Maturação e ativação de linfócito B

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Maturação e ativação de linfócito B
Síndrome de hiper IgM:
- Síndrome rara
- Imunodeficiência primária que afeta o CD40L
Linfócitos B:
- Maturação é na medula 
- Células tronco multipotentes originam linfócitos B e T 
. B circulante (B foliculares)
. B zona marginal 
. B-1: vem do fígado fetal: antes do nascimento 
- Estrutura do anticorpo:
. Molécula em formato de Y 
. 2 cadeias pesadas e 2 cadeias leves
. Região variável e região constante 
. Ligações dissulfídricas: flexibilidade às moléculas de anticorpo
- Pré B:
. Pré-BCR formado 
. Começa a expressar receptores que vão apontar para células B 
. Recombinação VDJ: primeiro recombina a cadeia pesada: junção VDJ começa ai 
. A primeira cadeia pesada que aparece é a Um- forma IgM
. No BCR tem as imunoglobulinas 
. Protótipo de imunoglobulinas 
- B imatura:
. Recombinação da cadeia leve
. Passa por seleção: muitos desses linfócitos, por apresentarem BCR que reconhece antígeno próprio, será eliminado por apoptose
- Organização da linhagem germinativa nos locus da Ig:
. Recombinação de cadeia pesada e cadeia leve para formar a imunoglobulina 
. Cada região que vai codificar os genes da cadeia pesada ou leve estará em um cromossomo 
. Cadeia pesada: cromossomo 14
. Primeiro, estará expresso: IgM e IgD
. Está analisando no genoma as regiões que codificam a cadeia pesada. Nela, existem os segmentos gênicos variáveis, de junção, de diversidade
. Doença autoimune acontece quando o linfócito que reconhece antígeno próprio passa pela seleção 
. Cromossomo 2: genes da cadeia kappa 
 Cromossomo 22: cadeia lambda
 Ambos são da cadeia leve 
. A recombinação permite a geração de diversidade
- Pré BCR: 
. Imunoglobulina + cadeias acessórias 
- B imaturo: 
. BCR formado 
. Sem CD43- muito expressa em células tronco
. Cadeia pesada Mu expressa (lambda ou kappa)
. Ponto de controle relacionado ao BCR e antígeno próprio 
- B maduro: 
. BCR já selecionado 
. Órgão linfóide periférico 
. Para B-FO splicing ▪ alternativo
- Antes do nascimento, o fígado fetal é importante na maturação dos linfócitos
 . Célula B1: IgM e CD5
- Medula óssea: depois que nasce
 . Célula precursora e tem o processo de maturação: vai ao baço ou a outro órgão linfoide secundário 
 . Célula B folicular e Célula B de zona marginal
Células B foliculares:
- Maioria de células B
- Produz IgM e IgD
- Coexpressa as cadeias pesadas Mu e Delta
 . Splicing alternativo: antes que a célula complete a maturação (ocorre na medula)
 . Mantém o mesmo éxon VDJ
 . Receptores de membrana com a mesma especificidade
- Capacidade de recircular: IgM+ e IgD+
- Coexpressão de IgM e IgD
- O plasmócito volta para a medula para ser armazenada, quando entra em contato com o antígeno, volta a produzir imunoglobulinas
Linfócitos B1:
- Derivadas do fígado fetal
- Diversidade limitada de BCR (não expressa enzima que adiciona nucleotídeos- TnT)
- Autorrenovável encontrada no peritônio e mucosas
- Secretam espontaneamente IgM em resposta a lipídios e polissacarídeos microbianos 
B2 da zona marginal:
- Localizadas nas proximidades do seio marginal no baço. 
- Semelhantes a B1 – diversidade BCR limitada e resposta a antigenos polissacarideos e geração de anticorpos naturais. 
- Podem mediar respostas dependentes de células T
- IgM na superfície 
Ativação de linfócitos T:
- Reconhecimento e ativação: proliferação e diferenciação de célula B 
- Só tem resposta se a célula for ativada
- Expansão clonal e depois diferencia (secreção de anticorpos; mudança de isotipo; maturação de afinidade; células B de memória)
- Existem células de memória de vida curta ou longa (plasmócito)
- Timo dependente: 
. Na superfície de linfócito B tem as imunoglobulinas 
. Estimulada por antígenos proteicos 
. Sinal 1: BCR 
. Sinal 2: LT helper (auxiliar- CD40L)
. LT auxiliar reconhece complexo peptídeo-MHC 
. Anticorpos com troca de isotipo e de alta afinidade 
. Célula B de memória, plasmócitos de vida longa
. Células do folículo- células B em contato com antígeno proteico- deve apresentar pro LT auxiliar 
 Reconhecimento de antígeno (LT e LB): plasmócito de vida curta- reação no centro germinativo
 A reação no centro germinativo vai ser importante para desencadear e desenvolver plasmócitos de vida longa, troca de isotipo
. Mecanismos de ativação de célula B mediada por célula T auxiliar:
. CD40- CD40L: síntese de IL2 pelo LT: sinaliza para que a célula B possa proliferar 
. Só o fato de reconhecer não garante resposta. Só garante quando além do reconhecimento, tem ativação 
. Mutações no CD40L: síndrome de hiper-IgM ligada ao X 
. Vírus Epstein-Barr: infeta LB e induz sua proliferação- proliferação descontrolada- linfoma. A proteína do vírus se associa às mesmas moléculas que o CD40 acionando a proliferação de LB
- Centro germinativo: interação com célula dendrítica folicular: maturação de afinidade, troca de isotipo. Mutações para tornar aquela região mais compatível com o antígeno 
- Célula T folicular interage com o LB (CD40-CD40L)
- Troca de isotipo da cadeia pesada Ig
. Precisa da interação CD40-CD40L
. Dependendo da citocina produzida, gera um tipo específico de cadeia/ anticorpo
. IgM: ativa complemento- ligado a antígeno 
. IgG: opsonização e fagocitose; ativação de complemento- deve estar ligado a antígeno; imunidade neonatal- transferência placentária
. IgE: imunidade contra helmintos e alérgica
. IgA: imunidade de mucosas
- Recombinação de troca:
. Ligação ao CD40 induz a enzima AID para ter a troca de isotipo 
. AIS é dirigida às regiões de troca
- Maturação de afinidade: 
. Ac liga ao antígeno, pode ter o AC ligando perfeitamente ao antígeno a partir de maturação de afinidade 
. Quando entra em contato com o antígeno repetidas vezes, vai sofrendo mutações para que tenha uma ligação cada vez melhor ao antígeno 
. As mutações vão acontecendo na região variável 
. Ac de alta afinidade: não liga de forma perfeita, mas fica bem ajustada
. Quanto mais exposições, mais aumenta a afinidade
. Imunoglobulinas que ligam mais firmemente ao epítopo 
. Relação com a avidez: força total de ligação 
- Timo independente: 
. Liga direto nos antígenos 
. Antígenos: polissacarídeo, lipídeos
. Ligação cruzada
. Sem participação de T 
. Principalmente produção de IgM
. Anticorpos de baixa afinidade
. Plasmócitos de vida curta 
. Maioria multivalente: epítopos idênticos repetidos 
. Segundo sinal: ligação cruzada BCR; ativa sistema complemente
. Pouca troca de isotipo 
. Anticorpos naturais (sem exposição evidente a patógenos)
. Para ter resposta, precisa que a célula esteja ativada
. BCR reconhece o antígeno na superfície do microrganismo – complemento é ativado: componentes que se quebram e geram fragmentos: CD3 recobre a superfície da bactéria: opsonização- LB começa a expressar receptor de complemento (CR2)
 Receptores do tipo Toll: PAMPs padrões moleculares nas bactérias para ativação do Toll- sinalização ao BCR: proliferação e diferenciação
Respostas humorais primária e secundária:
- IgM alta: fase aguda 
- IgG alta: fase crônica
- Contato com determinado antígeno: precisa de um tempo para a resposta primária- produção de anticorpo e desencadeamento de plasmócitos de vida longa
. Contato depois com o mesmo antígeno: resposta rápida: já existe plasmócitos, eles só precisam secretar as imunoglobulinas 
- Célula B folicular em contato com antígeno proteico, desencadeia resposta timo-dependente: troca de isotipo; alta afinidade; plasmócitos de vida longa
- Células B da zona marginal: timo-independente; principalmente IgM; plasmócitos de vida curta 
- Células B1: plasmócitos de vida curta 
Vias de liberação do antígeno para células B foliculares:
- Quando há reconhecimento do BCR no antígeno, a célula pode proliferar; responder a citocinas; migração do folículo para células T; interação com células T auxiliares 
Diferenciação de LB em plasmócitos:
- Plasmócito de vida curta: resposta T-independente e início da T dependente
- Plasmócito de vida longa: T-dependente
- Alteração nas cadeias pesadas das Ig da forma de membrana para forma secretável- Aumento do volume das células
Geração de células de memoria
- T- dependentes
- Geradas durante reação do centro germinativo 
- Rápidas diante introdução de antígeno
Regulação da ativação de célula B:
- Regulação negativa da produção de anticorpos: inibe quando já tem muitas
- IgG inibe a ativação de LB 
- Imunocomplexos se ligam ao receptor pela região Fc- recebe a imunoglobulinas
 . Imunocomplexo: anticorpo ligação ao antígeno
- Motivo de inibição ITIM
- Inibir a produção descontrolada de anticorpo : muito anticorpo não é sinal de proteção: pode lesar