Aula 10 - Farmacologia do Sistema Nervoso Autônomo (1)

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Farmacologia II
Aula 10: Farmacologia do Sistema Nervoso Autônomo
Prof(a): Dra. Marina Firmino Lima de Oliveira
marina.oliveira@unidesc.edu.br
Célula especializada na captação e na
transmissão do estímulo interno ou externo
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• Sinapse – transmissão nervosa através de uma
substância química chamada de mediador ou
neurotransmissor.
• Neurônio – neurônio
• Neurônio – órgão terminal (fibra muscular;
célula glandular)
• Os neurotransmissores são neuromediadores
químicos que desencadeiam respostas teciduais.
Podem ainda estimular a produção de enzimas e
de hormônios.
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• As sinapses sempre se iniciam com
o potencial de ação.
• No equilíbrio elétrico, a célula
encontra-se polarizada.
• O sódio (Na+), íon
primordialmente extracelular, não
atravessa facilmente a membrana,
se a célula estiver em repouso.
Quando se excita uma fibra nervosa
com um estímulo que atinge certo
limiar, tem lugar uma modificação
do potencial de membrana ou de
repouso, originando-se outro
potencial, denominado potencial de
ação.
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Sistema Nervoso Autônomo
Divisões 
Anatômicas
Simpático
Parassimpático
Entérico
Vínculo entre o SNC e os 
órgãos periféricos
Compreende os plexos 
nervosos intrínsecos do trato 
gastrointestinal
Regula:
➢ A contração e relaxamento da musculatura lisa de vasos e vísceras.
➢ Todas as secreções exócrinas e algumas endócrinas.
➢ Os batimentos cardíacos; (frequência e força de contração).
➢ O metabolismo energético, particularmente no fígado e nos músculos esqueléticos.
• A via autônoma consiste em dois neurônios dispostos em série – neurônios
pré-ganglionares e pós-ganglionares.
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• Tem sua origem nos corpos celulares neuronais
localizados nos núcleos do tronco cerebral de 4
nervos cranianos.
• III – oculomotor
• VII – facial
• IX – glossofaríngeo
• X – vago
• Corpos celulares neuronais situados no segundo,
terceiro e quarto segmentos da medula sacral.
• As fibras pré-ganglionares formam parte dos nervos
cranianos e estabelecem sinapses com neurônios
pós-ganglionares situados em gânglios no interior
das vísceras inervadas.
• Se caracteriza pela existência de fibras pré-
ganglionares relativamente longas e fibras pós-
ganglionares muito curtas.
Parte 
cranial
Parte 
sacral
• Se origina de células localizadas nas colunas
intermediolaterais da medula, estendendo-se do
primeiro segmento torácico ao terceiro segmento
lombar.
• As fibras pré-ganglionares emergem com as raízes
ventrais dos nervos espinhais e fazem sinapse com
neurônios pós-ganglionares.
• Uma única fibra ganglionar pode entrar em contato
com mais de 20 neurônios pós-ganglionares – caráter
difuso e generalizado das respostas do sistema
simpático.
• A acetilcolina é o neurotransmissor na sinapse
ganglionar.
• A noradrenalina é o neurotransmissor na sinapse
neuroefetora.
• Existem exceções.
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Simpático Parassimpático
Órgão Ação Receptor Ação Receptor
Músculo radial da íris Contrai α1
Músculo circular da íris Contrai M3
Músculo ciliar da íris Contrai M3
Nódulo sinoatrial Acelera β1 Desacelera M2
Contratilidade Aumenta β1
Pele e vasos esplânicos Relaxa β2
Vasos dos músculos esqueléticos Contrai α1
Músculo liso bronquiolar Relaxa Contrai M3
Paredes do trato gastrointestinal Contrai α1 Relaxa M3
Útero grávido Contrai α1
Pênis, vesículas seminais Ejaculação α1 Ereção M
Termorregulação Aumenta M
Efeitos da Atividade do Sistema Nervoso Autônomo
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• Os sistemas simpático e parassimpático tem ações antagônicas em algumas situações, mas não em
outras.
• A atividade simpática aumenta durante o estresse, enquanto a atividade parassimpática predomina
durante a saciedade e o repouso.
• Um famoso fisiologista americano
descobriu que o sistema simpático era
capaz de provocar uma resposta
generalizada e maciça que capacitava
o organismo, quando estressado pelo
dor, asfixia ou fortes emoções a
reagir com uma resposta adequada.
• Sob condições normais, ambos os
sistemas exercem seu papel
fisiológico e pode ser mais ou menos
ativo em determinado órgão ou
tecido, de acordo com a necessidade
do momento.
Componente Central do SNA
• O hipotálamo mantém o meio interno em
estado mais ou menos controlado e estável,
permitindo ao organismo existir nas mais
diferentes condições do meio ambiente.
• Controla a temperatura do corpo, o equilíbrio
hídrico, a neurossecreção, a ingestão de
alimentos e também a atividade dos sistemas
simpático e parassimpático.
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No SNA, os efeitos que se observam após a ativação dos receptores são:
• Relaxamento ou contração do músculo liso.
• Aumento ou diminuição na força ou velocidade de contração do músculo cardíaco.
• Secreção ou não de uma glândula.
• Aumento ou diminuição da atividade de um neurônio.
• Determinadas alterações metabólicas.
Somente na sinapse 
neuroefetora do sistema 
simpático, é que existe a 
noradrenalina.
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Para fins farmacológicos lembrar que:
1. A via eferente autonômica pode ser simpática ou parassimpática.
2. A via eferente autonômica é bineuronal; possui um neurônio pré-ganglionar e outro
pós-ganglionar.
3. A sinapse chamada ganglionar é a que se situa nos gânglios nervosos entre os neurônios
pré e pós-ganglionares.
4. O neurotransmissor das sinapses ganglionares, tanto simpáticas como parassimpáticas,
é a acetilcolina.
5. O neurotransmissor da sinapse neuroefetora do sistema parassimpático é a acetilcolina.
6. O neurotransmissor da sinapse neuroefetora do sistema simpático é a noradrenalina.
Mecanismos pelos quais as drogas interferem no SNA:
1. Interferindo na síntese do
neurotransmissor.
2. Competindo com a via de síntese do
neurotransmissor.
3. Bloqueando o sistema de transporte da
membrana axonal.
4. Bloqueando o sistema de transporte
das vesículas sinápticas.
5. Estimulando a liberação do
neurotransmissor das suas vesículas de
estocagem.
6. Evitando a liberação do
neurotransmissor.
7. Mimetizando a ação do
neurotransmissor – agonistas dos
receptores.
8. Bloqueando a ação dos
neurotransmissores ao nível dos
receptores – antagonistas competitivos.
9. Inibindo as enzimas que inativam os
neurotransmissores.
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Sinapse Colinérgica
• Caracteriza-se por possuir a acetilcolina como neurotransmissor.
• A síntese de ACh requer acetilação da colina, que utiliza
a acetil-coenzima A, e a CAT, uma enzima citosólica
encontrada apenas em neurônios colinérgicos.
• Depois de formada a ACh é armazenada nas vesículas
pré-sinápticas.
• O impulso nervoso despolariza a membrana,
aumentando a entrada de cálcio na célula.
• A liberação do neurotransmissor depende do Ca2+
• As vesículas liberam a ACh por exocitose.
• Quando liberada pelas vesículas geram potencial de
ação excitatório.
Transmissão Colinérgica
Receptores Muscarínicos
• Os receptores muscarínicos são típicos receptores acoplados a proteína G, e são conhecidos
5 subtipos moleculares (M1-M5)
• São bloqueados pela atropina
• M1 – neuronais - excitatórios
• M2 – cardíacos – atividade negativa
• M3 – glandulares/do músculo liso – induzem contração e secreção
Receptores Nicotínicos
• Podem ser subdivididos em 3 classes: receptores musculares; receptores ganglionares e
receptores do SNC.
• Acoplado a um canal iônico.
• Transforma a ligação da ACh em um sinal elétrico capaz de estimular a célula por
despolarização
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Receptores Nicotínicos
Receptores Muscarínicos
A troca por GTP leva a 
dossociação do trímero.
Formas ativas da 
proteína G
A associação das subunidades α ou βγ com as 
enzimas alvo pode causar ativação ou inibição 
dependendo da proteína G envolvida.
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Fármacos Colinérgicos
Caracterizam-se pelos efeitos que produzem, semelhantes aos da acetilcolina
• Classificados de acordo com 2 critérios:1. tipo de receptor, se muscarínico ou nicotínico
2. de acordo com seu mecanismo de ação, se direto (ao nível do receptor) ou
indireto (inibição da acetilcolinesterase)
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DIRETOS: colinérgicos agonistas (estimulantes) dos receptores colinérgicos
- Colinérgicos diretos muscarínicos
- Ésteres da colina
- Acetilcolina
- Betanecol, etc.
- Alcalóides
- Muscarina
- Pilocarpina
- Colinérgicos diretos nicotínicos
- Gangliomiméticos (na sinapse ganglionar)
- Neuromusculares (na placa mioneural, no músculo estriado)
INDIRETOS: colinérgicos que atuam como inibidores da colinesterase
- Reversíveis
- Edrofônio, carbamatos
- Irreversíveis
- Inseticidas organofosforados
Fármacos Colinérgicos
Os locais da sinapse colinérgica nos quais as drogas colinérgicas e anticolinérgicas atuam
predominantemente são os seguintes:
1. Atuação sobre transportador de colina
• Bloqueio pelo hemicolíneo provoca redução da acetilcolina
2. Liberação de acetilcolina
• Bloqueio por falta de Ca2+ , excesso de Mg2+ , anestésicos locais, neurotoxina botulínica
3. Receptores Muscarínicos
• Ativação através da acetilcolina, muscarina
• Bloqueio com o uso de atropina
4. Receptores Nicotínicos
• Ativação pela acetilcolina, nicotina, suxametônio
• Bloqueio com tubocurarina e hexametônio
5. Acetilcolinesterase
• Bloqueio com fisostigmina e alquilsulfatos
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1 - Fármacos que inibem a síntese de
acetilcolina (atuação sobre
transportador de colina)
• Fator limitante - transporte de colina para
dentro da terminação nervosa.
• Hemicolínio – bloqueia o transporte de
colina e portanto inibe a síntese de ACh.
• Vesamicol – bloqueia o transporte de
ACh para dentro das vesículas sinápticas.
• Não são utilizados na prática clínica.
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2 - Anticolinérgico indireto (inibem a liberação de ACh)
• A liberação de ACh por um impulso nervoso envolve a entrada de Ca2+ na terminação
nervosa, a entrada de Ca2+ estimula a exocitose.
• Antibióticos aminoglicosídeos (estreptomicina, neomicina), toxina botulínica.
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Ésteres da colina:
• Acetilcolina
• Acetil-β-metilcolina (metacolina)
• Carbamilcolina (carbacol)
• Betanecol
Modificações na molécula 
que permitem ação mais 
duradoura.
- Os usos clínicos da acetilcolina são muito limitados devido à sua curta duração de ação e efeitos
potencialmente tóxicos.
- Metacolina – usada no diagnóstico de intoxicações por alcaloides da beladona.
- Carbacol - usado em oftalmologia para diminuir a pressão intra-ocular do glaucoma.
- Betanacol - tratamento da retenção urinária pós-operatória.
- Principal reação adversa desses fármacos – dependendo da dosagem podem levar a parada cardíaca.
Colinérgicos Diretos3-4 –Ações diretas sobre receptores
3-4 –Ações diretas sobre receptores
Alcalóides:
• Muscarina
• Pilocarpina
• Oxitremorina
- A muscarina é responsável pela intoxicação por vários tipos de
cogumelos. Potência 100 x maior que da acetilcolina, não é
degradada pela acetilcolinesterase.
- Pilocarpina – colinérgico predominantemente muscarínico,
utilizada para reduzir a pressão intra-ocular no tratamento do
glaucoma.
- Oxitremorina – usado na pesquisa farmacológica de novas
drogas anticonvulsivantes e antiparkisonianas.
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Colinérgicos Indiretos
• Nas sinapses colinérgicas, a AChE age hidrolisando o transmissor liberado e encerra sua ação rapidamente.
• Os colinérgicos indiretos ou anticolinesterásicos bloqueiam a ação da AChE sobre a acetilcolina, evitando
a hidrólise desse neurotransmissor.
• Os efeitos observados quando da utilização desses medicamentos constituem extensões das ações e efeitos
fisiológicos da estimulação colinérgica.
5 - colinérgicos que atuam como inibidores da colinesterase
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Anticolinesterásicos de ação curta
• O único fármaco importante deste tipo é o edrofônio.
• Compete com a ACh pela ligação ao ponto aniônico do centro ativo da enzima.
• A ligação iônica formada é facilmente reversível, ação breve do fármaco.
• Utilizado principalmente com finalidade diagnóstica – miastenia gravis.
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Anticolinesterásicos de duração intermediária
• Neostigmina, piridostigmina, e a fisostigmina
• Formam um complexo com a enzima que dura cerca de 30 min a 6 h.
• Utilizados no tratamento da miastenia gravis.
• Em anestesiologia podem ser usados para reverter o bloqueio neuromuscular por
miorrelaxantes.
Anticolinesterásicos irreversíveis
• Organofosforados, diflos e ecotiopato.
• Fosforilam o local ativo da enzima, e estabelecem uma ligação covalente, dissociação
extremamente lenta, mais de 100 h.
• Pode ser utilizado em alguns casos de estrabismo.
Toxicidade dos anticolinesterásicos
• São usados como inseticidas e pesticidas e, acidentalmente, podem provocar intoxicações.
• Foram usados em guerras químicas com os chamados gases que atacam os nervos, como o
sarin e o soman.
• Os sintomas de intoxicação aguda são provocados pelo acúmulo de acetilcolina nas sinapses
colinérgicas, observando-se broncoconstrição, acúmulo de secreções respiratórias, músculos
respiratórios enfraquecidos ou paralisados e paralisia respiratória central.
• Podem induzir ainda neurotoxicidade retardada, que progride para paralisia flácida.
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Anticolinérgicos
• Fármacos antagonistas dos receptores colinérgicos se subdividem em: antimuscarínicos e
antinicotínicos, de acordo com os tipos de receptores que são atingidos.
Antagonistas muscarínicos podem ser classificados em 5 grupos:
1. Alcalóides naturais, como a atropina e escopolamina.
2. Substâncias aplicadas em oftalmologia, como homatropina, ciclopentolato e tropicamida.
3. Derivados com amônio quaternário, como butilescopolamina, ipratrópio.
4. Derivados usados na doença de Parkinson, como a benzatropina.
5. Grupo da pirenzepina, que tem atividade seletiva sobre os receptores M1 do estômago.
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Uso clínico dos anticolinérgicos antimuscarínicos
• Os antagonistas dos receptores muscarínicos são utilizados no tratamento da doença de
Parkinson.
• A escopolamina é um dos fármacos mais antigos usados no tratamento do enjoo do mar
(cinetose), e ainda é utilizada nesta indicação.
• Podem ser utilizados para a paralisia muscular ciliar a fim de se realizarem medidas de
refração em pacientes inquietos. A midríase obtida facilita o exame de retina.
• Tratamento de gastrites, interferem na secreção do ácido gástrico.
• Ipratrópio – tratamento da asma.
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Antagonistas Nicotínicos - Fármacos Bloqueadores 
Neuromusculares
Agentes bloqueadores não despolarizantes
• Bloqueiam a transmissão neuromuscular.
• Mais importantes são o pancurônio, vecurônio, cisatracúrio e o mivacúrio.
• Mecanismo de ação: antagonistas competitivos dos receptores da ACh situados na placa
terminal.
• São utilizados principalmente em anestesia para produzir relaxamento muscular.
• Importante: não causam analgesia, apenas a paralisia muscular.
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Agentes bloqueadores despolarizantes
• Agonista, causando uma despolarização mantida na região da placa da fibra muscular, que
leva a perda da excitabilidade elétrica – bloqueio por despolarização.
• O suxametônio é o único fármaco despolarizante atualmente em uso.
• Apresenta alguns efeitos adversos, mas permanece em uso devido à rápida recuperação que
se segue à sua retirada.
• Efeitos adversos: bradicardia, liberação de potássio (em vítimas de traumatismos pode levar
a parada cardíaca), aumento da pressão intraocular, paralisia prolongada.
Sinapse Adrenérgica
• Caracteriza-se por possuir a noradrenalina (norepinefrina)
como neurotransmissor.
• Ocorrem nas sinapses do SNC e neuroefetoras do sistema
simpático.
• Promove respostas musculares, glandulares e metabólicas.
+ OH
- COOH
+ OH
+ CH3
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• Ao se aproximar do órgão ou tecido inervado, o axônio
adrenérgico se subdivide eminúmeras fibrilas terminais
que apresentam uma série de varicosidades ou
intumescências que lembram, no seu conjunto, um colar
de contas.
• A noradrenalina se encontra em concentração elevada, nas
varicosidades terminais.
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Receptores α
• O estímulo alfa-adrenérgico produz efeito
excitatório em todos os órgãos providos de
alfa-receptores, com exceção da
musculatura intestinal, que se relaxa.
• α1 – receptores pós-sinápticos presentes nos
órgãos efetores.
• α2 – estão localizados nos terminais
nervosos e são, portanto, pré-sinápticos.
Transmissão Adrenérgica
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Transmissão Adrenérgica
Receptores β
• A estimulação beta-adrenérgica dá origem
a respostas inibitórias, exceto pelo
coração e por algumas respostas
metabólicas.
• β1 – predominam no coração, trato
gastrointestinal e tecido adiposo.
• β2 – musculatura lisa e células
glandulares.
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Simpaticomiméticos
• Fármacos que se caracterizam pelos efeitos que produzem, semelhantes a NA
AMINAS DE AÇÃO DIRETA: ação nos receptores adrenérgicos
- Adrenalina
- Noradrenalina
- Isopropilnoradrenalina (Isoproterenol ou Isoprenalina)
- Dopamina
AMINAS DE AÇÃO INDIRETA: liberadora de NA
- Efedrina
- Metaraminol
- Fenilpropanolamina
AMINAS DE AÇÃO MISTA: atuam tanto diretamente quanto promovendo
liberação de NA
- Dopamina
- Metaraminol
- Anfetamina
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Adrenalina
• Potente estimulante cardíaco (aumenta a excitabilidade, condução e
contratilidade). Muito utilizada em casos de parada cardíaca, para
ressuscitação.
• Broncodilatação em consequência a estimulação beta-adrenérgica.
Utilizada para alívio do broncoespasmo.
• Toda a musculatura gastrointestinal em geral se relaxa. Reações
alérgicas graves
• Os efeitos da adrenalina no SNC são em geral discretos (substância
polar, tem dificuldade para penetrar na barreira hematoencefálica).
Isoproterenol
• Mais potente estimulante beta-adrenérgico conhecido.
• Efeitos evidentes no coração, nos brônquios, vasos da musculatura esquelética e no trato
gastrointestinal.
• Redução da pressão arterial.
• Fluxo sanguíneo muscular se eleva acentuadamente.
• Utilizado em casos de asma brônquica, parada cardíaca e alívio do broncoespasmo.
Noradrenalina
• Principal indicação clínica – hipotensão arterial – hoje em dia tornou-se obsoleta.
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Dopamina
• Indicada em situações de hipotensão arterial com resistência periférica.
• Hipotensão grave, infarto do miocárdio.
Metaraminol
• Utilizado exclusivamente na hipotensão arterial.
Fenilpropanolamina
• Descongestionante das vias aéreas superiores.
Efedrina
• Principal indicação tratamento da asma brônquica.
Anfetamina
• Promove a liberação de NA nos terminais adrenérgicos e tem ação agonista direta sobre os
receptores.
• Efeitos: diminuição do sono e da fadiga; aumento da capacidade de trabalho; redução do
apetite.
• Uso clinico em pacientes com obesidade mórbida, apresenta tolerância após 20 a 30 dias de
uso.
• Efeitos adversos: dependência física, nervosismo, insônia, crises psicóticas, taquicardia,
crises hipertensivas.
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Inibidores da MAO
• Fármacos que inibem a ação da MAO e, portanto, bloqueiam a degradação da NA, dopamina
e serotonina.
• Utilizados como antidepressivos – Tranilcipromina (única disponível no Brasil)
• O mecanismo de ação de todas essas drogas é fundamentalmente o bloqueio da degradação de
aminas como a noradrenalina, a dopamina e a serotonina.
• Ocorre, porém, que a inibição da MAO não se dá apenas no sistema nervoso central.
• Em consequência da falta de especificidade dos IMAO pela MAO cerebral, essas drogas têm
uso clínico limitado pela ocorrência de numerosos efeitos colaterais e de frequentes
interações medicamentosas.
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Antiadrenérgicos
Bloqueadores α-adrenérgicos
• Prazosina – reduz a pressão arterial em consequência da vasodilatação arteriolar e venosa.
• antagoniza os efeitos pressores da adrenalina e da noradrenalina.
• É indicada como segunda ou terceira droga no tratamento da hipertensão arterial, comumente
associada a um betabloqueador, a um diurético ou a ambos.
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Bloqueadores β-adrenérgicos
• O termo betabloqueador deve ser reservado exclusivamente àquelas substâncias que
demonstraram antagonismo específico ao estímulo beta, endógeno ou exógeno.
• Tratamento da angina de peito baseada na redução do consumo de O2 pelo miocárdio,
resultante da queda da frequência e trabalhos cardíacos – Propranolol mais utilizado.
• Drogas de primeira escolha no tratamento da hipertensão arterial. Mecanismo de ação ainda
obscuro.
• Tratamento de arritmias cardíacas.
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Atenolol, metropolol e acebutolol
• Cardiosseletivos
• Em doses terapêuticas essas drogas têm realmente uma maior afinidade por receptores beta-1,
mas, à medida que se aumentam as doses, começam a surgir efeitos sobre receptores beta-2.
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