Resposta imune contra tumores

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Universidade Federal do Rio de Janeiro 
Campus Macaé 
Enfermagem 
Angie Martinez 
Câncer 
• Câncer é um termo genérico, que compreende em 
torno de 200 doenças, cujas células causadoras 
partilham algumas características em comum: 
- Mutações genéticas; 
- Crescimento descontrolado; 
- Capacidade de migração e invasão de outros 
locais/tecidos. 
• A diferença que existe entre um tumor benigno e 
um tumor maligno é em relação à estrutura do 
tecido. 
• Em um tumor benigno, a estrutura do tecido é 
mantida, sem comprometimento do estroma e 
com a manutenção da função do tecido. 
• Em um tumor maligno, a estrutura do tecido é 
comprometida, a organização entre as células 
tumorais e estromais é fragmentada e 
heterogênea, com a qual costuma haver perda de 
função do tecido. 
 
• Isso é importante para o tecido, pois existe uma 
série de padrões moleculares associados a danos 
e esses padrões podem ser expressos por células 
do organismo provenientes de tecidos que não 
estejam funcionando da forma correta. Por 
exemplo: caso se perca a ação de alguns 
hormônios, as células-alvo deles podem sofrer 
estresse, levando a expressão de moléculas de 
padrões moleculares associados a danos, 
importante para a ativação no sistema imune 
inato. 
• Normalmente, a primeira etapa de indução da 
iniciação da resposta imune, que é a resposta 
inflamatória, está associada com a característica 
de malignidade do tumor e a ativação de 
mecanismos inatos associados aos DAMPS. 
Os tipos de câncer malignos são: 
• Tumores sólidos: 
- Sarcomas: cânceres de tecidos mesodérmicos (tecidos 
moles, osso, vasos sanguíneos etc.). 
- Carcinomas: cânceres de tecidos epiteliais. 
• Tumores hematológicos: 
- Leucemias: câncer hematológico com origem na medula 
óssea. 
- Linfomas: câncer associado com a malignização de 
linfócitos T ou B maduros. Existem os linfomas 
inflamatórios e os linfomas tolerogênicos. Normalmente 
os inflamatórios são mais agressivos e mais fácil de tratar. 
Já os tolerogênicos são menos agressivos e de difícil 
tratamento. 
- Mielomas: câncer associado à malignização de 
plasmócitos ativados. Uma das formas de prevenção 
precoce é a gamopatia monoclonal – aumento exacerbado 
da produção de determinado clone de anticorpo. 
Processo de carcinogênese 
• O aparecimento de uma célula tumoral 
frequentemente está associado com a perda de 
regulação de dois tipos de genes: os proto 
oncogenes e os genes supressores de tumor. 
• No caso dos proto oncogenes, esses genes estão 
regulando processos de proliferação e morte 
celular - fisiológicos. Quando ocorre uma super 
expressão desses genes, é que pode acarretar a 
carcinogênese – transformação de uma célula 
normal em uma célula com capacidade 
tumoral. 
• Os genes supressores de tumor são genes que 
suprimem a capacidade de transformação de uma 
célula. Regulam a ação de proto oncogenes ou os 
processos celulares que esses fazem. Ex: p53 é 
um gene associado a indução de morte celular por 
alteração de DNA. Quando o gene supressor está 
diminuído, é mais um passo para a carcinogênese. 
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• Não é comum que mutações únicas causem todo 
o processo de carcinogênese. Normalmente é um 
acúmulo de diferentes mutações em proto 
oncogenes e genes supressores de tumor, sempre 
em relação ao aumento do primeiro e diminuição 
da expressão do último. 
• Esses dois grupos de genes regulam os processos 
celulares que levam à carcinogênese. E, esses 
eventos mutacionais múltiplos estão associados 
com: 
- Ciclo celular (proliferação); 
- Angiogênese; 
- Morte celular (apoptose); 
- Expressão de proteases; 
- Reparo de material genético; 
- Diferenciação celular. 
• Logo, as células cancerígenas são células do 
nosso corpo que, por eventos mutacionais nos 
dois genes abordados, tem seu fenótipo 
transformado. A partir disso, começam a 
proliferar de forma descontrolada, adquirem 
capacidade de migração, capacidade de se 
estabelecer em outros tecidos... 
Resposta imune adaptativa 
• Para que ocorra essa resposta contra a célula 
tumoral, é necessário que pelo menos um desses 
antígenos esteja presente na célula e que ele seja 
imunogênico, para que o sistema possa 
reconhecer e ser ativado, fazendo uma resposta 
efetora. 
• A maior parte das células transformadas são 
reconhecidas pelo sistema imune, mas não 
acontece sempre. 
Antígenos de rejeição ao tumor 
• O sistema imune consegue reconhecer e atacar 
células tumorais, porém, nem sempre todas. 
• Demonstrado inicialmente em animais: 
 
Figura 16.11. Murphy, Kenneth. Imunobiologia de Janeway-8. Artmed Editora, 2014. 
Camundongo imunizado com células tumorais mortas. 
Depois, ele é desafiado com células tumorais viáveis do 
mesmo tumor e de outro tumor não relacionado. 
Observou-se proteção contra o tumor do qual foi 
vacinado, enquanto o tumor ao qual não foi imunizado 
conseguiu se estabelecer e proliferar normalmente. 
• Como é possível fazer uma resposta imune 
adaptativa contra células provenientes dos 
próprios tecidos? Isso acontece por conta de um 
grupo de antígenos chamados de antígenos de 
rejeição ao tumor ou antígenos de 
reconhecimento tumoral. São seis tipos. Eles são 
responsáveis pela quebra de tolerância contra as 
células tumorais. 
• Deve ser levado em conta que são células do 
nosso corpo, os antígenos dessas células estão sob 
as regras estabelecidas na tolerância. Antígenos 
dessas células que estão presentes no timo e na 
medula óssea vão regular a tolerância central. 
Então, se linfócitos T e B entrarem em contato 
com antígenos das células do nosso próprio corpo 
nos órgãos centrais, eles são eliminados. E, os 
antígenos das células são regulados pela 
tolerância periférica. 
• Os antígenos de rejeição ao tumor são antígenos 
que aparecem devido ao processo de 
carcinogênese e são capazes de quebrar a 
tolerância, induzindo imunidade. Não sofrem os 
efeitos da tolerância central e periférica, porque 
aparecem no contexto de transformação celular. 
Dão a possibilidade direta ou indireta de 
formação de uma resposta imune. 
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Antígenos tumor-específicos 
• São antígenos novos expressos pela célula 
tumoral devido ao processo de tumorigênese. 
• São antígenos que não existiam antes nas células 
normais e foram formados por conta do processo 
de carcinogênese. 
• Os tumores são formados por eventos 
mutacionais no DNA. Essas mutações podem 
gerar novas proteínas. E, essas novas proteínas 
são alvo da resposta imune. Principalmente no 
contexto de apresentação de antígenos via MHC 
de classe I – principal via envolvida com a 
resposta contra tumores, porque permite que as 
células apresentem antígenos e ativam linfócitos 
T CD8 através da apresentação de antígenos 
endógenos, produzidos pela própria célula. 
 
Figura 16.17. Murphy, Kenneth. Imunobiologia de Janeway-8. Artmed Editora, 2014. 
• Exemplo da célula normal com moléculas de 
MHC de classe I. Quando se torna uma célula 
tumoral, haverá pequenas variações nos 
antígenos produzidos pela célula e esses são 
chamados de antígenos tumor-específicos. 
• Esses novos antígenos geram novos peptídeos 
que não existiam na célula normal e são 
apresentados pela célula tumoral. Por serem 
proteínas novas, não há vigilância da tolerância 
tumoral ou periférica. Até que o sistema imune se 
torne tolerante a elas, demora um tempo. Então, 
inicialmente, quando começam a ser expressas, é 
possível que haja linfócitos T capazes de 
reconhecer essas proteínas e iniciar uma resposta. 
Antígenos da linhagem germinativa 
• São antígenos expressos normalmente em 
espermatozoides ou em óvulos, que aparecem em 
células tumorais somáticas. 
 
Figure 14.13. https://livresbioapp.files.wordpress.com/2015/07/janeway-c-travers-p-walport-m-shlomchik-m-immunobiology-2001.pdf 
• Na célula normal há um conjunto de antígenos 
normal produzidos por essa célula. 
• Em alguns casos, quando a célula se torna uma 
célula tumoral, é possível que ela comece a 
expressar antígenos diferentes, derivados das 
células germinativas. 
• As células normais, somáticas, tem a informação 
genética referente aos antígenos expressos pelas 
células germinativas. Contudo, eles não são 
expressos em situações normais. São expressos 
exclusivamente em células germinativas. Quando 
ocorre a transformação, um dos efeitos do 
processo de tumorigênese é o aumento 
significativo da instabilidade genética da célula, 
por uma série de motivos: o número de mutações 
alto e a proliferação exacerbada. Esses dois 
eventos fazem com que exista a possibilidade da 
reativação de genes que não deveriam estar sendo 
expressos na célula. 
• Os órgãos reprodutores são sítios de 
imunoprivilégio. Então, os antígenos derivados 
das células desses órgãos estão confinados nele, 
um sítio de imunoprivilégio, onde o sistema 
imune não tem acesso aos antígenos. Com a 
reativação de genes das células germinativas em 
células tumorais, é um grande evento de quebra 
de tolerância, porque esses antígenos não estão 
em contato com o sistema imune (pela barreira de 
imunoprivilégio). 
• Em um câncer de mama, pâncreas ou pulmonar, 
por exemplo, que expressem esses antígenos na 
superfície, vai fazer com que esses antígenos 
sejam reconhecidos e gerem uma resposta imune 
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contra essa célula, por se encontrarem fora dos 
sítios de imunoprivilégio. 
• O reconhecimento é pelo linfócito T CD8, que vai 
induzir a apoptose da célula tumoral. 
Antígenos superexpressos 
• São antígenos expressos em excesso e saturam as 
moléculas de MHC de classe I. 
 
Figure 14.13. https://livresbioapp.files.wordpress.com/2015/07/janeway-c-travers-p-
walport-m-shlomchik-m-immunobiology-2001.pdf 
• Uma célula normal, com antígenos variáveis 
sendo expressos e apresentados pelo MHC de 
classe I; por conta do processo de tumorigênese, 
a célula tumoral começa a expressar um 
determinado antígeno em excesso, gerando a 
saturação das moléculas de MHC de classe I, 
facilitando que linfócitos T CD8 que tenham 
escapado a tolerância central consigam 
reconhecer esses antígenos, sejam ativados e 
promovam a morte dessa célula. 
• Ex: antígeno PSA superexpresso em tumor de 
próstata que pode gerar esse efeito. 
Antígenos tecido específicos 
• São antígenos restritos a determinados tecidos, 
expressos em tumores que se instalam em tecidos 
diferentes ou localizações diferentes no mesmo 
tecido. 
 
• Exemplo de melanoma: é um tumor de pele, no 
qual os melanócitos – normalmente localizados 
na epiderme, sofrem um processo de 
desdiferenciação. Ele é uma célula pigmentada na 
pele e vai perdendo a capacidade de 
diferenciação, mas mantendo a expressão do 
pigmento. Com isso, o tumor vai invadindo as 
camadas mais profundas da epiderme e da derme. 
• A melanina é um pigmento basicamente 
confinado à epiderme. Logo, na derme, quando 
essas células entram em contato com células 
apresentadoras de antígeno, a melanina pode ser 
considerado um antígeno de reconhecimento 
tumoral porque o sistema imune consegue 
reconhecer através dele que os melanócitos não 
deveriam estar naquela região. 
• Acontece com outros antígenos também e nos 
casos de metástase, quando um tumor de mama 
metastacita para outro órgão, gerando o 
reconhecimento de um antígeno próprio de um 
tecido específico que se encontra ¨no lugar 
errado¨, dando início a uma resposta do sistema 
imune. 
Antígenos modificados pós-transcripcionalmente 
• São antígenos tumorais que não passam de forma 
adequada pelas modificações pós-
transcripcionais. 
• As proteínas produzidas normalmente sofrem 
modificações depois de transcritas e traduzidas, 
essenciais para que possam exercer suas funções. 
Caso não ocorram essas modificações de forma 
adequada, essas proteínas também podem ser 
apresentadas por células apresentadoras e 
induzirem a resposta imune, até porque o 
processo de apresentação envolve o corte correto 
para a formação de peptídeos que vão ser 
injetados no RE para apresentação via MHC de 
classe I. Caso essa proteína não esteja na 
conformação correta, os peptídeos gerados 
podem ser diferentes e a resposta será diferente – 
e é exatamente nesse ponto que ocorre a quebra 
de tolerância. 
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• Exemplo de uma vacina que está sendo 
desenvolvida a partir de uma proteína chamada 
mucina, abundante no muco e extremamente 
glicosilada. Algumas células tumorais produzem 
uma mucina hipoglicosilada – cânceres de 
pâncreas, pulmão e mama, por exemplo. Essa 
mucina é alvo do sistema imune. 
• Realiza-se uma estratégia ao produzir uma vacina 
contendo a mucina que é capaz de induzir 
ativação de linfócitos T CD4 e T CD8. As CD8 
especificamente são capazes de matar a célula 
tumoral expressando essa proteína. 
Antígenos de vírus oncogênicos 
• Antígenos tumorais associados a infecções virais. 
• São proteínas do próprio vírus que estão sendo 
produzidas pela célula e o vírus causou o processo 
de tumorigênese. 
• Existem vários vírus que são oncogênicos. 
 
• Ex: HPV. Causa vários tipos de câncer e algumas 
proteínas são essenciais para isso, como as 
proteínas E6 e E7, que são superexpressas e 
regulam processos associados a proto oncogênese 
e genes supressores de tumor. 
• Caso o antígeno viral seja reconhecido pelo 
sistema imune, ocorre uma resposta contra a 
célula infectada pelo vírus, que é a célula tumoral. 
Isso quebra a tolerância e permite a imunidade 
contra o tumor. 
Evasão da resposta imunológica 
• Além do fato das células tumorais serem células 
próprias e existir a necessidade de um antígeno de 
reconhecimento tumoral nessa célula para que a 
resposta possa ocorrer, os tumores também 
conseguem evadir o sistema imune, tanto o 
reconhecimento antigênico quanto a resposta 
efetora. 
• Isso por meio de: 
 
Figura 16.13. Murphy, Kenneth. Imunobiologia de Janeway-8. Artmed Editora, 2014. 
• Pela baixa imunogenicidade: ausência dos 
antígenos de reconhecimento tumoral; 
• O tumor sendo tratado como antígeno próprio. 
Além da ausência do antígeno de reconhecimento 
tumoral, tem a tolerância periférica específica 
para a célula, como se ela não fosse um agressor. 
• Modulação antigênica: o tumor perde a expressão 
de determinados antígenos durante o processo de 
proliferação, os quais são muitas vezes antígenos 
de reconhecimento tumoral. Se perder o antígeno, 
perde-se a resposta. 
• Indução direta de supressão imunológica pelo 
tumor: substâncias secretadas pelas células 
tumorais inibem a resposta efetora e estimulam 
uma resposta reguladora. 
• Sítio de imunoprivilégio induzido pelo tumor. 
Sítios de imunoprivilégio 
• Alguns tumores podem se estabelecer em sítios 
de imunoprivilégio, em células que pertencem 
aos sistemas que possuem esses sítios ou 
metastatizam para eles. 
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• Ex: tumores no SNC. O SNC é protegido por 
conta da barreira hematoencefálica, composta por 
células endoteliais com características específicas 
que as tornam seletivas e impedem/dificultam 
que células do sistema imune passem para o SNC. 
• Quando um tumor se estabelece dentro do SNC, 
o sistema imune continua com dificuldade de 
passar pela barreira hematoencefálica. 
• Esse tipo de tumor é de difícil tratamento, por 
uma série de questões, inclusive por essa 
dificuldade de atuação do sistema imune. 
Secreção de antígenos imunogênicos 
• O antígeno de reconhecimento tumoral pode ser 
secretado em grandesquantidades pelos tumores, 
tanto por meio da secreção da proteína quanto 
pela liberação de microvesículas contendo-os. 
• Esses antígenos aumentam de concentração na 
circulação e podem atingir o timo e a medula 
óssea, levando à deleção de clones T e B capazes 
de reconhecê-los. Esse processo pode levar a 
tolerância contra esses antígenos. 
• Intensifica ainda mais a tolerância central contra 
o tumor. 
 
Figura 8.21. Murphy, Kenneth. Imunobiologia de Janeway-8. Artmed Editora, 2014. 
• Os tumores superexpressos com antígenos de 
reconhecimento tumoral tem prós e contras: são 
capazes de saturar as moléculas de MHC de 
classe I, aumentando a capacidade que linfócitos 
tem de reconhecer a célula tumoral e promover a 
proteção. Contudo, ao mesmo tempo, podem 
atingir os órgãos linfoides centrais, promovendo 
deleção de clones por seleção negativa, o que 
pode levar a uma maior tolerância e à evasão do 
sistema imune. 
Mutações em antígenos imunogênicos 
• As células começam o processo de transformação 
e a expressar antígenos de reconhecimento 
tumoral, sendo reconhecidas por células 
linfocíticas, de uma forma geral, tanto do sistema 
imune adaptativo quanto do sistema imune inato. 
 
Figura 16.12. Murphy, Kenneth. Imunobiologia de Janeway-8. Artmed Editora, 2014. 
• A partir do momento em que a célula começa a 
proliferar, começa a adquirir mais mutações e 
essas variantes tumorais são mais resistentes à 
morte induzida pelas células do sistema imune. 
• Por serem mais resistentes, elas vão ganhar maior 
capacidade de proliferar. 
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• As células primordiais continuam sendo 
reconhecidas pelo sistema imune e morrem por 
ser menos resistentes. As novas variantes que 
aparecem, graças à aquisição de novas mutações, 
adquirem antígenos de resposta tumoral 
modificados. Isso faz com que a resposta perca 
eficiência. 
• Também há uma pressão seletiva, já que o 
sistema imune elimina as células tumorais mais 
suscetíveis e restam as mais resistentes. 
• As mais resistentes dão origem a células ainda 
muita mais resistentes que elas e assim 
sucessivamente. Seja pelo maior número de 
mutações ou pela pressão seletiva do sistema 
imune. Isso acontece até que efetivamente essa 
célula mais resistente seja a mais abundante e 
comece um processo de proliferação mais 
agressivo, gerando um ambiente intra-tumoral: 
um tumor sólido se estabelecendo, e a célula 
começa a ter outras relações com o ambiente que 
a cerca, principalmente em relação ao sistema 
imune. 
Formação do ambiente intra-tumoral 
• Com a formação do ambiente intra-tumoral, os 
tumores adquirem uma capacidade de interagir e 
regular o sistema imune muito grande. 
• Não acontece com todos os tumores, há muitos 
tipos de câncer e nem todos se comportam da 
mesma maneira, mas acontece na maior parte 
deles, principalmente nos tolerogênicos. 
• Há diferentes tipos de interação que as células 
tumorais podem fazer com células do sistema 
imune quando o tumor sólido está estabelecido. 
 
Anaëlle Duray, Stéphanie Demoulin, Pascale Hubert, Philippe Delvenne, Sven Saussez, 
"Immune Suppression in Head and Neck Cancers: A Review", Journal of Immunology 
Research, vol. 2010, Article ID 701657, 15 pages, 2010. 
https://doi.org/10.1155/2010/701657 
• Imunossupressão direta pelo tumor: acontece 
através da produção de citocinas reguladoras. 
Alguns tumores são capazes de produzir 
prostaglandinas reguladoras, TGF-b, IL-10, IL-6 
(inflamatória relacionada com a desregulação da 
estrutura normal do tecido). 
• A produção de TGF-b principalmente tem um 
impacto grande na geração de linfócitos T 
reguladores induzidos. Isso porque nesse 
contexto tumoral ele está estimulando células 
dendríticas presentes nesse tecido. As células 
dendríticas ativadas por TGF-b e ativados em um 
contexto inflamatório vão para um órgão linfoide 
secundário e produzem TGF-b, gerando a 
diferenciação de linfócitos T CD4 virgens para 
linfócitos T CD4 reguladores. 
• Esses linfócitos T reguladores começam a se 
acumular no tecido, os quase possuem no 
contexto tumoral 3 efeitos extremamente 
importantes: 
- Bloqueio da ativação das células NK – capazes de 
induzir a citotoxidade. Eles têm como uma das principais 
funções identificar as células tumorais que perderam a 
expressão de MHC de classe I pelas mutações e 
seletividade. 
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- Bloquear a ação de linfócitos T CD4 e CD8. Nesse 
contexto, o CD8 é o mais importante, pela capacidade de 
induzir morte celular – principal ferramenta para a 
eliminação de células tumorais. As CD4 são importantes 
pois podem produzir citocinas que aumentam a resposta 
inflamatória e ainda auxiliar o CD8 a exercer sua função 
de maneira mais eficiente. 
- Morte de linfócitos T CD8, pela indução de morte por 
ativação e pela regulação de outras células reguladoras 
presentes em diferentes tumores, como células 
mesenquimais supressoras – capazes de inibir a ação de 
células CD8. 
• Todos os mecanismos associados com a inibição 
de linfócitos T CD8 acaba favorecendo o 
crescimento tumoral. 
• Dentre as células do sistema imune que entram 
dentro do tumor, as mais importantes são os 
macrófagos TAM (macrófagos associados a 
tumor). Esses macrófagos têm o fenótipo M2c ou 
M2a e isso está diretamente relacionado com o 
perfil de citocinas produzidas no interior do 
tumor, que favorecem pincipalmente os 
macrófagos M2c. Esses macrófagos TAM 
possuem baixa capacidade de 
fagocitar/digerir/destruir as células tumorais. 
Possuem um série de funções importantes que 
favorecem o crescimento tumoral: são capaz de 
produzir mais TGF-b, o que vai favorecer a célula 
T reguladora; produzem VGF – fator estimulador 
do endotélio vascular, importante para a produção 
de novos vasos por onde as células tumorais vão 
conseguir fazer metástase; são capazes de fazer 
feedback positivo, através da produção de GM-
CSF, o que aumenta também a sobrevida e 
atividade dos macrófagos e das células 
dendríticas; E, principalmente os M2b podem 
produzir algumas citocinas inflamatórias que vão 
auxiliar na indução de um certo nível de resposta 
inflamatória, o que de uma forma geral, é 
importante para gerar algumas células Th17 que 
vão manter essa inflamação em níveis necessários 
para promover a metastatização, que depende da 
expressão de metaloproteases e citocinas 
inflamatórias como TNF-a e IL-1, as quais 
ajudam na capacidade que essas células tumorais 
tem de invadir outros tecidos através de 
metástase. 
• Algumas iniciativas terapêuticas têm utilizado 
medicamentos que são capazes de agir no 
macrófago associado ao tumor e sem ele, a célula 
tumoral consegue ser controlada pelo próprio 
sistema imune.