedem a sua absorção. 
● Biodisponibilidade: é usado para indicar a fração de uma 
dose oral que chega à circulação sistêmica na forma de 
fármaco intacto, levando em consideração tanto a absorção 
como a degradação metabólica local. A biodisponibilidade não 
é uma característica apenas dos fármacos, variações na 
atividade enzimática da parede intestinal ou do fígado, no pH 
gástrico ou na motilidade intestinal também a afetam. Por isso, 
não se pode falar estritamente em biodisponibilidade de uma 
determinada preparação, mas apenas daquela preparação 
para um determinado indivíduo em uma determinada ocasião. 
 O conceito de biodisponibilidade só de relaciona com 
a proporção total de fármaco que chega à circulação 
sistêmica 
› Administração Sublingual → a absorção diretamente da 
cavidade oral às vezes é útil quando se deseja um efeito 
rápido, principalmente quando o fármaco é instável no pH 
gástrico ou rapidamente metabolizado pelo fígado. Os 
fármacos absorvidos na boca passam diretamente para a 
circulação sistêmica sem entrar no sistema porta, escapando 
assim do metabolismo de primeira passagem. 
› Administração Retal → é usada para fármacos que devem 
produzir um efeito local ou efeitos sistêmicos. A absorção 
geralmente não é confiável, mas pode ser útil em pacientes 
em quadro emético ou incapazes de tomar medicamentos 
pela via oral. 
› Aplicação em superfícies epiteliais 
● Administração cutânea → é usada quando é necessário um 
efeito local na pele. Pode haver uma absorção apreciável, 
causando efeitos sistêmicos. Um exemplo de apresentação 
transdérmica, no qual o fármaco é incorporado em um adesivo 
para ser aplicado na pele, é os estrógenos para terapia de 
reposição hormonal. Esses adesivos produzem uma taxa 
estável de liberação do fármaco, evitando o metabolismo pré-
sistêmico. Entretanto,esse método só é apropriado para 
fármacos lipossolúveis. 
● Sprays nasais → análogos de alguns hormônios peptídicos, 
como os do hormônio antidiurético e do hormônio liberador 
de gonadotrofina, são aplicados através de spray nasal. A 
absorção ocorre através da mucosa que recobre o tecido 
linfóide nasal. 
● Colírios → efeitos locais desejáveis podem ser alcançados 
sem causa efeitos colaterais sistêmicos. Ex.; dorzolamida para 
reduzir a pressão ocular em pacientes com glaucoma. 
● Administração por inalação → a via é usada para os 
anestésicos voláteis e gasosos, sendo o pulmão o local de 
administração quanto a eliminação. A troca rápida resultante 
da grande área e o fluxo sanguíneo permite a obtenção de 
ajustes rápidos na concentração plasmática. Fármacos 
utilizados pelos seus efeitos nos pulmões também são 
administrados por inalação, geralmente na forma de aerossol. 
Os fármacos administrados por inalação geralmente são 
absorvidos parcialmente, podendo ocorrer efeitos colaterais 
sistêmicos. 
› Administração por injeção → a injeção intravenosa é a via 
mais rápida e confiável de administração de um fármaco. A 
concentração máxima alcançada nos tecidos depende 
criticamente da velocidade da injeção. A administração 
intravenosa por infusão constante evita as incertezas da 
absorção em outros locais e das altas concentrações 
plasmáticas. 
 A injeção de fármacos por via subcutânea ou 
intramuscular geralmente produz um efeito mais rápido do 
que a administração oral, mas a velocidade da absorção 
depende muito do local da injeção e do fluxo sanguíneo do 
local. Os fatores limitantes da velocidade de absorção no local 
da injeção são: 
a) Difusão através do tecido 
b) Remoção pelo fluxo sanguíneo local 
A absorção no local da injeção aumenta quando o fluxo 
sanguíneo aumenta. A absorção esta reduzida em pacientes 
com insuficiência circulatória (“choque”), nos quais a perfusão 
tecidual está reduzida. 
» Métodos para retardar a absorção: pode ser desejável 
retardar a absorção, ou para produzir um efeito local 
prolongado ou para prolongar as ações sistêmicas. A adição 
de adrenalina a um anestésico local que reduz a absorção do 
anestésico na circulação geral, prolongando apropriadamente 
o efeito anestésico. A Benzilpenicilina procaína quando 
administrada como uma solução aquosa, é absorvida 
lentamente, prolongando sua ação. Para obter uma absorção 
lenta e contínua de determinados hormônios esteroides é o 
implante subcutâneo de pellets sólidos utilizados pois, a 
velocidade de absorção é proporcional à área da superfície 
do implante. « 
● Injeção intratecal → injeção de um fármaco no espaço 
subaracnóide através de uma agulha de punção lombar é 
usada para propósitos especiais. O metotrexato usado no 
tratamento de determinadas leucemias da infância para 
prevenir recidivas no SNC é administrado por esta via. 
Anestésicos regionais, como a bupivacaína. O baclofeno, é 
usado para tratar espasmos musculares incapacitantes, 
administrado por esta via para evitar efeitos adversos. 
 
Distribuição dos fármacos no organismo 
› Compartimentos líquidos do organismo 
O padrão do equilíbrio de distribuição entre os diversos 
compartimentos depende da: 
a) Permeabilidade através das barreias teciduais; 
b) Ligação dentro dos compartimentos; 
c) Partição pelo pH; e 
d) Partição óleo:água. 
Para passar do compartimento extracelular para os 
compartimentos transcelulares, o fármaco precisa atravessar 
uma barreira celular. 
› A barreira hematoencefálica 
Consiste de uma camada contínua de células endoteliais unidas 
por junções íntimas e cercadas por periquitos. 
Consequentemente, o cérebro é inacessível para a maioria 
dos fármacos. 
 Entretanto, a inflamação pode romper a integridade 
dessa barreira, permitindo a entrada no cérebro de 
substâncias que normalmente não a atravessam. 
 Além disto, em algumas partes do SNC, incluindo a 
zona quimiorreceptora do gatilho, a barreira é permeável. 
› Volume de distribuição 
O volume de distribuição aparente (𝑉𝑑), é definido como o 
volume de líquido necessário para conter a quantidade total 
(𝑄), do fármaco no organismo na mesma concentração 
presente no plasma (𝐶𝑝 ). 
𝑉𝑑 =
𝑄
𝐶𝑝
 
● Fármacos confinados ao compartimento plasmático: mais 
frequentemente, a retenção de um fármaco no plasma após 
uma dose única reflete uma forte ligação às proteínas 
plasmáticas. No entanto, é a fração livre do fármaco no líquido 
intersticial que tem efeitos farmacológicos. 
● Distribuição na água corporal: a ligação dos fármacos fora 
do compartimento plasmático, ou sua partição na gordura, 
aumenta o 𝑉𝑑 acima do conteúdo total de água corporal. 
Existem muitos fármacos com 𝑉𝑑 maior do que o volume 
total da água corporal. Tais fármacos não são removidos do 
organismo com eficiência pela hemodiálise, que é, pois, inútil 
no tratamento de superdosagens com esses agentes. 
 
Sistemas especiais de liberação de fármacos 
Diversas estratégias estão sendo exploradas na tentativa de 
melhorar o fornecimento de fármacos ao sistema biológico. 
São elas: 
a) Microesferas biologicamente erosíveis: podem ser 
preenchidas com fármacos, incluindo substâncias de 
alto peso molecular, para melhorar sua absorção, que 
ocorre tanto através do epitélio absortivo da mucosa 
quanto pelo epitélio que recobre as placas de Peyer. 
b) Pró-fármacos: são precursores inativos 
metabolizados em metabólitos ativos. Ex.; 
ciclofosfamida, levodopa e zidovudina. 
c) Conjugados anticorpo-fármaco: uma possibilidade 
interessante é ligar o fármaco a um anticorpo 
direcionado contra um antígeno específico do tumor, 
que se ligará seletivamente às moléculas tumorais. 
d) Acondicionamento em lipossomas: lipossomas são 
vesículas diminutas produzidas por sonicação de uma 
suspensão aquosa de fosfolipídeos. Tais vesículas 
podem ser preenchidas com fármacos insolúveis em 
lipídeos ou com ácidos nucléicos, que ficam retidos 
até que o lipossoma se rompa. 
e) Dispositivos revestidos implantáveis