Esclerose Múltipla

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APG 12 - “Diminuindo a velocidade”
01.Compreender a fisiopatologia, manifestações clínicas, diagnóstico e tratamento da esclerose múltipla 
• Doenças desmielinizantes
Doenças desmielinizantes são um grupo de doenças que tem em comum o mecanismo de ativar um processo inflamatório destruindo a bainha de mielina de nervos do cérebro e da medula espinhal como a esclerose múltipla, neuromielite óptica, mielite. Em outros casos a destruição da mielina ocorre no sistema nervoso periférico como na síndrome de Guillain-Barre e polirradiculoneuropatia inflamatória desmielinizante crônica. 
A bainha de mielina é a estrutura responsável pelo bom funcionamento da transmissão do impulso nervoso no nosso corpo. O processo inflamatório pode ser ativado após uma vacina, por agentes infecciosos, por reações autoimunes do próprio indivíduo e por causas ainda desconhecidas. A doença mais conhecida deste grupo é a Esclerose Múltipla, uma doença autoimune do sistema nervoso central.
A bainha de mielina recebe as fibras nervosas no SNC e do SNP, acelerando o transmissão axônica dos impulsos nervosos. Ela é formada no SNC pelo oligodendrócitos e no SNP pelas células de Schwann. Doenças que afetam a mielina levam a perdas consideráveis na transmissão de impulsos nervosos e efeitos inflamatório e neurodegenerativos.
A desmielinização costuma ser secundária da doenças infecciosas, isquêmicas, metabólicas ou hereditárias ou
a uma toxina (álcool, etambutol). Nas doenças primárias, a principal causa é a autoimunee elas devem ser suspeitadas na presença das
seguintes condições:
· Déficits difusos ou multifocais;
· Início súbito ou subagudo, particularmente em adultos jovens;
· Início dentro de semanas após uma infecçãoou vacinação;
· Déficits que surgem e desaparecem;
· Sintomas que sugerem uma doençadesmielinizante específica.
Esclerose múltipla
Sendo a mais comum e conhecida doença desmielinizante, a esclerose múltipla (EM) é crônica, progressiva e autoimune. O que acontece, nesse caso, é que o próprio sistema imunológico passa a agir na bainha de mielina, provocando lesões que se estendem ao longo do tempo, gerando outras complicações sérias.
Mielite transversa
É uma doença desmielinizante rara, e que afeta a medula espinhal, caracterizada por processos inflamatórios e desencadeia outros problemas graves.Na maioria dos casos, essa condição é associada a processos infecciosos de outras doenças, como sarampo, sífilis, HIV, lúpus e, recentemente, também associada a Covid-19. Um fato curioso é que algumas pessoas desenvolveram a doença após a vacinação contra algumas doenças, como difteria, tétano, coqueluche e hepatite.
Doença de Devic ou Neuromielite Óptica
Assim como a esclerose múltipla, a doença de Devic também é uma resposta autoimune do corpo, que provoca lesões na bainha de mielina e causando sérias complicações. Ela é considerada uma variante da EM, mas afeta em especial os nervos ópticos e a medula espinhal, atingindo predominantemente mulheres entre 32 e 40 anos. Uma pessoa com a doença de Devic desenvolve a perda progressiva da visão, e também outros sintomas associados a dores intensas, fadiga, incontinência urinária e perda de coordenação motora.
Síndrome de Guillain-Barré
Trata-se de uma polirradiculopatia inflamatória desmielinizante aguda, ela leva a uma paralisia aguda dos nervos sensitivos e/ou motores. Em geral, a Sd de Guillain Barré é precedida de 2 a 4 semanas por um quadro infeccioso do sistema respiratório ou gastrointestinal. Existem duas formas da Síndrome de Guillain-Barré: Axonal (quando a inflamação aguda ataca principalmente a membrana axonal do neurônio) e a Desmielinizante (inflamação ataca principalmente a Mielina e as Células de Schwann).
• Esclerose múltipla 
A Esclerose Múltipla (EM) é uma doença que promove a desmielinização dos neurônios do Sistema Nervoso Central (SNC) por meio de um processo inflamatório autoimune, o que provoca prejuízo na transmissão do impulso nervoso1,2, podendo acometer várias partes dessa subdivisão anatômica.
Foi reconhecida como doença distinta pela primeira vez em 1868 pelo médico Jean-Martin Charcot, sendo classificada conforme suas formas de manifestações clínicas: surto-remissiva (EMSR), progressiva-primária (EMPP), progressiva-secundária (EMPSe) e progressiva-surto (EMPSu)1.
Alguns locais no sistema nervoso podem ser alvo preferencial da desmielinização característica da doença, o que explica os sintomas mais frequentes: o cérebro, o tronco cerebral, os nervos ópticos e a medula espinhal. 
As causas envolves predisposição genética (com alguns genes já identificados que regulam o sistema imunológico) e combinação com fatores ambientais, que funcionam como “gatilhos”:
· Infecções virais (vírus Epstein-Barr)
· Exposição ao sol e consequente níveis baixos de vitamina D prolongadamente
· Exposição ao tabagismo
· Obesidade
· Exposição a solventes orgânicos
* Estes fatores ambientais são considerados na fase da adolescência, um período de maior vulnerabilidade.
Nos portadores de esclerose múltipla as células imunológicas invertem seu papel: ao invés de protegerem o sistema de defesa do indivíduo, passam a agredi-lo, produzindo inflamações. As inflamações afetam particularmente a bainha de mielina – uma capa protetora que reveste os prolongamentos dos neurônios, denominados axônios, responsáveis por conduzir os impulsos elétricos do sistema nervoso central para o corpo e vice-versa. 
-Epidemiologia 
· A EM é uma doença que afeta mais as mulheres, mas a razão para isso não é conhecida. A média de instalação se dá aos 30 anos, sendo 5 anos mais precoce na mulher em relação ao homem.
· A forma recorrente- remitente tende a uma instalação mais antecipada, em torno de 25 a 29 anos, enquanto a forma primariamente progressiva tem pico de instalação em torno de 35 a 39 anos. 
· A manifestação inicial acima dos 70 anos é muito rara. 
· A incidência e a prevalência variam consideravelmente no mundo, e essa variação geográfica pode ser explicada por diferenças raciais (a raça branca parece ser mais suscetível) e pela exposição ao sol, que seria um fator protetor. 
· Áreas consideradas com alta frequência incluem Europa, Canadá, Estados Unidos, Nova Zelândia e Austrália. A prevalência nos Estados Unidos gira em torno de 100 por 100.000 (0,1%). No Brasil, sua taxa de prevalência é de aproximadamente 15 casos por cada 100.000 habitantes. Quanto maior a latitude, maior o risco, assim a América do Sul é considerada região de baixa prevalência. 
· Alguns estudos observaram a associação da EM a outras doenças imunomediadas, como a tireoidite autoimune. Além disso, pacientes com outras doenças autoimunes parecem ter maior probabilidade de desenvolver EM ao longo da vida. 
· Fatores genéticos parecem contribuir na patogenia. Acredita-se que a presença do alelo HLA-DR2 e o polimorfismo do gene IL-7R aumentem o risco de EM.
· Parentes de 1º grau têm, geralmente, risco de 10 a 25 vezes maior de desenvolvê-la em comparação com a população em geral.
· Vários estudos associaram o tabagismo ao risco de EM. 
· Os altos níveis de vitamina D e exposição precoce excessiva à luz solar (queimaduras solares) associaramse ao menor risco de EM, possivelmente relacionada com os efeitos benéfi cos de colecalciferol na regulação das respostas das células imunes.
- Classificações 
A - Recorrente-remitente (ou surto–remissão) 
Trata-se da forma de apresentação mais comum da EM. Caracteriza-se por surtos claramente definidos, evoluindo com recuperação completa ou manutenção de algum grau de sequela neurológica. Não há progressão durante o período entre as crises. Essa forma clínica corresponde de 85 a 90% dos casos na sua instalação, no entanto a maioria dos pacientes com EM recorrente-remitente evoluirá para a forma secundariamente progressiva. 
B - Primariamente progressiva 
Tipicamente, é progressiva desde a sua instalação e representa 10% dos casos. O paciente apresenta um declínio das funções neurológicas desde o início, sem surtos. Tende a ter instalação mais tardia e possui pior prognóstico quandocomparada à forma recorrente-remitente.
C - Secundariamente progressiva 
Inicia-se na forma recorrente-remitente, evoluindo para a forma progressiva com ou sem surtos ocasionais. Alguns estudos mostram que a maioria dos pacientes com a forma recorrente-remitente evoluirá para a forma progressiva e desenvolverá incapacidade neurológica significativa. 
D - Recorrente progressiva
 Caracteriza-se por ser progressiva desde o início, com presença clara de surtos agudos, com ou sem recuperação total. A progressão continua durante o período entre as crises. 
-Fisiopatologia 
A EM é um distúrbio heterogêneo com características clínicas e patológicas variáveis, refletindo diferentes vias de lesão tecidual. Inflamação, desmielinização e degeneração axonal são os principais mecanismos patológicos que causam as manifestações clínicas. No entanto, a causa da EM permanece desconhecida. 
A teoria mais amplamente aceita é que a EM começa como um distúrbio inflamatório imunomediado caracterizado por linfócitos autorreativos. Mais tarde, a doença é dominada pela ativação microglial e neurodegeneração crônica.
Várias linhas de evidência apoiam um papel importante e possivelmente definidor do sistema imunológico no desenvolvimento da EM. 
Evidências que apoiam essa teoria são: 
- Inflamação acompanhada de destruição da barreira hematoencefálica, caracterizada como realce ao gadolínio na Ressonância Nuclear Magnética (RNM), vista nos estágios precoces da doença;
 - Células T inflamatórias, células B e macrófagos tipicamente vistos nos exames histopatológicos de biópsia de lesões de EM; 
- Aumento de IgG e IgM no liquor e na circulação periférica desses pacientes; 
- Redução da atividade da doença com o uso de imunomoduladores que reduzem a resposta Th1 (exemplo: betainterferona), aumento da resposta Th2 e Th3 (exemplo: acetato de glatirâmer) ou bloqueio do movimento das células T através do sangue para dentro do SNC (exemplo: natalizumabe)
Alterações metabólicas que ocorrem na placa desmielinizante 
· O manguito celular perivenular é constituído de células da linhagem linfócitos T, B e macrófagos e na periferia vão se agrupando com células de origem microglial. Dentro do parênquima cerebral essas células são reativadas por um novo processo de apresentação de antígenos através de células macrofágicas e dendríticas e ocorre um novo reforço de agressão imune contra os antígenos. 
· Esses antígenos são definidos como: proteolípides, proteína básica da mielina (PBM), proteínas da membrana do oligodendrócito (MOG) e glicoproteína da membrana do oligodendrócito (MAG). Essas proteínas são os antígenos da SB alvo do processo inflamatório que se mantém durante um período prolongado no SNC. 
· A ativação inicial da doença é desencadeada por antígenos ainda não conhecidos, teoricamente fora do SNC, e a manutenção pelos antígenos componentes do SNC anteriormente descritos. 
· No microambiente da inflamação que se inicia ao redor da vênula com pequenos infiltrados pode haver ampliação e confluência da lesão aumentando a área do SNC lesado. Essa ampliação decorre do envolvimento crescente de determinantes antigênicos que passam a ser expressos durante a evolução da EM.
· A exposição de novos antígenos permite que o sistema imune, no reconhecimento crescente deles, aumente sua capacidade de agressão por uma maior liberação de interleucinas inflamatórias. 
· A cronicidade da doença é acompanhada de uma ampliação de antígenos do SNC expressos e reconhecidos pelo sistema imune. 
· As células B no interior do encéfalo são também reativadas contra os antígenos descritos e passam a produzir imunoglobulinas, na forma de anticorpos, contra a bainha de mielina e oligodendrócito.
· Os linfócitos T CD4 e CD8 são capazes de ativar macrófagos, produzir radicais livres e interleucinas que provocam efeitos destrutivos teciduais, são ativadas outras células como as células da microglia que, por sua vez, produzem interleucina-12 e interleucina-23, que induzem os linfócitos T a produzir interféron gama e interleucina-17.
· No microambiente da inflamação são liberados agentes que provocam lise celular, radicais livres do O2, oxido nítrico (NO) e agentes exitotóxicos como o glutamato. Esses agentes facilitam a ação dos macrófagos, cuja atividade nesse ambiente inflamatório destrói a bainha de mielina. 
· Na placa aguda, a destruição do oligodendrócito e mielina ocorre como alvo primário da ação imunomediada enquanto a destruição do axônio na placa aguda ocorre concomitante aos processos líticos do momento. 
· A lesão da mielina e do oligodendrócito ocorre cronicamente na ausência da desmielinização aguda, infiltrados de linfócitos CD8 são identificados nas áreas cicatriciais e continuam destruindo lentamente o complexo oligodendrócito, bainha de mielina e axônio.
· Embora esse tipo de lesão tenha pouca expressão comparada às lesões na fase aguda, sua cronicidade provoca perdas contínuas irreversíveis. Apesar de o alvo inicial não ser o axônio, sua destruição ocorre em qualquer fase da doença. 
· A destruição da bainha de mielina expõe o axônio, que fica parcialmente suscetível à entrada de cálcio ativando proteases, como as calpainas, que o destrói. A desorganização dos canais iônicos provoca, além da ativação das já referidas proteases, a instabilidade e a destruição mitocondrial, fonte de energia para estabilidade do axônio. 
· A destruição do citoesqueleto axonal e a perda da estrutura energética promovem uma degeneração progressiva de todo o conjunto mielina, axônio e neurônio. Essa lesão axonal ocorre na ausência de atividade inflamatória, lenta e progressiva, além de reduzir o número de neurônios disponíveis para uma função. 
-Manifestações clínicas
Do primeiro sintoma da doença aos sintomas que são comuns durante décadas, a estrutura básica da EM está vinculada à presença do aparecimento das placas de desmielinização aleatórias na SB do SNC. 
- Os sintomas da fase progressiva correspondem, como regra, a uma acentuação dos sintomas e sinais neurológicos preexistentes. Essa assertiva corresponde ao comportamento básico da doença que é o denominado surto, recidiva ou recorrência. 
A doença inaugura com sintomas e sinais neurológicos na forma recorrente-remitente (EM-RR) em 85 a 90% dos casosA forma EM-RR é classicamente reconhecida e representa a forma de início da grande maioria dos portadores de EM. Para padronizar o curso da EM mantendo uma uniformidade de expressão entre os clínicos classificaram o curso da doença em quatro categorias distintas. 
A doença pode se instalar com um único sintoma ou polissintomática. Nem sempre a apresentação polissintomática corresponde à ocorrência de múltiplos sítios de lesão, é o que se observa nas lesões situadas no tronco cerebral, que uma única lesão pode abranger vias da motricidade ocular, vias sensitivas e motoras, provocando sintomas de diplopia, parestesias, distúrbio da coordenação e déficits motores.
A EM caracteriza-se, na maioria das vezes, por surtos, definidos como disfunção clínica de instalação aguda ou subaguda que atinge seu pico em dias ou semanas, seguidos de remissão total ou parcial. 
· A duração mínima de um surto foi estabelecida como de 24 horas. 
· Sintomas clínicos que duram menos do que isso, provavelmente, não representam novas lesões ou piora de lesões prévias. 
Quadro clínico -> o paciente com EM pode apresentar sintomas motores (espasticidade), sensitivos (parestesia), autonômicos (incontinência, constipação, disfunção sexual), oculares (neurite óptica, diplopia, nistagmo), fadiga, dor, intolerância ao calor etc. 
Existem alguns sinais, sintomas e outras manifestações ditas sugestivas de EM, como:
 - Neurite óptica: 1º evento desmielinizante em cerca de 20% dos pacientes com EM e presente em 40% durante o curso da doença. Os principais achados incluem manchas no campo visual (escotomas), dor à movimentação ocular, diminuição do reflexo fotomotor e hiperemia da papila óptica observada ao exame de fundo de olho; 
- Síndrome cerebelar: caracteriza-se por sintomas axiais (marchaebriosa, nistagmo, fala escandida) e apendiculares (dismetria, disdiadococinesia e decomposição de movimentos), decorrentes de lesão cerebelar ou de suas vias no tronco encefálico; 
- Diplopia: lesão de vias específicas no tronco pode levar a alterações da motricidade ocular extrínseca, causando desalinhamento dos olhos e diplopia; 
- Mielite transversa aguda: caracteriza-se pela associação da diminuição da sensibilidade com nível sensitivo e da força, com exaltação dos reflexos nos 4 membros (se lesão cervical) ou os mesmos achados apenas nos membros inferiores em caso de acometimento da medula torácica. Estes pacientes queixam-se, ainda, de disfunção urinária e/ ou fecal associada; 
- Fadiga: um dos sintomas mais comuns relatados pelos pacientes com EM, presente em até 90% daqueles com a doença. É descrita como um forte sentimento de cansaço ou de falta de energia física ou mental que interfere nas atividades; 
- Espasticidade: aumento do tônus muscular e resistência ao movimento, mais frequente nos músculos antigravitacionais (manutenção da postura ereta). Como resultado do aumento da rigidez, muito mais energia é despendida para realizar atividades da vida diária, o que, por sua vez, contribui para a fadiga; 
- Disfunção cognitiva: estimativas da prevalência de disfunção cognitiva na EM ficam na faixa de 40 a 70%. Não existe correlação com o grau de deficiência física. Já é possível estar presente no início do curso da doença. Áreas da cognição afetadas incluem a compreensão e o uso da fala, atenção, memória e percepção visual; 
- Dor: acomete 30 a 50% dos pacientes. Pode ser classificada como primária ou secundária. A primeira está relacionada com processo desmielinizante por si só, muitas vezes, caracterizada por ser “em queimação”, penetrante e “em mordidinhas”. A segunda é de natureza musculoesquelética e, possivelmente, resulta de má postura, falta de equilíbrio ou uso anormal dos músculos ou das articulações, como resultado da espasticidade; 
- Sintomas urinários: a maioria dos pacientes com EM, em algum momento da doença, experimentou problemas urinários. Problemas da bexiga são fonte significativa de morbidade. Sintomas incluem urgência miccional, aumento da frequência, incontinência e noctúria; 
- Constipação: pode ser resultado de intestino neurogênico e de imobilidade ou por acesso limitado de líquidos devido a imobilidade;
-Intolerância ao calor (fenômeno de Uhthoff): pessoas com EM frequentemente experimentam aumento dos sintomas de fadiga ou fraqueza quando expostas a altas temperaturas devido a clima (principalmente umidade), exercício ou febre.
 -Diagnóstico
O diagnóstico de EM é realizado por meio dos achados clínicos corroborados por exames subsidiários (RNM, liquor com pesquisa de bandas oligoclonais e potenciais evocados). 
Para o diagnóstico, são necessários achados que demonstrem disseminação no tempo e no espaço , ou seja, evidências clínicas e nos exames subsidiários de que o paciente apresente pelo menos 2 lesões no sistema nervoso central que tenham se instalado em momentos diferentes. Mesmo assim, em alguns casos, o achado de uma única lesão em um paciente de alto risco também permite o diagnóstico de EM. 
O paciente típico é o indivíduo jovem do sexo feminino, com 2 ou mais episódios de disfunção do SNC (surtos), com resolução, no mínimo, parcial dos sintomas. A história e o exame físico são os mais importantes para o diagnóstico, embora testes complementares o apoiem.
Os critérios diagnósticos revisados de McDonald consideram características clínicas e exames subsidiários, incluindo estudo do liquor, potencial evocado e neuroimagem . 
· O principal objetivo é demonstrar a disseminação das lesões no SNC, no tempo e no espaço, com base em achados clínicos somente, ou em combinação (clínica e achados na ressonância). 
· Denomina-se Síndrome Clinicamente Isolada (CIS) quando o paciente apresenta apenas 1 episódio de surto clínico, mas com evidências de comprometimento no tempo e no espaço pelos exames subsidiários. O diagnóstico de EM no paciente que apresenta história clínica de apenas 1 surto (CIS) permite o tratamento precoce, o que comprovadamente traz benefícios com relação ao prognóstico.
* É importante lembrar que os critérios de McDonald devem ser aplicados somente após cuidadoso exame clínico. A ressonância de encéfalo e medula espinal é o exame complementar de escolha para apoiar o diagnóstico clínico. Ela mostra de 90 a 95% das lesões desmielinizantes encefálicas e até 75% das medulares.
Lesões sugestivas de EM são encontradas em regiões periventriculares, no corpo caloso, no centro semioval, em estruturas profundas de substância branca e nos núcleos da base.
 -Tratamento
· O tratamento pode ser dividido para a fase aguda e de manutenção. 
· Para o 1º caso, ou seja, o surto, consiste no uso da metilprednisolona 1g/d, IV, durante 3 a 5 dias; 
· O tratamento da fase crônica envolve o uso de drogas imunomoduladoras, e, em pacientes com forma recorrente- -remitente, pode-se usar gamaglobulina; 
· Resposta terapêutica aos imunomoduladores nas formas recorrente-remitentes da EM pode ser avaliada pela redução do número de surtos e pela progressão avaliada pelas escalas de incapacidade (EDSS). Recentemente, constatou-se que o critério mais sensível na avaliação da resposta do tratamento baseia-se na detecção precoce de progressão da doença, em vez da taxa de surtos, como preditor de prognóstico de acúmulo de incapacidades neurológicas em longo prazo;
 O uso crônico de corticoides não altera a evolução da doença. Em 1993, surgiram as drogas imunomoduladoras, usadas na fase crônica da doença e que alteram a evolução desta: betainterferona-1b (Betaferon®) e betainterferona-1a (Rebif® e Avonex®). Todas parecem reduzir os ataques em 30%, com redução, também, da gravidade e dos efeitos sobre as lesões reveladas na RNM. A incapacidade em longo prazo foi menor. Não se mostraram benéficos nas formas progressivas, mas sim efeitos benéficos para aqueles com a forma recorrente-remitente, pois reduzem: 
- A frequência dos surtos; 
- A progressão da incapacidade; 
- A quantidade de lesões acumuladas na RNM. Assim, o paciente com diagnóstico definitivo da forma recorrente-remitente deve receber a terapia modificadora da doença.