FARMACOLOGIA DA FNM E FÁRMACOS DE AÇÃO CENTRAL

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FARMACOLOGIA DA FUNCAO NEUROMUSCULAR
· EVENTOS PÓS-JUNCIONAIS: MECANISMOS DE CONTRAÇÃO 
O potencial que invade os túbulos T nas fibras musculares promove a abertura dos canais de cálcio-voltagem dependentes, levando ao influxo de cálcio do retículo sarcoplasmástico, aumentando sua concentração intracelular. A ligação desse cálcio com a troponina libera o sítio de ligação na mioisna, que quando ligada à actina, promove a quebra do ATP pela miosina. Por fim, ocorre a movimentação das pontes cruzadas, ou seja, a contração muscular. 
Para haver o processo de relaxamento muscular é necessário haver a redução do cálcio intracelular, isso é feito por meio da receptação do cálcio pela enzima cálcio ATPase do retículo sarcoplasmático, promovendo o relaxamento. 
· FISIOPATOLOGIA DA TRANSMISSÃO NEUROMUSCULAR: 
1. MIASTENIA GRAVIS 
Doença autoimune a qual são criados anticorpos contra o receptor nicotínico das placas motoras, causando fraqueza e fadiga no músculo esquelético. 
No geral, os anticorpos se ligam ao receptor nicotínico, impedindo assim que a acetilcolina, liberada pelo potencial de ação nervoso, interaja com ele. Esse feito gera uma redução na entrada de sódio com consequente redução da despolarização, do potencial de ação muscular, da disseminação da excitação, do cálcio citosólico e, por fim, da contração. 
Essa fadiga/fraqueza é observada primeiramente na contração dos músculos de pequeno calibre. 
· MICROESTRUTURA MUSCULAR E CONTRAÇÃO 
O músculo contraído possui maior sobreposição dos filamentos de actina e miosina quando comparado ao músculo relaxado. Sendo necessário para esse processo de contração um impulso elétrico transmitido por fibras nervosas emanadas do neurônio motor. Estima-se que cada miofibrila recebe, pelo menos, uma inervação dessas terminações nervosas (responsáveis pela despolarização). 
A região de contato entre o músculo e o neurônio motor é chamada de região da placa motora. 
· ASPECTOS MORFOLÓGICOS E FISIOLÓGICOS DA JNM
Nas terminações nervosas da fibra motora ocorre a liberação de um potencial de ação com consequente despolarização. Com isso, ocorre a liberação de acetilcolina na junção neuromuscular, a qual interage com os receptores nicotínicos presentes nos túbulos T, promovendo, então, a entrada de sódio e a geração de um potencial de ação muscular. Por fim, esse potencial se dissemina ao longo da fibra muscular permitindo a entrada de cálcio citosólico necessária para a contração muscular. 
· EVENTOS PRÉ-JUNCIONAIS 
Os eventos pré-juncionais são semelhantes aos estudados anteriormente, como visto na imagem a seguir. 
FARMACOLOGIA DA FUNCAO NEUROMUSCULAR
Nessa patologia, esse fármaco (neostigmina) age revertendo a fraqueza e a fadiga muscular, além de reverter o bloqueio neuromuscular competitivo (não despolarizante) já que é um antagonista competitivo reversível. 
Outro fármaco anticolinesterásico é o edofrônio, porém é de ação curta (10-20 minutos), sendo usado o diagnóstico da miastenia gravis, isto é, põe o paciente em trabalho muscular antes e depois da aplicação desse fármaco. 
2.2 FÁRMACOS PÓS-FUNCIONAIS 
O fármaco curare era muito usado pelos indígenas, uma vez era o veneno posto nas flechas para causar morte dos animais por paralisia. 
Podem ser: 
a) FÁRMACOS BLOQUEADORES COMPETITIVOS (NÃO DESPOLARIZANTES)
São antagonistas competitivos do receptor nicotínico, atuando bloqueando o receptor nicotínico e impedindo a ligação da acetilcolina com consequente prejuízo na entrada de sódio e despolarização. 
Exemplos: compostos aminoeteróides como tubocurarina, pancurônio, e compsotos benzilisoquinolinas. 
Seus mecanismos de ação antagonizam a ação despolarizante da acetilcolina sobre os receptores nicotínicos nas placas terminais musculares. Porém, seus efeitos podem ser revertidos pelos fármacos anticolinesterásicos, já que reduz a degradação da acetilcolina. 
São usados como adjuvantes de anestesia durante cirurgia para produzir relaxamento muscular, sem afetar a consciência ou analgesia; em procedimentos ortopédicos como correção de luxação ou alinhamento de fraturas; facilitam a intubação endotraqueal; previnem fraturas ósseas em terapias eletroconvulsivas; permitem o controle de espasmos musculares nos casos de tétano. 
Os bloqueadores neuromusculares começam nos músculos menores passando para os maiores, já a recuperação desses bloqueadores ocorre ao contrário. 
Sua farmacocinética não permite absorção por vira oral, só sendo usadas as vias intravenosas e intramusculares, tendo maior excreção renal.
2. SÍNDROME DE LAMBERT-EATON: SÍNDROME MIASTÊNICA 
Essa doença causa uma disfunção nos canais de cálcio pré-sináptico, prejudicando a exocitose da acetilcolina, afetando também a contração muscular. 
Porém, nesses pacientes ocorre também a tendência a um carcinoma de pulmão, provavelmente, fruto da alteração nos canais de cálcio nas células pulmonares. 
· FÁRMACOS QUE ATUAM NA JNM
1. AÇÃO PRÉ-JUNCIONAL
São fármacos que bloqueiam a síntese e armazenamento da acetilcolina, normalmente, permitiria que a colina fosse transportada novamente para o neurônio. Porém há fármacos, usados apenas em pesquisa, como: 
a) O fármaco hemicolínio age bloqueando a captação da colina, reduzindo a síntese e liberação de acetilcolina. 
b) O fármaco vesamicol age bloqueando o armazenamento da acetilcolina, ou seja, aumenta a acetilcolina no citosol podendo ser degradada.
c) O fármaco toxina botulínica age bloqueando a liberação de acetilcolina, já que se liga às proteínas SNAP e VAMP (proteínas de liberação), reduzindo a quantidade de acetilcolina nos receptores nicotínicos. 
Diferente dos fármacos anteriores, a toxina botulínica pode ser usada na clínica. 
OBSERVAÇÃO: a bactéria Clostridium botulinum é usada na estética na composição da toxina botulínica conhecida como Botox. Sendo de aplicação local para causar paralisia do músculo, por meio do bloqueio da liberação de acetilcolina no neurônio motor. Essa toxina interage com a SNAP-25 (proteína que auxilia na fusão das vesículas). Seus usos clínicos são recomendados para blefaroespamos (espasmos constantes na pálpebra), distúrbios oculares (estrabismo), distonia oromandibular, incontinência urinária e em casos extremos no tratamento do bruxismo infantil. 
2. AÇÃO PÓS-JUNCIONAL 
Envolve os fármacos pós-juncional e anticolinesterásicos, ambos de maior importância clínica. 
2.1 FÁRMACOS ANTICOLINESTERÁSICOS 
São fármacos que inibem a ação da enzima acetilcolinesterase, retendo a acetilcolina na fenda sináptica atuante nos receptores nicotínicos. 
Um exemplo desses fármacos é o fármaco neostigmina usado no tratamento na miastenia gravis. 
FARMACOLOGIA DA FUNCAO NEUROMUSCULARFARMACOS DE ACAO CENTRAL
OBSERVAÇÃO: lembrete de inervação muscular e arco reflexo
No arco reflexo, as fibras sensoriais liberam neurotransmissores excitatórios, que geram o potencial excitatório pós-sináptico (PEPS), estimulando as fibras motoras para a contração. Porém, essas fibras IA podem modular os interneurônios (neurônios internunciais) inibitórios, que modulam negativamente a formação do potencial excitatório pós-sináptico, ou seja, fazem um inibição pré-sináptica (PIPS) atuante diretamente no neurônio motor, por meio do neurotransmissor GABA.
Existem duas formas de fármacos de ação central: 
1. ESPASMOLÍTICOS (antiespásticos):
Usados no tratamento de espasticidade, ou seja, envolvendo lesões mais centrais. 
Exemplos: benzodiazepínicos (diazepam), baclofeno (p-clorofenil-GABA), tizanidina e dantrolene (não é de ação central).
Seus efeitos adversos envolvem a queda da pressão arterial devido ao bloqueio de gânglios pela tubocurarina, liberação de histamina causando broncoespamos (reação alérgica), aumento da frequência cardíaca pelo pancurônio. 
OBSERVAÇÃO: inibidores colinesterásicos revertem o efeito; anestésicos halogenados potencializam o bloqueio; antibióticos aminoglicosídeos inibem a liberação de acetilcolina, aumentando o bloqueio; bloqueadores de canais de cálcio aumentam o bloqueio. 
b) FÁRMACOS BLOQUEADORES NÃO COMPETITIVOS (DESPOLARIZANTES)São fármacos que ocupam e ativam primariamente os receptores nicotínicos por um tempo prolongado, impedindo a ligação da acetilcolina e levando ao bloqueio subsequente, por isso são usados como bloqueadores musculares. 
Exemplos: succinilcolina e decametônio. 
Seus mecanismos de ação envolvem a ocupação dos receptores nicotínicos nas placas terminais musculares, possuindo uma FASE I de despolarização da membrana e uma FASE II a qual o canal se inativa, não respondendo mais à ocupação do receptor (membrana repolarizada e receptor dessensibilizado à acetilcolina).
Sua farmacocinética é de paralisia rápida (menos de 2 minutos), de pouca duração (8 minutos) e de recuperação dolorosa. Tendo pouco/nenhum efeito sobre os gânglios autônomos, sendo metabolizado pela hidrólise por colinesterase plasmática. Seu bloqueio não é revertido por anticolinesterásicos. 
Seus efeitos indesejados envolvem dor muscular; hipercalemia (aumento do potássio plasmático) em pacientes com grande massa muscular ou que sofreram traumatismo (desenervação muscular); hipertemia maligna (aumenta a saída de cálcio do retículo sarcoplasmático) sendo tratada pelo dantrolene (inibe a saída de cálcio do retículo sarcoplasmático). 
 FARMACOS DE ACAO CENTRAL3. ANTIBIÓTICOS AMINOGLICOSÍDICOS
São antibióticos não usados terapeuticamente, mas diminuem a entrada de cálcio na célula muscular e podem causar paralisia muscular. Podem agravar a debilidade muscular em pacientes com distúrbios musculares, tais como miastenia gravis ou Parkinson.
Exemplos: neomicina, estreptomicina, amicacina, gentamicina. 
Os benzodiazepínicos/diazepam facilitam a inibição pré-sináptica mediada pelo GABA, isso ocorre porque eles interagem com os canais de GABA-A para cloreto. Sendo o único usado para espasmos. Já o baclofeno interfere na liberação dos transmissores excitatórios, ou seja, tem efeito análogo ao GABA. Ambos reduzem o estímulo da contração, diminuindo a geração do PEPS. 
Os fármacos da tizanidina (derivado da clonidina) possuem ação agonista no receptor alfa-2 adrenérgico (receptor pré-sináptico acoplado à proteína Gi). Seu mecanismo não foi totalmente definido, sendo falado que inibem a liberação de glutamato (neurotransmissor excitatório) e facilitam a ação da glicina (neurotransmissor inibitório). 
Dantrolene, usado na hipertermia maligna ou como espasmolítico em lesões neurológicas, mas não lesões musculares. Sendo menos eficaz que o diazepam, baclofeno e inibidores polissinápticos. No entanto, causam fraqueza generalizada podendo ser hepatotóxico. 
2. ANTIESPASMÓDICOS
Usados no tratamento de lesões musculares, ou seja, lesões mais periféricas, sendo tratada com fármacos relaxantes musculares. 
Exemplos: orfenadrina, carisoprodol, clorfenezina, clorzoxazona e metaxalona.
Esses fármacos são inibidores polissinápticos que atuam na região medular, sendo usados para aliviar os espasmos musculares agudos causados por traumatismo ou tensão muscular. Porém, são mais usados para lesões periféricas. 
Seus mecanismos são poucos conhecidos, porém parecem atuar na transmissão polissináptica dos impulsos dos neurônios dentro da medula espinhal, reduzindo a excitabilidade e a atividade do neurônio motor, reduzindo o processo de contração muscular.