Imunologia tumoral - Dr. Álef Lamark Alves Bezerra

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Dr. Álef Lamark 
1 Imunologia tumoral 
IMUNOLOGIA TUMORAL 
 
 
1. OBJETIVOS: 
• Compreender o que são os tumores. 
• Compreender os genes envolvidos relacionados com os tumores. 
• Compreender como os vírus podem levar ao desenvolvimento de tumores. 
• Compreender a resposta anti-tumoral. 
• Compreender os mecanismos de evasão tumoral. 
• Compreender os princípios básicos da imunoterapia. 
 
 
2. O QUE SÃO TUMORES? 
 
Uma definição básica de um tumor é uma proliferação exacerbada de células. 
Um tumor benigno são células que não apresentam uma boa capacidade 
migratória, logo, não geram metástases, uma vez que não atravessam a lâmina basal. 
Um tumor maligno rompe a lâmina basal e gera metástase. 
 
 
Fonte: Histologia online. MOL, acessado em 13 de março de 2022. 
 
Quando falamos de um tumor maligno, nos referimos ao câncer. 
 
3. PILARES DO CÂNCER 
 
Há potencial replicativo ilimitado, a célula é imortal, há deficiência da enzima 
telomerase. O telômero está no final do cromossomo e é relacionado ao 
envelhecimento celular, quanto mais a célula se divide, mais velha ela fica. Em muitos 
tipos tumorais, a célula se prolifera de maneira exacerbada, mas não apresenta o 
telômero encurtado. 
Quando uma célula se divide, ela reduz seu telômero e quando ele fica curto, 
ela para de se dividir, isso é a senescência celular. No tumor, apesar dela se dividir, 
seu telômero não se encurta. 
 
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Angiogênese sustentada: precisa de uma quantidade grande de sangue e 
oxigênio, a célula tumoral induz isso para garantir um bom aporte de nutrientes e sua 
viabilidade. 
Evasão de apoptose: existem mecanismos que tentam parar uma proliferação 
exacerbada de uma célula, um deles é a apoptose que é a morte celular programada. 
Muitos tumores conseguem evadir, burlar a apoptose, eles não sofrem esse processo 
e se mantém viáveis no tecido. 
Autossuficiência para sinais de crescimento: há fatores de tecidos vizinhos que 
induzem crescimento e proliferação, mas muitas células tumorais são 
autossuficientes, ela mesma produz fatores para sua própria evolução. 
Insensibilidade aos sinais de inibição de crescimento: uma célula normal é 
inibida pelas células vizinhas, o próprio contato físico cessa sua proliferação, mas as 
células tumorais são insensíveis aos sinais de inibição. 
 
 
4. GENÉTICA DO CÂNCER 
 
Genes críticos para o câncer: proto-oncogenes; o proto-oncogene quando 
mutado e super expresso, passa a ser um oncogene. Exemplo é o gene NIC, que 
induz proliferação celular, é um ativados do ciclo celular. O gene NIC quando super 
aumentado é um exemplo de oncogene e quando em tamanho normal, é um proto-
oncogene. Nem sempre essa diferença é quantitativa, dependendo da mutação e do 
fenômeno genético, ele pode estar em quantidades normais e ser um oncogene. 
Genes supressores do tumor: reprimem células neoplásicas. Em 2 grupos, 
Caretakers (BRCA 1 e 2) e Gatekeepers (p53). Os gatekeepers regulam diretamente 
o ciclo celular e os Caretakers reparam dano no DNA, mantendo a integridade 
genômica e evitando a instabilidade genética. 
Mais de 50% das células neoplásicas apresentam deleção do gene p53. Ele faz 
a parada do ciclo celular, senescência e apoptose. Assim, reprime a chance de uma 
proliferação exacerbada de células. Ele é ativado quando há sinais de 
hiperproliferação, dano ao DNA, encurtamento dos telômeros etc. 
 
 
5. CÂNCER 
 
O câncer tem um metabolismo desregulado, é instável genomicamente; 
geralmente associamos mutações com câncer, uma única mutação não é suficiente 
pra induzir câncer, precisa ter ao menos 2. A mutação pode tanto ser a causa do 
câncer como pode ser uma consequência. 
Após 30~40 anos num ciclo vicioso de destruição e regeneração + inflamação, 
acaba favorecendo o aparecimento de um tumor. 
Exemplo é o tabagismo: destrói o epitélio respiratório e regenera sempre na 
presença de inflamação. Após milhares de ciclos, acaba gerando um tumor. 
O câncer escapa da resposta imune. 
 
 
6. O VÍRUS PODE LEVAR AO CÂNCER? 
 
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Sim: vírus da hepatite C, B, HPV. Potencial menor: Epstein barr (herpes vírus 
do tipo 4), herpes viruts do tipo 8 (indutor do sarcoma da kaposi). 
Um vírus pode entrar numa célula, exemplo, um retrovírus (vírus de RNA), 
injetar o material genético na célula e executar transcrição reversa, ou seja, codifica 
uma molécula de DNA a partir da molécula de RNA que ele tem. 
Esse fragmento de RNA que foi retrotranscrito, se insere no mecanismo 
genômico da célula hospedeira. Exemplo de vírus que faz isso: HIV. 
Muitas vezes, devido a essa entrada, há fenômenos de recombinação. O vírus 
que se inseriu, pode se inserir no meio de um gene proto-oncogene. São genes 
fisiológicos associados ao crescimento celular. Tudo que pensamos em crescimento 
celular, pode ser transformado e se transformar num oncogene. Conforme eles vão 
se inserindo, há uma transformação, muitos dos vírus se replicam, fazem seu genoma 
(transcrito) na célula hospedeira e quando saem levam seu genoma para fora. 
Transcrição reversa: a enzima que catalisa a reação é a transcriptase reversa. 
A enzima que integra o genoma, o DNA viral, ao genoma da célula hospedeira é a 
enzima integrasse. Ambas são importantes no processo de transcrição viral no caso 
do HIV. Há outras enzimas também. 
A integrase é uma das vias de inibição mais promissoras para o tratamento de 
paciente soro positivo. Dolutegravir é um inibidor de integrasse. 
Um segundo mecanismo pelo qual os vírus podem transformar uma célula no 
tumor é que alguns deles possuem promotores muito fortes, todo gene possui uma 
sequência reguladora ao lado que é chamada de promotor. Não temos uma 
representação do promotor no RNA mensageiro, o promotor existe a nível de DNA; 
alguns desses promotores tem a função de controlar a taxa com que a transcrição 
está sendo feita. Alguns vírus possuem promotores fortes que induzem uma alta taxa 
de transcrição e se eles se inserirem ao lado de um proto-oncogene, eles podem 
aumentar muito o nível de expressão desse fator de crescimento na célula. 
Uma célula (com proto-oncogene) está acostumada a responder uma dose X 
de um hormônio porque tem 100 receptores na superfície, se um promotor forte é 
inserido de modo que aumento a taxa de transcrição 1000x, agora ela tem 1000x mais 
capacidade de responder ao hormônio, essa célula estará super estimulada para 
crescer, fazer seu ciclo celular, sintetizar novas proteínas. 
 
 
7. CICLO CÂNCER-IMUNIDADE 
 
Resposta imune contra o câncer: linfócitos TCD8 e célula Natural Killer. O NK 
é uma célula da imunidade inata, NÃO é um linfócito nem tem característica de tal. 
Linfócito tem um receptor na superfície que foi arranjado por mecanismo genético, 
como o TCR e o BCR (Receptor de célula T e B). A célula NK deriva de uma linhagem 
linfoide, mas não é um linfócito. 
Iniciamos esse ciclo de resposta contra o tumor, focando no papel do linfócito 
TCD8, embora a célula NK possa ajudar nesse processo. 
 
Passo 1: massa tumoral crescendo, há morte de células tumorais. Antígenos 
tumorais estão sendo liberados. Ambiente tumoral é complexo, não é só o tumor 
 
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4 Imunologia tumoral 
crescendo, existem células associadas e algumas delas é a do sistema imune. Há 
células APCs, destaco as dendríticas, ela fagocitará os antígenos das células mortas, 
processará e apresentará os antígenos. 
Passo 2: a célula dendrítica tem um mecanismo que sai do tecido, logo pode 
ser encontrada em qualquer tecido do corpo. Ao sair, migra, via sistema linfático, ao 
linfonodo regional mais próximo da região. Esse linfonodo tem que ter uma arquitetura 
muito bem definida, ela favorece o aparecimento da resposta imune adaptativa. 
Passo 3: Essa célula chega ao linfonodo e é dentro dele que as APCs ativam 
linfócitos T, são importantes para iniciar a resposta imune.Passo 4: Os linfócitos T uma vez ativados, recebendo os sinais necessários 
para sal ativação, saem do órgão secundário e podem via circulação linfática ou 
sanguínea, voltar ao tecido tumoral. 
Passo 5: Chegando e se infiltrando no tecido tumoral, eles têm uma capacidade 
de matar a célula tumoral. Desde que tenha a presença de um antígeno ou novo 
antígenos que surgiu, desde que a célula tumoral tenha alguma característica que 
permita que exista imunidade contra ela, o linfócito TCD8 pode matar as células 
tumorais, contribuindo para regressão do tumor. 
Passo 6: O ciclo se auto propaga, uma vez que inicia o ciclo, chega o linfócito 
TCD8 chegando à célula tumoral, haverá morte de células tumorais, liberação de 
antígeno de células tumorais, fagocitose por APCs etc, reinicia o ciclo. 
 
A resposta ideal é que ela se perpetue até que eu consiga eliminar 
definitivamente o tumor. 
 
 
8. RESPOSTA ANTI-TUMORAL 
 
O que que é que o linfócito TCD8 reconhece para identificar uma célula tumoral 
e matar a célula tumoral? 
Os linfócitos TCD8 reconhecem antígenos apresentados por moléculas do 
MHC Classe 1 e todas as células nucleadas consomem MHC classe 1 (incluindo 
tumores). O MHC nunca tá vazio, sempre vai para a superfície da célula carregando 
um peptídeo de uma proteína. Em geral, o linfócito TCD8 não responde a essas 
proteínas. 
O que pode fazer para uma célula própria passar a ser uma célula tumoral? 
Novas mutações que aparecem! Uma proteína ter inserido um aminoácido novo. O 
linfócito TCD8 reconhece um complexo, peptídeo (fragmento da proteína) + MHC. 
Então ele tem um receptor que se encaixa nesse complexo tridimensionalmente. Se 
altero um aminoácido, mudo a forma como liga. Se agora tenho uma nova proteína 
sendo expressa, isso pode fornecer um sinal para o linfócito TCD8 iniciar uma 
resposta tumoral. 
Outra possibilidade... Nem sempre essa proteína é qualitativa, essa alteração 
pode ser quantitativa. A célula está acostumada a apresentar uma proteína num nível 
X, e ela passou a apresentar 1000x essa proteína, então muitos receptores foram 
engajados nos receptores e agora o linfócito TCD8 tem uma super estimulação, agora 
pode iniciar uma resposta antitumoral. 
 
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5 Imunologia tumoral 
Uma vez que o vírus infecta a célula, ele traz uma nova oferta de antígenos. Os 
antígenos virais são alvos da resposta de linfócitos TCD8, pensando no caso de 
resposta imune, essa possibilidade do tumor ser uma célula também infectada por um 
vírus, aumenta a probabilidade de que tenha novos antígenos sendo produzidos e aí 
mais facilmente se inicia uma resposta de linfócitos TCD8. 
 
 
9. MARCADORES 
 
Há antígenos que só são expressos no período embrionário e voltam a ser 
expressos no período adulto (mas não era para voltar). Exemplo: alfafetoproteína, 
alguns tumores hepáticos podem produzir alfafetoproteínas. 
Essas proteínas são analisadas em exames de sangue e não servem como 
diagnostico, mas como marcador, é um marcador a mais para fechar o diagnóstico, 
mas quem dá o diagnóstico é o exame histopatológico. Nem todo mundo que tem 
tumor hepático aumentará a expressão dessa proteína. 
Câncer de próstata pode aumentar o PSA, mas não é obrigado aumentar. 
Serve para auxiliar o diagnóstico, mas para fechar tem que ter uma análise 
histopatológica. Os marcadores não definem o diagnóstico. 
 
 
10. CÉLULAS NATURAL KILLERS 
 
A NK não é um linfócito, mas tem origem linfoide. 
Há hematopoiese que é a produção das células sanguíneas. Há a figura de 
uma célula tronco hematopoiética, às vezes é capaz de isolar uma única célula tronco. 
A mesma célula tem que possuir a capacidade de originar todas as células 
sanguíneas. Há a célula tronca adulta e a embrionária. É importante saber que além 
do local que consigo extrair a célula tronco, tenho que pensar em termos de 
possibilidade de diferenciação celular. Temos células tronco adulta e embrionária, 
além do local, classificamos em termos de possibilidade de diferenciação celular. 
Temos células totipotente (se diferencia em todos os tecidos, seja ele embrionário e 
extraembrionário, a única célula é uma célula retirada do estado de mórula, quando 
vejo o blastômero); pluripotente (se diferencia em todos os tecidos embrionários) e 
multipotente (se diferencia em células de uma linhagem de um folheto embrionário). 
A parte que interessa é a linfoide. 
O progenitor linfoide comum é uma célula que, dependendo do estímulo, dá 
linhagem a três células diferentes. Linfócitos T, B e Células natural Killer. 
As CN pertencem a um grupo de células chamada células inatas linfoides. 
A célula NK é desativada pela presença de MHC Classe 1, e como todas as células 
nucleadas têm, ela está engajando MHC Classe 1 em todas as células e está 
constantemente sendo inibida. Nos tumores há redução da expressão de MHC Classe 
1, isso é um mecanismo de escape para os linfócitos TCD8. Assim eu reduzo a 
possibilidade de ativar o linfócito TCD8 contra um antígeno tumoral. Mas, aí nesse 
caso, as NK estarão mais ativas. 
 
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6 Imunologia tumoral 
A imunidade se complementa. MHC Classe I normal: NK inibido e TCD8 alto. 
MHC classe 1 inibida: NK alto e TCD8 baixo. Hipótese do “missing self”, a hipótetese 
de que aquilo que é próprio está faltando. 
O mecanismo do MHC classe 1 é o mais básico de como a NK pode ser ativada. 
A célula NK tem uma série de receptores na superfície e eles podem 
reconhecer diversos ligantes na célula tumoral. Alguns são excitatórios e outros 
inibitórios. A célula tumoral pode liberar proteínas de estresse. A célula tumoral é uma 
célula que se divide muito, tem um metabolismo muito ativo, logo, muitas vezes, sofre 
estresse a nível de reticulo endoplasmático e essas proteínas são alvos para 
receptores que existem na célula NK, caso ela reconheça os receptores, ela também 
poderá ser ativada. 
A forma de funcionamento dela pode ser modulada. O ajuste pode ser para 
mais. Mas, o tumor pode ter proteínas que inibem células NK, assim, a resposta será 
menor. A ação da NK vai depender se terá mais receptores excitatórios ou inibitórios 
dela. 
 
 
11. LINIFÓCITO TCD8. 
 
Entre os alfa e beta, podem ser divididos em CD4 e CD8. 
O linfócito TCD8 precisa de 2 sinais para ser ativado pela APC, o primeiro é o 
reconhecimento do complexo peptídeo + MHC Classe 1, esse linfócito se ajusta 
tridimensionalmente no complexo e se ele for específico, capaz de se ligar ao 
complexo, ele receberá esse sinal. 
O segundo sinal é o coestimulatório, é fornecido pelas moléculas 
coestimulatórias. Importante coestimuladores: CD28 e B7, ambas expressas na APC. 
É uma interação necessária, é o segundo sinal para ativação do linfócito TCD8, isso 
acontece a nível de órgão linfoide secundário. O linfócito TCD8 vai se expandir e 
adquirir suas funções efetoras: produção de interferon gama e liberação de perforina 
e granzima para matar as células tumorais. 
 
 
12. EVASÃO TUMORAL 
 
O tumor é uma célula própria, muitas vezes transformada, mas não expressa 
nenhum antígeno novo nem nenhum de forma aberrante. Uma célula normal, não tem 
o que o TCD8 reconhecer porque ele é tolerante a nossas próprias proteínas. A célula 
tumoral ou não expressa ou ao longo do curso, perde a expressão das proteínas que 
eram imunogênicas, então o TCD8 não tem mais o que reconhecer na superfície da 
célula tumoral e perdeu a capacidade de reconhecer o tumor. 
Outros tumores sofrem mutação nos genes de MHC ou genes necessários para 
o processamento do antígeno. Reduzindo células MHC, reduzindo se torna um alvo 
mais fácil para célula NK, mas existem tumores carecas, que não tem MHC nenhum, 
então não tem o que ser reconhecido e o tumor não pode ser morto nem pelo TCD8 
nem pela NK. 
Secreção de proteínas imunossupressoras ou expressão de proteínas 
inibidoras de superfície celular. A células tumorais secretam proteínas inibitórias. ADr. Álef Lamark 
7 Imunologia tumoral 
célula tumoral apresenta ligantes das superfícies que desligam o linfócito TCD8. Ao 
TCD8 chegar ao local e se deparar com as citocinas imunossupressoras, ele será 
desligado/inibido. 
 
 
13. IMUNOTERAPIA 
 
ICBs. Terapias baseadas em check points imunológicos. 
O tumor tem mecanismos redundantes para desligar a resposta imune. A 
presença de células T regulatórias recrutadas para o tumor é um indício de má 
resposta, quanto mais Treg, menor a resposta. 
PDL1 é um ligante que desliga o linfócito TCD8 e o tumor tem uma proteína 
que liga nesse receptor. Portanto, o tumor de uma maneira ativa, pode desligar a 
resposta do TCD8. Muitas das terapias atuais são baseadas na inibição dos inibidores. 
Se eu inibo o inibidor, eu libero o TCD8 para responder, proporcionando uma resposta 
antitumoral específica. 
MDSC. Células supressoras derivadas da linhagem mieloide. É um progenitor 
mieloide, em situações patológicas, a medula óssea tem uma resposta de 
emergência, começa a jogar progenitores imaturos para periferia. A medula óssea 
coloca na circulação progenitores mieloides imaturos que não estão diferenciados em 
nenhuma célula. Quando analisamos a nível de proteínas de superfície, eles têm tanto 
características da linhagem granulocítica como mielocítica, é indiferenciada. Essa 
célula mieloide é uma potente inibidora das células T. Ela produz NO e ele ataca os 
linfócitos T, impedindo deles atuarem de forma correta. 
 
O tumor possui CTLA4 ou ligantes do PD1. Devido a eles, há o desligamento 
de linfócitos TCD8. Usando anticorpos monoclonais que são antagonistas a eles, 
melhoro a resposta, uma vez que inibirei os inibidores. É a terapia mais promissora 
para o tratamento do câncer. As terapias podem ser usadas em conjunto com outras, 
como, por exemplo, a quimioterapia, de maneira a potenciar a resposta do sistema 
imunológico. 
Anticorpos monoclonais são uma preparação homogênea de anticorpos que 
sempre se ligam a um mesmo antígeno e com a mesma afinidade. São produzidos 
em laboratório, não existe de maneira natural. A proteína é complexa, tem dobras e 
estrutura tridimensional e dentro de um mesmo antígeno, posso ter vários sítios que 
funcionam como alvo para ligação do anticorpo (epítopo), então se eu sei que há um 
epítopo que seja melhor para uma resposta, eu posso selecionar um anticorpo único 
produzido por uma célula B que eu sei que liga melhor a esse epítopo e todos os 
anticorpos serão iguais. Também é importante para exames laboratoriais, exemplo o 
exame ELISA é baseado em anticorpo monoclonal. 
 
 
14. REFERÊNCIAS 
 
BEZERRA, AGA. Tolerância imunológica. Disponível em: Tolerância imunológica | 
Passei Direto. 2022a. Acesso em: março de 2022. 
 
https://www.passeidireto.com/arquivo/103826542/tolerancia-imunologica?utm_medium=mobile&utm_campaign=ios
https://www.passeidireto.com/arquivo/103826542/tolerancia-imunologica?utm_medium=mobile&utm_campaign=ios
 
Dr. Álef Lamark 
8 Imunologia tumoral 
BEZERRA, AGA. Tumores. Disponível em: Tolerância imunológica | Passei Direto. 
2022b. Acesso em: março de 2022. 
 
BEZERRA, ALA. Imunologia tumoral. Disponível em: Imunologia tumoral - Dr. Álef 
Lamark Alves Bezerra | Passei Direto. 2022. Acesso em: março de 2022. 
 
BEZERRA, ALA. Imunologia tumoral – LACOR | Dr. Álef Lamark. 2022. Acesso em: 
março de 2022. 
 
JALEKO ACADÊMICOS. Imunologia dos tumores com Fabrício Montalvão - 
YouTube. Acesso em: março de 2022. 
https://www.passeidireto.com/arquivo/103826542/tolerancia-imunologica?utm_medium=mobile&utm_campaign=ios
https://www.passeidireto.com/arquivo/105573572/imunologia-tumoral-dr-alef-lamark-alves-bezerra
https://www.passeidireto.com/arquivo/105573572/imunologia-tumoral-dr-alef-lamark-alves-bezerra
https://youtu.be/z0QDio0dYKc
https://www.youtube.com/watch?v=0cGsVfGNjAo&t=171s
https://www.youtube.com/watch?v=0cGsVfGNjAo&t=171s