Q. F. 4 - Propriedades F-Q dos Fármacos

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Prof. Weder Naiman
Propriedades Físico-Químicas
 São propriedades que influenciam na atividade física e química de uma estrutura.
Quando falamos de fármacos, certas propriedades podem ajudar ou dificultar a
ação de um princípio ativo.
 Grau de Ionização;
 Lipofilicidade.
Propriedades Físico-Químicas
 Antes de um fármaco alcançar o sítio de interação ele deverá sobrepor uma série
de obstáculos.
 “O Efeito de um fármaco depende mais da quantidade que conseguir chegar e
interagir com o sítio do que com a quantidade administrada”.
Propriedades Físico-Químicas
Propriedades Físico-Químicas
Propriedades Físico-Químicas
Propriedades Físico-Químicas
 Fenobarbital
(gadernal)
 Tiopental (anestésico)
 ATENÇÃO: Enxofre
aumenta a lipofilicidade.
Propriedades Físico-Químicas
 Quem atravessa a membrana mais rapidamente?
Resposta: Quem tiver maior lipofilicidade, pois terá uma maior interação com a
parte apolar (ácido graxo) dos fosfolipídios.
Propriedades Físico-Químicas
 Processos biológicos complexos
podem ser modelados usando
propriedades e modelos físico-
químicos – otimização de
compostos bioativos mais eficientes.
Propriedades Físico-Químicas
 Os obstáculos dependem da forma de administração. Nesta disciplina focaremos
na administração oral.
Fármacos Orais
Um fármaco oral deve:
 Dissolver;
 Ficar intacto em diferentes pHs (1,5 a 8,0);
 Ficar intacto ao contato com a flora intestinal;
 Ultrapassar membranas;
 Ficar intacto ao metabolismo hepático;
 Evitar transporte ativo pela bile (bile são gorduras e interage muito bem com
fármacos lipofílicos);
 Evitar excreção renal (evita uso de álcool devido a inibição do hormônio
antidiurético);
 Permear órgãos;
 Evitar partição em tecidos indesejados (ex: cérebro, feto).
Farmacologia
FARMACOCINÉTICA:
 Absorção;
 Distribuição;
 Eliminação:
 Biotransformação;
 Excreção.
FARMACODINÂMICA:
 Alvos biológicos dos fármacos;
 Mecanismo de ação.
Farmacologia
ABSORÇÃO:
É a passagem do fármaco do seu
local de administração para a
corrente sanguínea. É um processo
de passagem do local onde o fármaco
foi “inserido” no corpo até ele
conseguir chegar na corrente
sanguínea.
DISTRIBUIÇÃO:
 É o transporte do fármaco
absorvido, para os diversos
compartimentos, órgãos e tecidos
do organismo;
 Compreende a saída do fármaco
do compartimento intravascular
para o extravascular (, líquido
cefalorraquidiano, placentário,
intracelular);
Farmacologia
ELIMINAÇÃO:
 Pode ser dividida em dois processos: Biotransformação e Excreção;
 Os dois visam a interrupção total ou parcial da ação da substância sobre o
organismo;
 Podem ocorrer isoladamente, paralelamente ou consecutivamente
Biotransformação
 É o conjunto de alterações maiores ou
menores que um agente químico sofre no
organismo, geralmente por processos
enzimáticos, visando aumentar sua
polaridade e facilitar sua excreção;
 Segundo alguns autores, se não existisse a
biotransformação, o organismo humano
levaria cerca de 100 anos para eliminar
uma simples dose terapêutica de
pentobarbital, que é um fármaco muito
lipossolúvel.
Excreção
 A excreção pode ser vista como um
processo inverso ao da absorção, uma vez
que os fatores que influem facilitando a
entrada do fármaco no organismo, podem
dificultar a sua saída. Basicamente existem
três classes de excreção:
 Através das secreções: tais como a biliar,
sudorípara, lacrimal, gástrica, salivar,
láctea.
 Através das excreções, tais como urina,
fezes e catarro.
 Pelo ar expirado.
Ionização e Polaridade
Ionização e Polaridade
 Para atravessar a barreira fosfolipídica é melhor ser hidro ou lipofílico?
Ionização e Polaridade
DIFUSÃO PASSIVA OU SIMPLES:
 É a forma mais importante de
transposição;
 Ocorre sem gasto de energia, pois está
sempre a favor do gradiente de
concentração (meio externo mais
concentrado e interno menos concentrado
Ionização e Polaridade
DIFUSÃO FACILITADA:
 Feito por proteínas/carreadores
seletivos e saturáveis;
 Pode ocorrer competição por
substâncias análogas.
 Ocorre sem gasto de energia,
pois está sempre a favor do
gradiente de concentração (meio
externo mais concentrado e
interno menos concentrado
Ionização e Polaridade
TRANSPORTE ATIVO:
 Há gasto energético devido estar
trabalhando contra o gradiente
de concentração;
 Ocorre pelo processo da bomba
de sódio e potássio.
Ionização : Ácidos
Ácidos são substâncias que, ao serem dissolvidas em água, sofrem
ionização liberando como único cátion o íon H+ (Definição de
Arrhenius).
HNO3(l) + H2O → H
+
(aq) + NO3
–
(aq)
Hidrácidos: São ácidos que não apresentam átomo de oxigênio em sua
composição. Exemplo: HF, HCN, H2S, etc.
Oxiácidos: São ácidos que apresentam átomo de oxigênio em sua
composição. Exemplo: HNO3, H2SO4, H3PO4, HClO.
Ionização : Ácidos
ÁCIDOS FORTES: São ácidos que apresentam grau de ionização, ou
seja formação de íons em água, próximo a 100%.
ÁCIDOS FRACOS: São ácidos que apresentam grau de ionização muito
baixo, não liberam muitos íons em água.
Ionização de um Ácido Fraco
Na reação abaixo, qual lado é mais polar?
H2CO3(l) + H2O → H
+
(aq) + HCO3
–
(aq)
Qual das duas formas atravessa com mais facilidade a membrana
fosfolipídica?
Forma não-
ionizada.
Forma 
ionizada.
Ionização de um Ácido Fraco
Na reação abaixo, qual lado é mais polar?
H2CO3(l) + H2O → H
+
(aq) + HCO3
–
(aq)
Qual das duas formas atravessa com mais facilidade a membrana
fosfolipídica?
Resposta: A forma não-ionizada, pois não apresenta carga e, portanto,
não apresenta polaridade por não possuir polos.
Forma não-
ionizada.
Forma 
ionizada.
Lembre-se
 Substâncias POLARES: São solúveis em água, pois a molécula da água
é polar. Substâncias que apresentam polaridade tendem a serem
miscíveis em água devido a interação eletrostática gerada entre os
polos que facilita a solubilização.
 Substâncias APOLARES: São insolúveis em água e, portanto, solúveis
em lipídios pois não apresentam polos (cargas) e a ausência desses
polos facilita a interação com moléculas que também não apresentam
polos.
Relembrando: EQUILÍBRIO
O equilíbrio químico é estabelecido em uma reação quando a
velocidade da reação direta se igual à velocidade da reação inversa.
Reações Reversíveis: Processos em que produtos se transformam em
reagentes e reagentes transformam-se em produtos ao mesmo tempo.
NO2 ⇌ N2O4
Reação Direta
Reação Inversa
Relembrando: EQUILÍBRIO
 A constante de equilíbrio químico tem a seguinte fórmula:
𝑲𝒄 =
𝒑𝒓𝒐𝒅𝒖𝒕𝒐𝒔 𝒙
[𝒓𝒆𝒂𝒈𝒆𝒏𝒕𝒆𝒔]𝒚
 Onde:
Kc = Constante de Equilíbrio;
[produtos] = Concentração dos produtos.
[reagentes] = Concentração dos reagentes
x = Coeficiente estequiométrico dos produtos.
y = Coeficiente estequiométrico dos reagentes.
Relembrando: EQUILÍBRIO
Quando estamos analisando um equilíbrio iônico de um ácido
podemos transformar o Kc em Ka.
HCN + H2O ⇌ H
+
(aq) + CN
–
(aq)
Os valores das constantes de acidez são todos tabelados. Quanto
maior o valor do Ka mais forte é o ácido e quanto menor o Ka mais
fraco o ácido é.
𝐊𝐚 =
𝐇
+
∙ [𝐂𝐍
−
]
[𝐇𝐂𝐍]
Equilíbrio de um Ácido Fraco
ATENÇÃO: Quando um ácido fraco é colocado em um meio ácido, ou
seja, que tem muito H+, o equilíbrio de ionização do ácido é deslocado
no sentido de formação do ácido, ou seja, diminuir a ionização, pois
desta forma o H+ presente no meio será consumido e o equilíbrio
poderá ser reestabelecido novamente.
H2 CO3 ⇌ H CO3H +
+ –
H+
H+
H+
H+
H+
Equação Henderson-Hasselbalch
Para Ácidos Fracos:
pKa = - Log Ka
pH = - Log [H+]
 [NI] = Concentração das moléculas não ionizadas.
 [I] = Concentração das moléculas ionizadas.
𝐩𝐊𝐚 = 𝐩𝐇 + 𝐋𝐨𝐠
[𝐍𝐈]
[𝐈]
Equação Henderson-Hasselbalch
Para Bases Fracas:
pKa = - Log Ka
pH = - Log [H+]
 [NI] = Concentração das moléculas não ionizadas.
 [I] = Concentração das moléculas ionizadas.
𝐩𝐊𝐛 = 𝐩𝐇 + 𝐋𝐨𝐠
[𝐈]
[𝐍𝐈]
Exemplo:
O AASé bem absorvido no estômago? Dados: pKa do AAS = 3,5; pH do
estômago = 1,6.
 Lembrando que quanto maior a forma não ionizada melhor será a
absorção.
Vez de vocês:
O Fenobarbital é bem absorvido no estômago? Dados: pKa= 7,4; pH do
estômago = 1,5.
 Lembrando que quanto maior a forma não ionizada melhor será a
absorção.
Vez de vocês:
O Diazepam (base fraca) é melhor absorvido no estômago vazio ou em
estômago com leite? Dados: pKa Diazepam= 3,4; pH do estômago vazio
= 1,5; pH do estômago com leite = 5,5.
 Lembrando que quanto maior a forma não ionizada melhor será a
absorção.
Variação do pH no Organismo
Ionização do ácido – 2,4-dinitrofenol
Ionização de base – 4-aminopiridina
Efeitos dos Substituintes
 Os substituintes tem efeitos similares sob a ionização de diferentes series de
compostos.
 Este é um exemplo de relação
linear entre energia livre.
 Padrões como estes são comuns
para ampla variedade de
compostos aromáticos ionizáveis.
Isto permite prever o pKa das
moléculas durante o planejamento
estrutural.
Exemplo de Influência Absorção
O fenobarbital (pKa = 7,4) quando no duodeno (pH=6,4) irá ter sua
forma majoritária ionizada ou não ionizada?
Lembre-se:
MEIO CARACTERÍSTICAS DOS FÁRMACOS
- FÁRMACO ÁCIDO FRACO FÁRMACO ALCALINO FRACO
ÁCIDO
Dissocia pouco (alta [NI]). 
Absorção alta.
Dissocia muito (alta [I]). 
Absorção baixa.
BÁSICO
Dissocia muito (alta [I]). 
Absorção baixa.
Dissocia pouco (alta [NI]). 
Absorção alta.
Vez de vocês:
O Diazepam (base fraca) é melhor absorvido no estômago vazio ou em
estômago com leite? Dados: pH do estômago vazio = 1,5; pH do
estômago com leite = 5,5.
Resumindo a absorção
 Substâncias lipossolúveis são melhores absorvidas devido as
bicamada lipídica da membrana plasmática que reveste as células;
Ácidos fracos tendem a sofrerem maior ionização em meios
básicos/alcalinos e, por isso, não são bem absorvidos. Em meio ácido
os ácidos fracos se ionizam pouco e são bem absorvidos;
Bases fracas são bem absorvidas em meio básico, mas em meio ácido
elas sofrem alta ionização o que diminui sua lipofilicidade
dificultando a absorção.
Excreção
 A excreção acontece principalmente por meio da urina.
Excreção
A filtração renal responde pela maior parte da excreção de fármacos.
Cerca de um quinto do plasma que alcança o glomérulo é filtrado
pelos poros no endotélio glomerular; quase toda a água e a maioria
dos eletrólitos são reabsorvidas passiva ou ativamente dos túbulos
renais de volta à circulação. Entretanto, os compostos polares, que são
responsáveis pela maioria dos metabólitos de fármacos, não podem
ser difundidos de volta à circulação e são excretados.
Excreção
O pH urinário, que varia de 4,5 a 8,0, pode afetar a reabsorção e a
excreção do fármaco porque o pH urinário determina o estado de
ionização de um ácido ou base fraco (Difusão passiva).
A acidificação da urina aumenta a reabsorção e diminui a excreção de
ácidos fracos e, por outro lado, diminui a reabsorção de bases fracas.
A alcalinização da urina tem efeito oposto. Em alguns casos de dose
excessiva, esses princípios são utilizados para aumentar a excreção de
bases ou ácidos fracos; p. ex., a alcalinização da urina para aumentar a
excreção de ácido acetilsalicílico.
Resumindo a excreção
 Substâncias hidrossolúveis são melhores excretadas através do
sistema urinário devido a urina ser composta principalmente de água
(polar);
Ácidos fracos tendem a retornar para a forma não ionizada devido a
urina ser ácida, por essa razão podemos ter a reabsorção desse
fármaco causando intoxicação.
Bases fracas são eliminadas com mais facilidade, pois o hidrogênios
ácidos da urina interagem com a base não ionizada fazendo com que
ela se ionize e interaja mais com a água sendo excretada com maior
facilidade.
Coeficiente de Partição Óleo/Água
Coeficiente de partição é o parâmetro que permite avaliar o grau de
solubilidade das substâncias químicas, principalmente em lipídios.
Dessa maneira está diretamente ligado à solubilização, uma vez que
pode ser calculado a partir da extração e separação de líquidos.
O conceito atualmente aceito para coeficiente de partição (P) pode
ser definido pela razão entre a concentração da substância na fase
orgânica (Corg) e sua concentração na fase aquosa (Caq) em um
sistema de dois compartimentos sob condições de equilíbrio.
Coeficiente de Partição Óleo/Água
Coeficiente de Partição Óleo/Água
N-Octanol
FÁRMACO
Coeficiente de Partição Óleo/Água
[FÁRMACO]
[FÁRMACO]
𝑝 =
𝐹á𝑟𝑚𝑎𝑐𝑜 𝑓𝑎𝑠𝑒 𝑜𝑙𝑒𝑜𝑠𝑎
𝐹á𝑟𝑚𝑎𝑐𝑜 𝑓𝑎𝑠𝑒 𝑎𝑞𝑢𝑜𝑠𝑎
Coeficiente de Partição Óleo/Água
 Juntamente com o Grau de
Ionização, a Partição O/A,
expressa como a lipofilicidade é
uma das propriedades físico-
químicas que mais influenciam
o perfil farmacocinético e,
consequentemente,
farmacoterapêutico de uma
substância
Lipofilicidade x Atividade Biológica
Lipofilicidade x Atividade Biológica
Lipofilicidade
Para fins de comparação e estudo utilizamos o logaritmo de P,
chamado de LogP.
Hansch descobriu os substituintes não alteram apenas a ionização do
composto, mas também sua lipofilicidade.
Ao se planejar um fármaco, pode-se prever aproximadamente sua
lipofilicidade (LogP).
Equação de Hansch
LogP = LogPH + πx
Onde:
 LogP = Lipofilicidade do composto resultante;
 LogPH = Lipofilicidade do composto original;
πx = Constante hidrofóbica do substituinte.
Paracetamol
LogP = LogPH + πx
LogP = 1,45 + (−0,97)
LogP = 0,48
Valor Estimado.
Valor Real.
Exemplo
 Observe as estruturas dos
compostos (1) e (2), ambos bis-
triazólicos. São antifúngicos e
atuam como inibidores C-14
desmetilase. Somente um deles é
usado em humanos, mas os dois
são empregados na terapêutica
veterinária.
Exemplo
 Em um teste para determinação
do coeficiente de partição
óleo/Água 100mg destes fármacos
foram adicionados, cada um em
um balão de separação contendo
50mL de n-octanol e 50mL de
água destilada. Após agitação, as
camadas de ambos os frascos
foram separadas e a concentração
dos fármacos em cada meio foi
determinada. Os resultados estão
a seguir.
Exemplo
 Fármaco (1) – conc. no n-octanol
= 1,5195mg/mL // na água =
0,4805mg/mL;
 Fármaco (2) – conc. no n-octanol
= 1,9387mg/mL // na água =
0,0613mg/mL;
Exemplo
Pede-se:
A) Calcule o coeficiente de partição dos dois
compostos.
B) Calcule o Log P dos dois fármacos.
C) O log P do composto original é de 0,78 em que
R1 e R2 são H. Calcule o π para o F e o Cl usados
como substituintes.
D) Sabendo-se que em humanos se evita o uso de
composto que passaria com maior facilidade a
barreira hematoencefálica, selecione qual destes
fármacos será empregado. Justifique sua escolha.
Exemplo – Resolução A
A) Calcule o coeficiente de partição dos dois
compostos.
P1 =
[𝑂]
[𝐴]
=
1,5198
0,4805
= 3,1623
P2 =
[𝑂]
[𝐴]
=
1,9387
0,0613
= 31,6264
Exemplo – Resolução B
B) Calcule o Log P dos dois fármacos.
𝐿𝑜𝑔 𝑃(1) = 𝐿𝑜𝑔 𝑃1
𝐿𝑜𝑔 𝑃(1) = 𝐿𝑜𝑔 3,1623
𝐿𝑜𝑔 𝑃(1) = 0,5
𝐿𝑜𝑔 𝑃(2) = 𝐿𝑜𝑔 𝑃2
𝐿𝑜𝑔 𝑃(2) = 𝐿𝑜𝑔 31,6264
𝐿𝑜𝑔 𝑃(2) = 1,5
Exemplo – Resolução C
C) O log P do composto original é de 0,78 em que R1 e R2 são H.
Calcule o π para o F e o Cl usados como substituintes.
Substância 1 – Subs. é o Flúor e temos 2 átomos de
Flúor.
Log P(1) = LogPH + πx
0,5 = 0,78 + πx
− 0,28 (÷ 2) = πx
− 0,14 = πx
Portanto cada flúor tem constante hidrofóbica
igual a – 0,14.
Exemplo – Resolução C
C) O log P do composto original é de 0,78 em que R1 e R2 são H.
Calcule o π para o F e o Cl usados como substituintes.
Substância 2 – Subs. é o Cloro e temos 2 átomos de
Cloro.
Log P(2) = LogPH + πx
1,5 = 0,78 + πx
0,72 (÷ 2) = πx
0,36 = πx
Portanto cada cloro tem constante hidrofóbica
igual a 0,36.
Exemplo – Resolução D
D) Sabendo-se que em humanos se evita o uso de composto que
passaria com maior facilidade a barreira hematoencefálica,
selecione qual destes fármacos será empregado. Justifique sua
escolha.
A barreira hematoencefálicaé lipofílica, por isso a
substância que apresentar MENOR lipofilicidade
terá MENOR interação com a barreira e será
empregado em humanos. No caso dos dois
fármacos, o fármaco 1 apresenta menor log P,
portanto, terá menor lipofilicidade será o
escolhido.