Tolerancia imunologica e Autoimunidade

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Camila Mariana Castro de Oliveira 
Medicina Nove de Julho 
MAD II 
Tolerância imunológica 
 e autoimunidade 
➛ Uma das propriedades do sistema imune normal é que ele 
pode reagir com uma enorme variedade de microrganismos, 
mas não reage contra os antígenos próprios (autoantigenos 
ou tolerógenos) do indivíduo 
 ✓ Autoantigenos - todos os antígenos próprios 
 ✓ Tolerógenos - todos os antígenos não próprios mas que 
o organismo não pode reagir 
➛ A falta de resposta para autoantigenos é chamada de 
tolerância imunológica 
➛ Existem mecanismos que impedem as respostas imunes 
aos autoantigenos - capacidade de discriminar entre os 
antígenos próprios e não próprios (geralmente microbianos) 
 ✓ Se esses mecanismos falham, o sistema imune pode 
atacar as células e os tecidos do próprio indivíduo - essas 
reações são chamadas de autoimunidade, e as doenças que 
elas causam são chamadas de doenças autoimunes 
Eági de maturação d linfócit: 
 ✓ Maturação - ocorre nos órgãos linfóides primários 
 ✓ A maturação dos linfócitos T ocorre no Timo e dos 
linfócitos B na medula óssea 
 ✓ Linfócito T e Linfócito B se diferenciam pelos seus 
receptores -> Receptor TCR e Receptor BCR, 
respectivamente 
 ✓ Todo antígeno próprio apresentado pelo macrófago via 
MHC-1 faz o TCR se diferenciar em TCD8 e o MHC-2 se 
diferencia em TCD4 
 ✓ Após a maturação eles vão para os linfócitos 
secundários, sendo ativados apenas lá 
 
➛ Linfócitos podem ser ativados para proliferar e se 
diferenciar em células efetoras e de memória 
➛ Os linfócitos podem ser 
funcionalmente não 
responsivos (anérgicos) ou 
mortos, resultando em 
tolerância 
➛ Em algumas situações, os 
linfócitos específicos para o 
antígeno podem não reagir 
de forma alguma - este fenômeno tem sido chamado de 
ignorância imunológica 
➛ A tolerância pode ser 
induzida em: 
 ✓ Tolerância central -> 
induzida quando os linfócitos em 
desenvolvimento (imaturos) 
encontram estes antígenos nos 
órgãos linfoides geradores - 
medula óssea e timo 
Introdução: 
Tolerância imunológica:
 Maturação do TCD4: 
 • Macrófago apresenta o antígeno próprio 
 • Se for antígeno próprio - deve ser tolerante, deve 
fazer apenas uma ligação 
 - houve a ligação de TCR e MHC-2 -> linfócito vira 
tolerante 
 - houve a ligação TCR e MHC-2 e CD28 e B7 -> 
linfócito morre (apoptose) 
 • Se for antígeno não próprio (ex: bactéria patogênica) - 
deve ser efetor, deve existir as duas ligações 
 - houve apenas a ligação TCR e MHC -> apoptose 
 - houve ligação TCR e MHC-2 e CD28 e B7 -> linfócito 
efetor 
Camila Mariana Castro de Oliveira 
Medicina Nove de Julho 
MAD II 
 ✓ Tolerância periférica -> tolerância imunológica 
desenvolvida após as células T e B terem amadurecido e se 
movimentem para a periferia, onde reconhecem os 
antígenos próprios (órgãos linfoides periféricos - baço, 
linfonodo, adenóides, tonsilas, GALT) 
Tolerância central de linfócit T: 
➛ Se no timo um linfócito T interage fortemente (B7-CD28 
e TCR-MHC) com um antígeno próprio apresentado via MHC 
este linfócito recebe sinais que o estimulam a apoptose 
➛ Os principais mecanismos de tolerância central em células 
T são a morte de células T 
imaturas e a geração de 
células TCD4 reguladoras 
➛ Seleção negativa - a 
eliminação de linfócitos que 
interagem fortemente com o 
antígeno próprio 
Suprsão Imune pelas Células T Reguladoras: 
➛ As células T reguladoras desenvolvam-se no timo e agem 
nos tecidos periféricos com o reconhecimento de 
autoantigenos e suprimem a ativação dos linfócitos 
potencialmente prejudiciais específicos para estes 
autoantigenos 
➛ Linfócito T Regulador (TREG) - Linfócito tolerante que 
tem a função de suprimir a resposta imune caso ela esteja 
acontecendo de forma errada -> é o tolerante 
 ✓ Marcador CD4 
 ✓ Alta expressão CD25 
 ✓ FOX-P3 (fator de transcrição nuclear) 
 ✓ Produzem IL-19 e TGF-beta (citocina supressoras da 
resposta imune) 
 ✓ Agem na resposta imune central e periférica 
 ✓ Mantém a autotolerância imunológica 
➛ Este processo de diferenciação depende da presença do 
fator de transcrição FOX-P3 - a ativação da FOX-P3 ativa o 
gene que produz CD25 
➛ Estás células reguladoras inibem a ativação de células T 
imaturas por mecanismos 
dependentes de contato ou 
por citocina secretoras que 
inibem as respostas 
imunológicas: IL-10 e TGF-
beta 
➛ As células T reguladoras 
podem suprimir as respostas 
imunes por vários 
mecanismos: 
 ✓ Produção de citocina supressoras: IL-10 e TGF-beta -> 
CD4 libera e TCD8 realiza a apoptose da célula 
 ✓ Redução da coestimulação pelas APCs: ligação do 
CTLA-4 da célula TREG na molécula B7 das APCs -> só é 
utilizado caso a liberação das citocina não seja suficiente para 
se soltarem 
Tolerância Periférica de Linfócit T: 
➛ É induzida quando as células T maduras reconhecem 
autoantigenos nos tecidos 
periféricos 
➛ O reconhecimento do 
antígeno, sem a 
coestimulacao adequada, 
resulta na alergia ou morte 
das células T, ou faz com 
que as células T se tornem 
sensíveis a supressão pelas 
células T reguladoras 
Regulação de rptas das células T por Receptor 
Inibitóri: 
➛ O conceito de que respostas 
imunes são influenciadas por 
um equilíbrio entre os 
receptores de ativação 
(coestimulador) e inibitórios 
➛ Nas células T, os receptores 
inibitórios mais bem definidos 
são CTLA-4 e o receptor de 
ativação CD28 
Mutação do FOX-P3 -> não tem CD25 -> não forma células 
TREG -> doença autoimune - IPEX
Camila Mariana Castro de Oliveira 
Medicina Nove de Julho 
MAD II 
Tolerância De Linfócit B: 
➛ Os polissacarídeo próprios, lipídeos e ácidos nucleico são 
antígenos independentes da célula T 
 ✓ Estes antígenos devem induzir a tolerância dos linfócitos 
B para evitar a produção dos autoanticorpos 
➛ Tolerância central de células B: quando os linfócitos B 
imaturos interagem fortemente com os autoantigenos na 
medula óssea, as células B, ou se tornam anérgicos ou são 
mortos (supressão) 
➛ Tolerância periférica de células B: os linfócitos B maduros 
que encontram os autoantigenos em tecidos linfoides 
periféricos tornam-se incapazes de responder a esse 
antígeno 
Tolerância a Microrganism Comensais n 
Inttin e Pele 
➛ A microbiota dos seres humanos saudáveis consiste em 
cerca de 10 a 4ª bactérias 
➛ Os linfócitos maduros nesses tecidos são capazes de 
reconhecer os organismos, mas não reagem contra eles 
➛ No intestino, vários mecanismos contribuem para. a 
incapacidade do sistema imune saudável para reagir contra a 
microbiota 
 ✓ Abundância de células T reguladoras produtoras de IL-10 
- inibição de receptores do tipo Toll 
Tolerância a Antígen Fetais: 
➛ Antígenos paternos expressos no feto, que são estranhos 
aos da mãe, tem de ser toleradas pelo sistema imune da 
mãe grávida 
➛ Um mecanismo desta tolerância é a geração de células T 
reguladoras FOX-P3 periféricas específicas para estes 
antígenos paternos 
➛ A placentária está fortemente correlacionada com a 
capacidade de gerar células T reguladoras periféricas estáveis 
Princípi e patogêne: 
➛ Autoimunidade: resposta imunológica a antígenos próprios 
➛ Doença autoimune: as doenças autoimunes assemelham-
se as respostas imunes normais contra patógenos, só que 
neste caso o reconhecimento ocorre para antígenos próprios 
 ✓ São heterogêneas e multifatoriais (vários motivos) 
 ✓ Podem ser acusadas por Ac e/ou células auto reativas 
Mecanism de autoimunidade: 
1) Migração de linfócitos da maturação, que deveriam ser 
eliminados na seleção negativa 
2) Defeito no mecanismo de deleção clonar (ex: falha na 
apoptose por anormalidades no FAS ou FAS-L) 
3) Reação cruzada entre antígenos próprios e microbianos 
4) Falha do linfócito T regulador 
Falha na tolerância das células T -> Autoimunidade mediada 
por células -> doença autoimune 
Autoimunidade:
Camila Mariana Castro de Oliveira 
Medicina Nove de Julho 
MAD II 
 
Fator de denvolvimento da autoimunidade: 
➛ Falhana tolerância a antígenos próprios - defeitos em 
linfócitos T regulatórios 
➛ Fatores genéticos - HLA 
➛ Infecções 
 ✓ Algumas doenças autoimunes são precedidas por 
infecções virais ou bacterianas 
 ✓ Infecções teciduais provocam recrutamento de 
leucócitos para os tecidos (inclusive de linfócitos auto reativos) 
 ✓ A infecção tecidual pode provocar ativação de células T 
que não são específicas para o micróbio 
Febre Reumática: 
➛ Linhagens reumatogênicas 
➛ Reações cruzadas contra proteínas próprias do hospedeiro 
➛ Anticorpos são produzidos contra a proteína M de 
Streptococcus beta hemolítico e acabam reagindo de forma 
cruzada com proteínas celulares, levando a uma inflamação 
 ✓ Coração, articulações, tecido celular subcutâneo e SNC 
Diabet Tipo 1: 
➛ Destruição das células beta pancreáticas pelos linfócitos 
TCD8+, determinando deficiência de insulina 
➛ A destruição das células beta é geralmente acusada por 
processo autoimune, o qual pode ser detectado pela 
presença de autoanticorpos circulantes no sangue periférico 
(anti-ilhotas) 
➛ Fatores genéticos associados 
 ✓ Mais de 13 loci diferentes de susceptibilidade genética 
foram reparados em seres humanos 
✓ Receptor FAS -> ativador da apoptose pela via 
extrínseca 
✓ Célula que tem o FAS-L e causa a apoptose -> 
LTCD8+