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03/04/2022 15:24 Canalopatias - PMC https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3935107/ 1/25 Coreano J Pediatr. 2014 janeiro; 57(1): 1–18. Publicado online em 31 de janeiro de 2014. doi: 10.3345/kjp.2014.57.1.1 Canalopatias June-Bum Kim , MD, PhD Abstrato As canalopatias são um grupo heterogêneo de distúrbios resultantes da disfunção dos canais iônicos lo- calizados nas membranas de todas as células e de muitas organelas celulares. Estas incluem doenças do sistema nervoso (por exemplo, epilepsia generalizada com convulsões febris mais, enxaqueca hemiplégica familiar, ataxia episódica e paralisia periódica hipercalêmica e hipocalêmica), do sistema car- diovascular (por exemplo, sıńdrome do QT longo, sıńdrome do QT curto, sıńdrome de Brugada e taquicar- dia ventricular polimór�ica catecolaminérgica), o sistema respiratório (p. diabetes insıṕido, doença renal policıśtica autossômica dominante e hipomagnesemia com hipocalcemia secundária) e o sistema imunológico (p. O campo das canalopatias está se expandindo rapidamente, assim como a utilidade dos estudos moleculares-genéticos e eletro�isiológicos. Esta revisão fornece uma breve visão geral e atualização das canalopatias, com foco nos avanços recentes nos mecanismos �isiopatológicos que podem ajudar os médicos a entender, diagnosticar e desenvolver tratamentos para essas doenças. assim como a utilidade dos estudos genético-moleculares e eletro�isiológicos. Esta revisão fornece uma breve visão geral e atualização das canalopatias, com foco nos avanços recentes nos mecanismos �isiopatológicos que podem ajudar os médicos a entender, diagnosticar e desenvolver tratamentos para essas doenças. assim como a utilidade dos estudos genético-moleculares e eletro�isiológicos. Esta revisão fornece uma breve visão geral e atualização das canalopatias, com foco nos avanços recentes nos mecanismos �isiopatológicos que podem ajudar os médicos a entender, diagnosticar e desenvolver tratamentos para essas doenças. Palavras-chave: Canalopatias, Canais iônicos, Genética, Fisiopatologia Introdução As canalopatias são doenças que se desenvolvem devido a defeitos nos canais iônicos causados por fato- res genéticos ou adquiridos.Figura 1). Mutações em genes que codi�icam canais iônicos, que prejudicam a função do canal, são a causa mais comum de canalopatias. Consistente com a distribuição dos canais iôni- cos por todo o corpo humano, os defeitos dos canais iônicos têm sido implicados em uma ampla varie- dade de doenças, incluindo epilepsia, enxaqueca, cegueira, surdez, diabetes, hipertensão, arritmia car- dıáca, asma, sıńdrome do intestino irritável e câncer 1 - 3) . De volta ao to https://dx.doi.org/10.3345%2Fkjp.2014.57.1.1 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Kim%20JB%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24578711 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3935107/figure/F1/ 03/04/2022 15:24 Canalopatias - PMC https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3935107/ 2/25 Figura 1 Dois tipos principais de canalopatias. Há notável heterogeneidade causal (especialmente genética) e variabilidade fenotıṕica nas canalopatias, o que torna as doenças difıćeis de classi�icar. Esta revisão irá categorizar as canalopatias com base no sis- tema de órgãos com o qual elas estão predominantemente associadas em aspectos clıńicos e �isiopatoló- gicos. A nomenclatura das doenças genéticas descritas neste artigo pode ser encontrada no site Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM): http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim . Canais iônicos Os canais iônicos são proteıńas transmembranares que permitem o �luxo passivo de ıóns, tanto para den- tro quanto para fora das células ou organelas celulares, seguindo seus gradientes eletroquıḿicos. Como o �luxo de ıóns através de uma membrana resulta em correntes elétricas, os canais iônicos desempenham um papel fundamental na geração do potencial de membrana e funcionam em diversas atividades celula- res, como transdução de sinal, liberação de neurotransmissores, contração muscular, secreção hormonal, regulação de volume, crescimento, motilidade. e apoptose. Os canais iônicos podem ser classi�icados de acordo com os tipos de ıóns que passam por eles, os fatores de sua passagem, seus padrões de expressão tecidual e suas caracterıśticas estruturais. Os canais iônicos normalmente existem em um dos três esta- dos: aberto, inativado fechado (perıódo refratário) e fechado em repouso (Figura 2). O gating (abertura e fechamento) dos canais iônicos é controlado por diversos fatores, como potencial de membrana (volta- gem), ligantes (por exemplo, hormônios e neurotransmissores), segundos mensageiros (por exemplo, cál- cio e nucleotıd́eos cıćlicos), luz, temperatura e mecanismos mecânicos. mudanças. Os canais iônicos são formados a partir de uma única proteıńa (por exemplo, regulador de condutância transmembrana da �i- brose cıśtica, um canal de cloreto) ou, mais comumente, de um conjunto de várias subunidades, cada uma proteıńa codi�icada por um gene diferente. Mais de 400 genes de canais iônicos foram identi�icados 4) . A diversidade adicional vem de uma série de mecanismos, que incluem o uso de múltiplos promotores, spli- cing alternativo, modi�icações pós-traducionais, montagem heteromérica de diferentes subunidades prin- cipais e interação com proteıńas acessórias.5) . De volta ao to https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3935107/figure/F1/ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3935107/figure/F1/ http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3935107/figure/F2/ 03/04/2022 15:24 Canalopatias - PMC https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3935107/ 3/25 Figura 2 Modelos tridimensionais representando canais de sódio dependentes de voltagem em 3 estados diferentes. Canalopatias no sistema nervoso Os canais iônicos são fundamentais na sinalização neuronal e, assim, as canalopatias podem ser encon- tradas em um grande e crescente número de distúrbios do sistema nervoso.tabela 1). Entre as primeiras canalopatias geneticamente caracterizadas e melhor compreendidas estão aquelas que levam a distúr- bios primários do músculo esquelético. Essas desordens musculares exibem um espectro clıńico que va- ria de miotonia (hiperexcitabilidade muscular) a paralisia �lácida (hipoexcitabilidade muscular).Fig. 3). Pacientes com miotonia congênita apresentam crises de extrema rigidez muscular devido ao atraso no relaxamento causado por atividades elétricas sustentadas no músculo. Tanto o tipo dominante (doença de Thomsen) quanto o recessivo (doença de Becker) da doença são causados por mutações de perda de função em um único gene, CLCN1, que codi�ica o canal de cloreto do músculo esquelético, ClC-1. Os canais ClC-1 estabilizam o potencial de membrana em repouso e contribuem para a repolarização da membrana após potenciais de ação nas células musculares esqueléticas. Quando os potenciais de ação são desenca- deados, os ıóns potássio �luem para fora da célula e para o lıq́uido extracelular e o sistema tubular trans- verso. De acordo com a equação de Nernst, a membrana tende a se despolarizar à medida que os nıv́eis extracelulares de potássio aumentam. A perda funcional dos canais ClC-1 reduz a corrente de entrada de cloreto necessária para compensar a despolarização induzida pelo acúmulo de potássio nos túbulos transversos, resultando em disparos repetitivos espontâneos de potenciais de ação e uma taxa mais lenta de repolarização 7) . De volta ao to https://www.ncbi.nlm.nih.gov/core/lw/2.0/html/tileshop_pmc/tileshop_pmc_inline.html?title=Click%20on%20image%20to%20zoom&p=PMC3&id=3935107_kjped-57-1-g002.jpg https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3935107/figure/F2/ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3935107/table/T1/ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3935107/figure/F3/ 03/04/2022 15:24 Canalopatias - PMC https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3935107/4/25 Fig. 3 Diagrama mostrando um espectro clıńico de canalopatias musculares que variam de miotonia a paralisia �lácida. De volta ao to https://www.ncbi.nlm.nih.gov/core/lw/2.0/html/tileshop_pmc/tileshop_pmc_inline.html?title=Click%20on%20image%20to%20zoom&p=PMC3&id=3935107_kjped-57-1-g003.jpg https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3935107/figure/F3/ 03/04/2022 15:24 Canalopatias - PMC https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3935107/ 5/25 tabela 1 Canalopatias do sistema nervoso A nomenclatura é baseada no OMIM e no atual relatório da International League Against Epilepsy Commission 6) . De volta ao to 03/04/2022 15:24 Canalopatias - PMC https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3935107/ 6/25 A paralisia periódica hipercalêmica é uma doença autossômica dominante caracterizada por ataques re- correntes de fraqueza muscular e miotonia leve com hipercalemia transitória concomitante. Os sintomas geralmente duram de minutos a horas e são desencadeados por jejum, ingestão de alimentos contendo potássio ou exercıćios vigorosos. A normocalemia transitória, ou mesmo a hipocalemia, pode ser medida durante as crises, tornando a doença ocasionalmente difıćil de diagnosticar 8) . Mutações de ganho de função no gene do canal de sódio dependente de voltagem do músculo esquelético, SCN4A, prejudicam a inativação do canal e causam uma corrente de entrada de sódio persistente, o que leva ao aumento da ex- citabilidade da membrana e miotonia ou à redução da excitabilidade com paralisia �lácida, dependendo do grau de despolarização da membrana. A despolarização leve da membrana permite que os canais de sódio do tipo selvagem oscilem entre a recuperação da inativação e a reativação por canais mutantes, o que resulta no disparo repetitivo do potencial de ação que pode levar à miotonia. A despolarização mais grave inativa a maioria dos canais de sódio e causa inexcitabilidade da membrana e paralisia �lácida 7) . A despolarização prolongada da membrana aumenta a atividade dos canais de potássio dependentes de voltagem, que ampli�ica o e�luxo de potássio das células musculares e, assim, aumenta os nıv́eis séricos de potássio 9). Os distúrbios alélicos com certos fenótipos que se sobrepõem aos da paralisia periódica hi- percalêmica são a miotonia agravada por potássio e a paramiotonia congênita, nas quais mutações no SCN4A resultam em uma função de ganho de canal semelhante à descrita acima. O exercıćio piora a rigi- dez muscular na paramiotonia congênita, enquanto a miotonia clássica é aliviada pelo exercıćio (daı ́a mi- otonia paradoxal ou paramiotonia ). A paralisia periódica hipocalêmica é a forma mais comum de paralisia periódica e a maioria dos casos é causada por mutações no gene do canal de cálcio dependente de voltagem do músculo esquelético, CACNA1S , ou no gene do canal de sódio, SCN4A 10) . Estando localizada na extremidade hipoexcitável do espectro das canalopatias musculares, a miotonia não é detectada nesta doença. A duração dos ataques paralıt́icos é maior do que na paralisia periódica hipercalêmica (geralmente por horas e às vezes dias). Embora os músculos respiratórios e cardıácos geralmente permaneçam inalterados na paralisia periódica hipocalêmica, insu�iciência respiratória com risco de vida e arritmias cardıácas foram relatadas dentro e fora do paıś 10 - 12). Sabe-se que os canais mutantes responsáveis pela paralisia periódica hipocalêmica geram uma corrente de fuga de cátions para dentro (referida como a corrente do poro-gatilho), que torna as �ibras musculares de pacientes suscetıv́eis à despolarização aberrante em resposta a baixos nıv́eis de potássio extracelular 13 , 14) . Alterações na expressão, localização subcelular e/ou cinética de canais de potássio não mutados, que reduzem as correntes de saıd́a de potássio, têm sido implicadas no desenvol- vimento de hipocalemia e despolarização patológica 15 - 17) . A razão pela qual os canais de potássio são afetados por mutações no CACNA1S ou SCN4Agene permaneceu por muito tempo indescritıv́el. No en- tanto, dado que as �ibras musculares esqueléticas de pacientes com paralisia periódica hipocalêmica pos- suem nıv́eis de cálcio intracelular mais elevados do que as células normais 17) , agora parece que os ca- nais de potássio ativados por cálcio são a chave para esse enigma. De fato, identi�icamos recentemente a distribuição subcelular alterada de um canal de potássio ativado por cálcio em células musculares esque- léticas de pacientes com paralisia periódica hipocalêmica (em preparação). A sıńdrome de Andersen-Tawil é outro exemplo de canalopatias que exibem paralisia periódica discalê- mica (hiper ou, mais tipicamente, hipocalêmica) juntamente com caracterıśticas dismór�icas caracterıśti- cas (p. -canal reti�icador de potássio, Kir2.1. Kir2.1 estabiliza o potencial de membrana em repouso nas células do músculo cardıáco e esquelético e é responsável por encerrar a fase de repolarização do poten- cial de ação cardıáco. Mutações de perda de função que alteram a cinética ou o tráfego de membrana dos canais Kir2.1 resultam em despolarização sustentada e repolarização cardıáca retardada com risco au- mentado de arritmia na sıńdrome de Andersen-Tawil 18) . A sıńdrome miastênica congênita é um grupo heterogêneo de distúrbios genéticos da junção neuromus- cular que podem surgir de defeitos pré-sinápticos, sinápticos ou pós-sinápticos. A maioria dos defeitos são pós-sinápticos, sendo a maioria deles causada por mutações no receptor nicotıńico de acetilcolina muscular (nAChR), um canal de cátions não seletivo controlado por ligantes. A ativação de nAChRs pela acetilcolina liberada dos terminais nervosos motores causa in�luxo de sódio nas células musculares, o que De volta ao to 03/04/2022 15:24 Canalopatias - PMC https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3935107/ 7/25 induz a despolarização da membrana celular e a subsequente liberação citosólica de cálcio do retıćulo sarcoplasmático (RS) que é necessária para a contração muscular. Assim, defeitos nos nAChRs levam à fa- lha da transmissão sináptica na junção neuromuscular e os consequentes sintomas da sıńdrome miastê- nica congênita, que incluem fraqueza fatigável dos olhos, músculos bulbares e dos membros ocorrendo logo após o nascimento ou na primeira infância. A atividade diminuıd́a de nAChR também pode resultar de uma montagem defeituosa do canal causada por mutações na rapsina (proteıńa associada ao receptor da sinapse) ou MuSK (quinase especı�́ica do músculo)19) . Mutações em nAChRs também podem causar múltiplas sıńdromes de pterıǵio que compreendem um grupo de distúrbios com múltiplas anomalias congênitas, sugerindo que o nAChR é vital para a organogênese, bem como para a transdução de sinal neuromuscular. As caracterıśticas fenotıṕicas da sıńdrome miastênica congênita são semelhantes às da miastenia gravis, mas a sıńdrome miastênica congênita não é uma doença autoimune. As canalopatias neurológicas de etiologia autoimune serão discutidas na seção sobre o sistema imunológico. As canalopatias que afetam principalmente os neurônios incluem certos tipos de epilepsia, ataxia, enxa- queca, hiperecplexia, cegueira, surdez e sıńdromes de dor periférica. A epilepsia generalizada com con- vulsões febris plus (GEFS+) é uma sıńdrome de epilepsia familiar que apresenta um amplo espectro de fenótipos clıńicos que vão desde as convulsões febris clássicas até a sıńdrome de Dravet 20) . A sıńdrome de Dravet (também conhecida como epilepsia mioclônica grave da infância) é a forma mais grave que re- sulta de mutações em um gene do canal de sódio dependente de voltagem, SCN1A , ou um gene receptor do ácido γ-aminobutıŕico (GABA), GABRG2 21). Pacientes com sıńdrome de Dravet sofrem de convulsões refratárias, ataxia e atraso grave no desenvolvimentocom resultados ruins. O canal Nav1.1, que é codi�i- cado por SCN1A , é um dos nove subtipos α (Nav1.1-Nav1.9) de canais de sódio dependentes de voltagem e este subtipo é preferencialmente expresso em neurônios GABAérgicos. O GABAA, que é codi�i- cado por GABRG2 , é o principal receptor de neurotransmissor inibitório no sistema nervoso central (SNC). Disfunção dos canais Nav1.1 ou GABA receptores podem levar à redução da excitabilidade dos neurônios GABAérgicos, resultando em hiperexcitabilidade cerebral em pacientes com sıńdrome de Dravet. Foi proposta uma correlação entre o aumento da gravidade da disfunção Nav1.1 e a gravidade fe- notıṕica no espectro GEFS+: o comprometimento leve causa convulsões febris e o defeito grave leva à sıń- drome de Dravet 20) . Mutações nos receptores GABA também foram identi�icadas em outros tipos de epilepsia, como epilepsia mioclônica juvenil e epilepsia ausência da infância 22 - 25) . Outros exemplos de canalopatias alélicas no SNC incluem enxaqueca hemiplégica familiar tipo 1 (FHM1), ataxia episódica tipo 2 (EA2) e ataxia espinocerebelar tipo 6 (SCA6), cada uma das quais está associada a diferentes mutações no mesmo gene, CACNA1A , que codi�ica a subunidade α1 formadora de poros do ca- nal de cálcio dependente de voltagem do tipo P/Q, Cav2.1. Mutações responsáveis por FHM1 produzem efeitos de ganho de função nos canais Cav2.1, que aumentam a atividade do canal, transmissão sináptica e suscetibilidade à depressão de disseminação cortical 26) , enquanto as mutações alélicas responsáveis por EA2 induzem uma função de perda de canal, o que resulta na diminuição das correntes de cálcio atra- vés do Cav2.1 27). Cav2.1 é altamente expresso em células cerebelares de Purkinje, nas quais o canal me- deia a liberação de neurotransmissores. A atividade reduzida do canal Cav2.1 pode levar a uma diminui- ção nos sinais de saıd́a das células de Purkinje e, assim, contribui para a disfunção cerebelar na EA2. A SCA6 é causada por expansões de repetição CAG em CACNA1A que conferem um efeito tóxico de ganho de função: os canais Cav2.1 mutantes são degradados de forma incompleta e formam agregados insolúveis e corpos de inclusão dentro das células de Purkinje 28) . As discinesias paroxıśticas familiares, que incluem discinesia paroxıśtica cinesigênica, discinesia paroxıś- tica não cinesigênica, discinesia paroxıśtica induzida por esforço e discinesia paroxıśtica hipnogênica, são um grupo emergente de canalopatias. A discinesia hipnogênica paroxıśtica, que também é chamada de epilepsia do lobo frontal noturna autossômica dominante em certos casos, é uma epilepsia parcial carac- terizada por breves convulsões durante o sono. A doença tem sido associada a mutações em genes neuro- nais nAChR ( CHRNA2 , CHRNA4 e CHRNB2 ) e um gene de canal de potássio ativado por cálcio ( KCNT1 ) 29). Mutações nos genes nAChR neuronais resultam em aumento da sensibilidade à acetilcolina ou redu- ção da dependência de cálcio da resposta do receptor 30) . receptor A A De volta ao to 03/04/2022 15:24 Canalopatias - PMC https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3935107/ 8/25 A hiperecplexia hereditária, também chamada de doença do sobressalto ou sıńdrome do bebê rıǵido, é uma das primeiras canalopatias controladas por ligantes a serem caracterizadas; esta doença é causada por mutações que alteram a cinética ou a densidade da membrana do canal de cloreto do receptor de gli- cina α1β heteromérico. A glicina é um importante neurotransmissor inibitório no SNC, e os receptores de glicina são predominantemente expressos pelos interneurônios inibitórios da medula espinhal e do tronco cerebral. A função prejudicada dos receptores de glicina ou proteıńas associadas manifesta os sin- tomas clıńicos caracterıśticos da hiperecplexia, incluindo respostas de sobressalto exageradas e hiperto- nia acentuada em resposta a estıḿulos táteis ou auditivos súbitos. O inıćio do episódio inicial ocorre já no perıódo neonatal e os sintomas tendem a desaparecer com a idade 31) . Uma sıńdrome multifacetada chamada EAST (epilepsia, ataxia, surdez neurossensorial e tubulopatia) ou SeSAME (convulsões, surdez neurossensorial, ataxia, retardo mental e desequilıb́rio eletrolıt́ico) foi re- centemente descrita por dois grupos independentes 32 , 33 . Esta sıńdrome é causada por mutações de perda de função em um canal de potássio reti�icador interno, Kir4.1, que tem um papel central na função glial, excitabilidade neuronal e homeostase sistêmica do potássio 33) . As canalopatias da dor são outra classe emergente de distúrbios neurológicos em que os canais disfuncio- nais representam potenciais alvos farmacêuticos. Vários canais diferentes são amplamente expressos em neurônios nociceptivos, e descobriu-se que dé�icits nos canais estão associados a diversas etapas de vias defeituosas da dor. Sıńdrome de dor episódica familiar, eritermalgia primária (ou eritromelalgia) e trans- torno de dor extrema paroxıśtica, todos os quais geralmente começam na infância, são conhecidos por re- sultar de mutações de ganho de função de um canal de sódio dependente de voltagem, Nav1.7 , ou um ca- nal catiônico de potencial receptor transitório (TRP), TRPA1, que causa disparos elétricos anormais, tor- nando os neurônios hiperexcitáveis 34). Por outro lado, mutações de perda de função de Nav1.7 levam à indiferença congênita à dor 35) . A neuropatia hereditária motora e sensorial tipo IIC (também conhecida como doença de Charcot-Marie-Tooth tipo 2C), atro�ia muscular espinhal distal congênita e atro�ia mus- cular espinhal escapuloperoneal são distúrbios alélicos com fenótipos sobrepostos derivados de muta- ções em um gene do canal de cátions TRP, TRPV4 . Mutações TRPV4 também têm sido implicadas em dis- plasias esqueléticas que incluem displasia metatrópica, displasia espondilometa�isária tipo Kozlowski, braquiolmia tipo 3, displasia espondiloepi�isária tipo Maroteaux, artropatia digital familiar com braqui- dactilia e displasia parastremática 36). Os canais TRP são canais de cátions não seletivos que desempe- nham papéis crıt́icos na sinalização intracelular e na homeostase de cálcio e/ou magnésio. Os canais TRP de mamıf́eros pertencem a seis subfamıĺias: TRP canônico (TRPC), TRP vanilóide (TRPV), TRP melasta- tina (TRPM), TRP anquirina (TRPA), TRP policistina (TRPP) e TRP mucolipina (TRPML). Mutações do ca- nal TRPML1 (também denominado mucolipina 1), um membro da subfamıĺia TRPML, causam mucolipi- dose tipo IV, um distúrbio de armazenamento lisossômico neurodegenerativo autossômico recessivo que se caracteriza por atraso psicomotor grave e de�iciência visual que piora com o tempo. Mutações de perda de função dos canais TRPML1 demonstraram perturbar a permeabilidade ao cálcio e a acidi�icação lisos- somal nas células afetadas 37), mas o mecanismo �isiopatológico preciso subjacente às manifestações clı-́ nicas das mutações ainda precisa ser elucidado. Canalopatias no sistema cardiovascular Os potenciais de ação cardıácos são gerados a partir de um delicado equilıb́rio de várias correntes iônicas 38) (Fig. 4). Quando este equilıb́rio é perturbado pela disfunção do canal iônico, podem ocorrer arritmias cardıácas com risco de vida. As canalopatias cardıácas são provavelmente responsáveis por aproximada- mente metade dos casos de sıńdrome da morte súbita arrıt́mica 39) e por pelo menos um em cada cinco casos de sıńdrome da morte súbita infantil 40) . Mutações nos genes dos canais de cálcio, sódio, potássio e TRP foram identi�icadas como causadoras de uma variedade de distúrbios arrıt́micos cardıácos.mesa 2 ), e polimor�ismos têm sido sugeridos como fatores de risco 41) . De volta ao to https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3935107/figure/F4/ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3935107/table/T2/ 03/04/2022 15:24Canalopatias - PMC https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3935107/ 9/25 Fig. 4 Principais correntes iônicas que contribuem para o potencial de ação do miócito cardıáco em relação ao eletrocardio- grama de superfıćie. I , corrente transitória de potássio para fora; I , corrente de entrada de cálcio tipo L; I , cor- rente de potássio reti�icadora retardada rápida; I , corrente de potássio reti�icadora retardada lenta; I , corrente de potássio reti�icadora interna. to1 Ca,L Kr Ks K1 De volta ao to https://www.ncbi.nlm.nih.gov/core/lw/2.0/html/tileshop_pmc/tileshop_pmc_inline.html?title=Click%20on%20image%20to%20zoom&p=PMC3&id=3935107_kjped-57-1-g004.jpg https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3935107/figure/F4/ 03/04/2022 15:24 Canalopatias - PMC https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3935107/ 10/25 mesa 2 Canalopatias cardıácas Os nomes alternativos estão entre parênteses. O primeiro distúrbio cardıáco geneticamente identi�icado é a sıńdrome congênita do QT longo (SQTL). A SQTL congênita, a forma mais comum de canalopatia cardıáca, é caracterizada por repolarização ventri- cular prolongada, predispondo a um alto risco de taquiarritmias ventriculares (por exemplo, torsade de pointes), sıńcope e morte súbita cardıáca. Até o momento, 13 tipos de SQTL foram associados a mutações em genes que codi�icam canais iônicos ou proteıńas associadas 42) . A SQTL também pode ser induzida por fatores adquiridos, como doenças adquiridas, drogas e anormalidades eletrolıt́icas (hipocalcemia, hi- pocalemia e hipomagnesemia). Mutações de perda de função de genes de canais de potássio ( KCNQ1 , KCNH2 , KCNE1 , KCNE2 , KCNJ2, e KCNJ5 ) na SQTL reduzem as correntes repolarizantes (I , I e I ) necessárias para encerrar o potencial de ação cardıáco, levando a um prolongamento do intervalo QT. Mutações de ganho de função nos genes do canal de cálcio ( CACNA1C ) e do canal de sódio ( SCN5A e SCN4B ) na SQTL causam atraso no fechamento e inativação do canal, responsável por correntes de en- trada prolongadas e despolarização com o consequente aumento do intervalo QT. Por outro lado, muta- ções de perda de função em genes de canais de cálcio ( CACNA1C , CACNB2 e CACNA2D1 ) e mutações de ganho de função em genes de canais de potássio (KCNH2 , KCNQ1 e KCNJ2 ) aumentam a repolarização, resultando no encurtamento anormal do potencial de ação cardıáco na sıńdrome do QT curto 43) . Mutações de perda de função nos genes dos canais de sódio foram identi�icadas como causadoras da sıń- drome de Brugada, �ibrilação atrial familiar, sıńdrome do nódulo sinusal, bloqueio cardıáco familiar e pa- rada atrial 44) . Vale ressaltar que tanto as mutações de ganho de função (que diminuem a duração do po- Kr Ks Kir De volta ao to 03/04/2022 15:24 Canalopatias - PMC https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3935107/ 11/25 tencial de ação) quanto as mutações de perda de função (que aumentam a duração do potencial de ação) em genes de canais de potássio predispõem à �ibrilação atrial 45). Isso demonstra um equilıb́rio eletro�i- siológico atrial preciso no qual pequenos distúrbios em qualquer direção podem causar �ibrilação atrial. Canais ativados por hiperpolarização, controlados por nucleotıd́eos cıćlicos (HCN) contribuem para a corrente do marcapasso ( I ) que é responsável por gerar e regular o ritmo cardıáco. Mutações de perda de função de HCN4, a principal subunidade do canal HCN em células marcapasso, causam bradicardia 46) . Além disso, as taquiarritmias cardıácas também demonstraram estar associadas a canais HCN4 disfunci- onais 47 , 48) . Embora o papel patogênico das mutações do canal HCN nas taquiarritmias cardıácas ainda não tenha sido determinado, uma das pistas pode ser encontrada na função sugerida de I na prevenção de arritmias ventriculares induzidas por bradicardia por inibir a pós-despolarização precoce 48). A taquicardia ventricular polimór�ica catecolaminérgica (TVPC) é caracterizada pelo desenvolvimento de taquicardia ventricular polimór�ica bidirecional após exposição à estimulação adrenérgica em um cora- ção normal. Experimentar estresse emocional ou fıśico pode induzir tontura, sıńcope e/ou morte súbita cardıáca em pacientes com TVPC. As manifestações ocorrem na infância ou adolescência, com inıćio mé- dio aos 7-9 anos 49) . A TVPC pode ser herdada de forma autossômica dominante ou recessiva. A forma autossômica dominante de CPVT (CPVT tipo 1) é causada por mutações de ganho de função no RYR2, o gene que codi�ica o receptor cardıáco de rianodina 2 (RYR2), um componente importante dos canais RYR2. Os canais RYR2 mediam a liberação de cálcio do RS para o citosol após a despolarização da mem- brana celular. O fechamento defeituoso dos canais RYR2 resulta em extravasamento de cálcio intracelular do RS, o que leva ao aumento do potencial de pós-despolarizações tardias e subsequente taquicardia ven- tricular 50) . Canalopatias no sistema respiratório Existem vários canais iônicos expressos em células das vias aéreas que foram avaliados, cuja função pode contribuir para condições patogênicas, mas as canalopatias no sistema respiratório podem não represen- tar patologias comuns em populações asiáticas. Isso ocorre em parte porque a �ibrose cıśtica (FC) - a pri- meira identi�icada e a canalopatia mais comum que afeta o sistema respiratório em populações ociden- tais - raramente é diagnosticada em pessoas asiáticas. A FC é a doença genética mais prevalente na popu- lação caucasiana, com incidência de aproximadamente 1 em 2.500 nascidos vivos 51). Pacientes com FC são vulneráveis a infecções e in�lamações pulmonares graves e crônicas, que levam a danos irreversıv́eis das vias aéreas e insu�iciência respiratória na maioria dos casos. A FC apresenta um amplo espectro de sintomas: as formas leves podem ser quase assintomáticas, sendo diagnosticadas na meia-idade como afetando um único órgão, enquanto as formas graves se manifestam não apenas nas vias aéreas, mas tam- bém nos sistemas digestivo e reprodutivo, com alguns dos sintomas ocorrendo precocemente como no pré-natal 51) . A FC é causada por mutações no gene regulador da condutância transmembrana da �ibrose cıśtica (CFTR). O CFTR funciona como um canal de cloreto na membrana apical do epitélio, onde o canal con- trola o volume de lıq́uido nas superfıćies epiteliais secretando cloreto e inibindo a absorção de sódio. Mais de 1.600 mutações no gene CFTR foram identi�icadas 51) . Considera-se que essas mutações, que produzem efeitos funcionais variados na CFTR, causam um �luxo transepitelial anormal de cloreto e só- dio, que é acompanhado pelo �luxo passivo de água e resulta em depleção de lıq́uido na camada super�i- cial epitelial. A depleção do lıq́uido da superfıćie das vias aéreas, que prejudica a função ciliar e a depura- ção mucociliar, pode levar a infecções pulmonares recorrentes e in�lamação crônica em pacientes com FC52) . O aumento do conhecimento do mecanismo �isiopatológico molecular subjacente à FC levou a uma variedade de ensaios clıńicos ativos para identi�icar tratamentos direcionados, como medicamentos especı�́icos de canais e terapia gênica. f f De volta ao to 03/04/2022 15:24 Canalopatias - PMC https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3935107/ 12/25 De�iciências no transporte de ıóns também têm sido implicadas na �isiopatologia da asma. De particular interesse é o papel dos canais iônicos na homeostase do cálcio intracelular nas vias aéreas asmáticas, o que pode contribuir para a contração do músculo liso em curto prazo e remodelação das vias aéreas em longo prazo 53) . Um aumento no nıv́el de cálcio citosólico ([Ca ] ) ativa quase todas as células do pul- mão, incluindo células epiteliais, endoteliais e musculares lisas, células imunes e neurônios vagais 54). Evidências crescentes indicamque um controle alterado da homeostase do cálcio intracelular pode ser a base bioquıḿica fundamental da asma. Vários canais de TRP, que desempenham um papel crıt́ico na ho- meostase do cálcio celular, têm sido associados à hiper-responsividade brônquica e remodelação das vias aéreas 55 - 59) . Múltiplos estudos de associação genômica independente de asma infantil revelaram uma associação consistente e forte com ORMDL3 , um gene que codi�ica uma proteıńa do retıćulo endoplasmá- tico (ER) que regula a homeostase do cálcio mediada por ER 60) . do retı-́ culo sarco/endoplasmático-ATPase 2 (SERCA2) demonstrou estar subjacente ao fenótipo secretor e hi- perproliferativo anormal do músculo liso das vias aéreas (ASM) na asma. Após as células ASM serem ati- vadas por uma elevação de [Ca ] , SERCA2 recaptura o cálcio citosólico no RS para restaurar a [Ca ] normal . Assim, a diminuição da expressão e atividade de SERCA2 causa um aumento sustentado da [Ca ] , o que leva a um retorno mais lento ao estado de repouso das células ASM na asma 61) . Sintomas respiratórios também podem se desenvolver em canalopatias associadas a outros sistemas, como insu�iciência respiratória com risco de vida na paralisia periódica hipocalêmica 11) , sıńdrome mi- astênica congênita 62) e sıńdrome do QT longo 63) . As manifestações respiratórias geralmente ocorrem quando os sintomas das doenças são graves. O manejo adequado das canalopatias, portanto, muitas vezes requer abordagens interdisciplinares. Canalopatias no sistema endócrino A atividade elétrica desempenha um papel essencial na secreção de insulina da célula β pancreática 64) . As células endócrinas, como os neurônios e outras células excitáveis, usam a atividade elétrica dos canais iônicos para manter ou regular várias funções �isiológicas. Defeitos nos canais iônicos têm demonstrado cada vez mais causar distúrbios endócrinos, incluindo aqueles que geralmente não são considerados ca- nalopatias.Tabela 3). Tabela 3 Canalopatias endócrinas O canal de potássio sensıv́el ao trifosfato de adenosina (K ) está envolvido em um amplo espectro de distúrbios secretores de insulina, desde diabetes mellitus neonatal até hipoglicemia hiperinsulinêmica familiar (também conhecida como hiperinsulinismo congênito). O canal K é um complexo hetero-oc- tamérico de 4 subunidades de canal de potássio reti�icadoras internamente, Kir6.x, que formam o poro, e 4 receptores de sulfonilureia, SURx, que regulam a função do canal. Os canais K são encontrados em vários órgãos e/ou tecidos, como pâncreas, cérebro, coração, músculo liso e músculo esquelético 16 , 65) . 2+ c Além disso, a expressão reduzida de Ca 2+ 2+ c 2+ c 2+ c ATP ATP ATP De volta ao to https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3935107/table/T3/ 03/04/2022 15:24 Canalopatias - PMC https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3935107/ 13/25 Nas células β pancreáticas, o K O canal é composto pelas subunidades Kir6.2 e SUR1 e funciona como um regulador chave da liberação de insulina. ATP e fosfatidilinositol 4,5-bifosfato afetam diretamente a subunidade Kir6.2, enquanto sulfonilureia e Mg-nucleotıd́eos controlam a atividade do canal através da subunidade SUR1. A razão [ATP]/[ADP] intracelular determina principalmente a atividade do canal K Um aumento no metabolismo da glicose leva à elevação do [ATP] intracelular, e a ligação do ATP ao Kir6.2 fecha os canais K , o que resulta em despolarização da membrana, in�luxo de cálcio e secreção de insu- lina. Por outro lado, quando os nıv́eis de glicose estão baixos, o Mg-ADP abre os canais K através da subunidade SUR1, induzindo e�luxo de potássio, hiperpolarização da membrana e excitabilidade reduzida das células β pancreáticas.65) . Assim, o canal K acopla o metabolismo à atividade elétrica. A atividade aumentada do canal K nas células β pancreáticas reduz a secreção de insulina, enquanto a atividade diminuıd́a do canal aumenta a secreção de insulina. Portanto, defeitos na atividade do canal K podem levar a um estado diabético ou hiperinsulinêmico. Mutações de ganho de função em ABCC8 e KCNJ11 , os genes que codi�icam as subunidades SUR1 e Kir6.2 do canal K , respectivamente, mantêm os canais abertos e causam diabetes mellitus neonatal. Por outro lado, mutações de perda de função nos mesmos genes fecham K canais e causar hipoglicemia hiperinsulinêmica. O mecanismo subjacente às mutações de ganho de função no diabetes mellitus neonatal é uma sensibilidade reduzida à ação inibitó- ria do ATP ou uma sensibilidade aumentada à ação estimuladora do ADP 66) . O diabetes mellitus neona- tal geralmente é diagnosticado nos primeiros 6 meses de vida. O diabetes mellitus neonatal transitório é diferenciado do diabetes mellitus neonatal permanente com base em sua remissão tipicamente dentro de 18 meses, com possıv́el recaıd́a durante a adolescência. As sulfoniluréias atuam diretamente na subuni- dade SUR1 de forma independente de ATP e podem inativar o K canais mesmo quando as mutações estão presentes. Portanto, as sulfonilureias proporcionam controle glicêmico tão bom, ou melhor, do que o obtido com a insulinoterapia na maioria dos casos de diabetes mellitus neonatal 66 , 67) . A extensão da atividade do canal K demonstrou estar correlacionada com a gravidade dos distúrbios secretores de insulina 68) (Fig. 5). Mutações completas de perda de função dos canais K levam a um fenótipo grave de hipoglicemia hiperinsulinêmica familiar, enquanto mutações que interrompem a função do canal resultam apenas parcialmente em um fenótipo menos grave, como na hipoglicemia infantil indu- zida por leucina. Da mesma forma, as mutações de ganho de função mais potentes dos canais K funda- mentam a trıáde de atraso no desenvolvimento, epilepsia e sıńdrome de diabetes neonatal (DEND), a forma mais grave dos fenótipos diabéticos 69). A sıńdrome DEND é uma forma sindrômica de múltiplos órgãos e permanente de diabetes mellitus neonatal na qual os pacientes apresentam, além do diabetes mellitus, atraso no desenvolvimento, epilepsia e fraqueza muscular. As subunidades Kir6.2 e SUR1 são ex- pressas em tecidos extrapancreáticos, incluindo o cérebro (Kir6.2 e SUR1) e músculo esquelético (Kir6.2), o que explica os sintomas neurológicos desencadeados pelos canais K hiperativos na sıń- drome DEND. Mutações que resultam em menor ganho funcional dos canais K produzem um fenótipo mais leve, como no diabetes mellitus neonatal transitório 68) . Fig. 5 Diagrama que ilustra a relação entre a atividade do canal K e distúrbios secretores de insulina. ATP ATP . ATP ATP ATP ATP ATP ATP ATP ATP ATP ATP ATP ATP ATP ATP De volta ao to https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3935107/figure/F5/ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/core/lw/2.0/html/tileshop_pmc/tileshop_pmc_inline.html?title=Click%20on%20image%20to%20zoom&p=PMC3&id=3935107_kjped-57-1-g005.jpg https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3935107/figure/F5/ 03/04/2022 15:24 Canalopatias - PMC https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3935107/ 14/25 O diabetes tipo 2 é amplamente reconhecido como um distúrbio poligênico que está associado a polimor- �ismos em muitos genes distintos; o efeito combinado desses polimor�ismos contribui para o desenvolvi- mento da doença, juntamente com fatores ambientais, idade e obesidade. Um polimor�ismo de nucleotı-́ deo único no códon 23 do gene KCNJ11 , que causa uma substituição de ácido glutâmico por lisina (E23K) em Kir6.2, tem sido fortemente associado a um aumento da suscetibilidade ao diabetes tipo 2 em vários grupos étnicos, embora o mecanismo patogênico ainda não foi de�inido 69) . A variante E23K pode possi- velmente causar uma redução na sensibilidade ao ATP do K canais, mas os efeitos funcionais de poli- mor�ismos individuais ligados a distúrbios poligênicos são considerados pequenos. Aparalisia periódica tireotóxica (PTP) é um distúrbio esporádico caracterizado por ataques episódicos de paralisia �lácida, hipocalemia e hipertireoidismo. A TPP, que é clinicamente semelhante à paralisia pe- riódica hipocalêmica familiar, é considerada uma condição potencialmente fatal devido ao comprometi- mento cardiopulmonar induzido por hipocalemia. A patogênese da TPP tem sido atribuıd́a há muito tempo ao aumento da atividade da Na -K ATPase estimulada por nıv́eis elevados de hormônio tireoidi- ano, catecolaminas e insulina. Recentemente, mutações no KCNJ18 , o gene que codi�ica os canais Kir2.6, foram identi�icadas em certos pacientes com TPP 70). Kir2.6 é um canal de potássio de reti�icação interna que medeia o e�luxo de potássio das células do músculo esquelético. Tem sido relatado que a corrente de Kir para fora é baixa nas �ibras musculares intercostais de pacientes com TPP 17) . Evidências acumula- das sugerem que a perda da função Kir2.6, juntamente com o aumento da atividade da Na -K ATPase, contribui para o desenvolvimento de hipocalemia e paralisia em pacientes com TPP. As catecolaminas e a insulina não apenas estimulam a Na -K ATPase, mas também inibem os canais Kir 71 . KCNJ18possui um elemento responsivo ao hormônio tireoidiano em sua região promotora, e a expressão desse gene é regulada pelos hormônios tireoidianos tanto em nıv́el transcricional quanto pós-traducional 70) . Portanto, considera-se que a suscetibilidade genética resultante de mutações no KCNJ18 , combinada com tireotoxicose, predispõe certos pacientes com TPP a ataques recorrentes de paralisia periódica hipocalê- mica. Mutações em outros genes de canais associados ao fenótipo TPP podem ser encontradas em pacien- tes sem mutações KCNJ18 . O aldosteronismo primário (AP) é a causa mais frequente de hipertensão secundária. Pacientes com PA apresentam hipertensão, nıv́eis plasmáticos elevados de aldosterona, baixa atividade da renina plasmá- tica e graus variados de hipocalemia e alcalose metabólica. Adenoma adrenal produtor de aldosterona e hiperplasia adrenal são causas comuns de PA. Recentemente, mutações em KCNJ5 , o gene que codi�ica um canal de potássio reti�icador interno, Kir3.4, mostraram estar envolvidos tanto na PA hereditária quanto na adquirida. Efeitos de ganho de função de mutações Kir3.4 têm sido sugeridos para resultar em uma perda de seletividade de canal para potássio e aumento da condutância de sódio, que induzem a des- polarização da membrana responsável pela secreção de aldosterona e proliferação celular no córtex adre- nal 72) . A osteopetrose é uma doença óssea metabólica hereditária caracterizada por um aumento da massa es- quelética, causada pela reabsorção óssea prejudicada que resulta da falta ou disfunção dos osteoclastos. Juntas, a osteopetrose e a osteoporose constituem as principais patologias esqueléticas humanas causa- das pelo desequilıb́rio entre a formação e a reabsorção óssea. Mutações de perda de função em CLCN7 , que codi�ica o canal 7 de cloreto dependente de voltagem (ClC-7), causam osteopetrose autossômica do- minante tipo 2 e osteopetrose autossômica recessiva tipo 4. Mutações de perda de função em OSTM1, que codi�ica a subunidade β auxiliar do canal ClC-7, dá origem à osteopetrose autossômica recessiva tipo 5. Os canais ClC-7 fornecem a condutância do cloreto necessária para a acidi�icação extracelular, processo es- sencial para a reabsorção óssea pelos osteoclastos 73) . Estudos têm sido realizados para identi�icar li- gantes especı�́icos de ClC-7 que permitem a modulação seletiva da atividade do canal ClC-7, que pode ser usado para tratar osteopetrose (abridores de ClC-7) e osteoporose (bloqueadores de ClC-7) 74) . Canalopatias no sistema urinário ATP + + + + + + De volta ao to 03/04/2022 15:24 Canalopatias - PMC https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3935107/ 15/25 No sistema urinário, existem canalopatias bem caracterizadas que afetam o sistema tubular renal. Tabela 4). Com a maioria dessas canalopatias, foram relatados achados endocrinológicos anormais, mas a origem etiológica coloca essas doenças nesta categoria. Tabela 4 Canalopatias renais Mutações no canal de sódio do epitélio renal (ENaC), um complexo heteromérico de 3 subunidades (α, β e γ), resultam em hipotensão ou hipertensão hereditária. ENaC está localizado na membrana apical das cé- lulas epiteliais predominantemente no rim, cólon e pulmão, e o canal desempenha um papel importante na reabsorção de sódio. Mutações de perda de função nas subunidades α, β e γ do ENaC causam pseudo- hipoaldosteronismo autossômico recessivo tipo 1, caracterizado por hipotensão acentuada, hiponatre- mia, hipercalemia, acidose metabólica e dé�icit de crescimento durante o perıódo neonatal. Os nıv́eis plas- máticos de renina e aldosterona estão muito elevados, re�letindo uma resistência periférica 75). Este é um distúrbio potencialmente letal de perda de sal em recém-nascidos e lactentes, que persiste na idade adulta e, portanto, requer tratamento ao longo da vida. Por outro lado, mutações de ganho de função nas subunidades β e γ de ENaC resultam na sıńdrome de Liddle, um distúrbio autossômico dominante carac- terizado por hipertensão, hipocalemia e alcalose metabólica. Essas mutações aumentam a atividade de ENaC aumentando a probabilidade de abertura ou aumentando o número de canais na membrana apical. A hiperatividade do ENaC leva à reabsorção excessiva de sódio na parte distal do túbulo renal. Os nıv́eis plasmáticos de renina e aldosterona são baixos 76) . O diabetes insipidus nefrogênico (NDI), que pode ser herdado ou adquirido e é causado por uma resposta prejudicada do rim ao hormônio antidiurético (ADH), resulta em uma diminuição da capacidade de con- centrar a urina, o que leva à poliúria e polidipsia compensatória. Mais de 50 mutações no AQP2 , o gene que codi�ica o canal de água aquaporina 2 (AQP2), foram identi�icadas como causadoras de formas autos- sômicas dominantes ou recessivas de NDI hereditária. Essas mutações afetam a função ou o tráfego de membrana do AQP2. As causas adquiridas de NDI incluem drogas, doenças renais e desequilıb́rio eletrolı-́ tico (hipocalemia e hipercalcemia), que têm sido relatados como indutores da expressão reduzida de AQP2 ou tráfego defeituoso de AQP2 para a membrana plasmática apical 77) . A sıńdrome de Bartter é um grupo clıńica e geneticamente heterogêneo de tubulopatias perdedoras de sal caracterizadas por alcalose metabólica, hipocalemia, hiperreninemia e hiperaldosteronemia com gra- vidade variável. A sıńdrome de Bartter ocorre em cinco tipos, entre os quais os tipos 2, 3 e 4 resultam de mutações nos genes dos canais iônicos. A sıńdrome de Bartter tipo 2 é causada por mutações de perda de função em KCNJ1codi�icando um canal de potássio de reti�icação interna, Kir1.1. Kir1.1 é o canal de potás- sio medular externo apical renal que medeia a secreção de potássio das células epiteliais renais para o lú- men tubular, que é essencial para a reabsorção de cloreto de sódio pelo cotransportador apical sódio-po- tássio-cloreto na alça de Henle e que também produz o força motriz para a absorção paracelular de cálcio e magnésio. Pacientes com sıńdrome de Bartter tipo 2 apresentam exclusivamente hipercalemia transitó- De volta ao to https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3935107/table/T4/ 03/04/2022 15:24 Canalopatias - PMC https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3935107/ 16/25 ria inicial no perıódo neonatal, porque Kir1.1 está envolvido na secreção distal de potássio 78) . A sıń- drome de Bartter tipo 3 resulta de mutações de perda de função em CLCNKB, que codi�ica o canal de clo- reto renal B (ClC-Kb). Na membrana basolateral das células epiteliais renais, o cloreto sai por pelo menos dois canais de cloreto, ClC-Ka (no ramo ascendente espesso) e ClC-Kb(no ramo ascendente espesso e tú- bulo contorcido distal). Esses canais de cloreto requerem uma subunidade β, chamada barttina, para fun- ção adequada e localização na membrana. A sıńdrome de Bartter tipo 4A é causada por mutações de perda de função no BSND, que codi�ica barttin. Os complexos heteroméricos dos canais de cloreto (ClC- Ka/ClC-Kb) e barttina são crıt́icos para a reabsorção renal de sal e reciclagem de potássio no ouvido in- terno. Portanto, a sıńdrome de Bartter tipo 4A causada por disfunção de barttina e a sıńdrome de Bartter tipo 4B causada por perda de função de ClC-Ka e ClC-Kb mostram surdez neurossensorial, bem como tu- bulopatia renal perdedora de sal 78) . A hipomagnesemia familiar com hipocalcemia secundária (HSH) é uma doença autossômica recessiva re- sultante de mutações no TRPM6 , o gene que codi�ica o canal TRPM6. Os pacientes apresentam hipomag- nesemia e hipocalcemia graves, que levam a convulsões generalizadas e tetania logo após o nascimento, geralmente durante o primeiro mês de vida. Se a doença não for tratada, a maioria dos pacientes morre ou sofre danos neurológicos graves. A hipocalcemia é secundária à insu�iciência da paratireoide e à resis- tência ao hormônio da paratireoide devido à de�iciência crônica e grave de magnésio. O TRPM6 é um ca- nal catiônico permeável ao magnésio e ao cálcio que é predominantemente expresso nos epitélios intesti- nais e nos túbulos renais. Mutações de perda de função em TRPM6, que inativam a função do canal TRPM6, causam absorção intestinal defeituosa de magnésio e perda renal anormal de HSH 79) . Mutações de ganho de função nos canais TRPC6 foram identi�icadas para causar uma forma autossômica dominante de glomeruloesclerose segmentar focal (GESF), GESF tipo 2, que é caracterizada por proteinú- ria e declıńio progressivo da função renal. O TRPC6, que desempenha um papel crucial na sinalização do cálcio intracelular, é expresso nas células epiteliais glomerulares (podócitos) e se associa à nefrina e à po- docina, componentes-chave do diafragma da fenda glomerular. A atividade do TRPC6 no diafragma da fenda é considerada crıt́ica para regular a estrutura e a função dos podócitos. Os processos do pé dos po- dócitos e o diafragma em fenda formam uma parte essencial da barreira de permeabilidade glomerular. Na GESF, a perda da integridade da barreira de permeabilidade resulta em proteinúria.80) . Acredita-se que a sobrecarga de cálcio intracelular induz lesão e disfunção de podócitos, interrompendo a integri- dade da barreira de permeabilidade. A doença renal policıśtica autossômica dominante (ADPKD), a doença renal hereditária mais comum, re- sulta de mutações na policistina 1 ou 2. A policistina 2 é o canal TRPP2, membro da famıĺia TRP, que me- deia a sinalização intracelular do cálcio e regula o crescimento celular e diferenciação. Os canais TRPP2 localizam-se nos cıĺios das células epiteliais renais, onde funcionam como mecanossensores que permi- tem o in�luxo de cálcio em resposta a mudanças no �luxo de �luido. Mutações que alteram a localização subcelular e/ou função de TRPP2 foram descritas em aproximadamente 15% dos pacientes com ADPKD (designado como PKD tipo 2). A maioria dessas mutações tem efeitos de ganho de função no TRPP2, que aumentam a atividade do canal e o in�luxo de cálcio. O aumento do in�luxo de cálcio nas células afetadas pode levar ao crescimento e diferenciação celular prejudicados,81) . Embora o mecanismo preciso pelo qual o aumento das correntes de cálcio contribui para as manifestações patológicas desta doença perma- neça desconhecido, uma das pistas pode ser encontrada em uma demonstração recente de que a ativi- dade prejudicada e a localização subcelular anormal de canais TRPV4 não mutados contribuem para a cistogênese renal em um rato. modelo de doença renal policıśtica autossômica recessiva 82) . Canalopatias no sistema imunológico Anticorpos contra canais iônicos e proteıńas associadas expressas na superfıćie de neurônios ou células musculares têm sido implicados em uma variedade de patologias neurológicas que vão desde a miastenia gravis (MG) até certas formas de encefalite.Tabela 5). Anticorpos paraneoplásicos tıṕicos geralmente têm De volta ao to https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3935107/table/T5/ 03/04/2022 15:24 Canalopatias - PMC https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3935107/ 17/25 como alvo antıǵenos intracelulares e provavelmente não são patogênicos. Entretanto, anticorpos respon- sáveis por canalopatias autoimunes, muitas vezes surgindo em condições paraneoplásicas, afetam direta- mente a cinética e/ou densidade de membrana dos canais iônicos ou lesam as células que expressam os canais, o que explica a resposta favorável apresentada pela maioria dos pacientes às imunoterapias. As canalopatias autoimunes têm sido cada vez mais encontradas em todas as faixas etárias 84) . Tabela 5 Canalopatias autoimunes LGI1, proteıńa inativada de glioma rico em leucina; CASPR2, proteıńa 2 associada à contactina; SCLC, câncer de pulmão de pequenas células. A MG é o protótipo das canalopatias autoimunes. A maioria dos pacientes com MG tem autoanticorpos contra nAChRs musculares expressos na membrana pós-sináptica das células musculares. Esses anticor- pos reduzem os nAChRs funcionais por bloqueio direto da função, dano mediado pelo complemento à membrana celular e aumento da endocitose e degradação do receptor (processo denominado modulação antigênica) 85 . Anticorpos contra MuSK, que é necessário para o agrupamento de nAChR, foram identi�i- cados em um subconjunto de pacientes com MG sem anticorpos nAChR, reminiscentes da patogênese de certos casos de sıńdrome miastênica congênita que é um distúrbio clinicamente semelhante, mas distinto (ver p. 5). A ganglionopatia autonômica autoimune (AAG, também chamada de neuropatia autonômica autoimune) é uma forma adquirida de neuropatia autonômica na qual os autoanticorpos se ligam à subunidade α3 do nAChR neuronal localizado nas sinapses ganglionares dos sistemas nervoso simpático, parassimpático e entérico. Os pacientes apresentam sintomas de insu�iciência autonômica difusa, como hipotensão ortos- tática, hipoidrose, pupilas �ixas e dilatadas, olhos e boca secos, retenção urinária e constipação ou diar- reia. Os nAChRs ganglionares mediam a transmissão sináptica rápida nos gânglios autônomos. Autoanticorpos contra nAChRs ganglionares prejudicam a transmissão sináptica colinérgica, levando aos conseqüentes sintomas de insu�iciência autonômica na AAG 86) . A sıńdrome miastênica de Lambert-Eaton (LEMS) é um distúrbio pré-sináptico que se caracteriza por fra- queza muscular proximal, disfunção autonômica e arre�lexia. A LEMS resulta de um processo autoimune no qual os autoanticorpos reagem contra os canais de cálcio dependentes de voltagem (VGCCs) do tipo P/Q pré-sinápticos. Os VGCCs pré-sinápticos estão envolvidos no in�luxo de cálcio induzido pela despola- rização que causa a liberação de neurotransmissores dos terminais nervosos. Autoanticorpos contra VGCCs são conhecidos por esgotar os canais, reduzir o in�luxo de cálcio e causar uma redução na libera- De volta ao to 03/04/2022 15:24 Canalopatias - PMC https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3935107/ 18/25 ção de acetilcolina. Aproximadamente 50% dos pacientes com LEMS têm uma malignidade subjacente, como câncer de pulmão de pequenas células (SCLC), no qual as células SCLC expressam VGCCs em sua su- perfıćie, sugerindo uma reatividade cruzada de anticorpos com VGCCs pré-sinápticos.87) . A neuromiotonia (NMT) é uma forma de hiperexcitabilidade do nervo periférico caracterizada por fasci- culações musculares, cãibras, pseudomiotonia (relaxamento lento após a contração muscular), hiperi- drose e parestesias variáveis. NMT pode ser herdado ou adquirido. A evidênciade uma canalopatia pode ser encontrada em um tipo de NMT adquirido, chamado sıńdrome de Isaac, no qual os autoanticorpos são direcionados contra os complexos de canal de potássio dependente de voltagem (VGKC) sensıv́el à α-den- drotoxina (α-DTX) expressos nos nervos motores e sensoriais. O complexo VGKC sensıv́el a α-DTX con- siste em um VGKC (um tetrâmero Kv1 com subunidades β auxiliares) e proteıńas associadas, como pro- teıńa 1 inativada por glioma rico em leucina (LGI1), proteıńa 2 associada à contactina (CASPR2) e 2 88). Os VGKCs ajudam a repolarizar as células despolarizadas e evitam descargas repetitivas. Autoanticorpos contra componentes dos complexos VGKC resultam em perda de VGKCs funcionais, redução das correntes de saıd́a de potássio e disparo repetitivo espontâneo de potenciais de ação, o que leva à hiperexcitabili- dade do nervo periférico e aumento da contração muscular 89) . Uma combinação de manifestações NMT e SNC (por exemplo, insônia, confusão, alucinação, delıŕio e amnésia) pode ser detectada na sıńdrome de Morvan, na qual a maioria dos pacientes tem anticorpos do complexo VGKC, predominantemente contra CASPR2 84). A sıńdrome da fasciculação da cãibra é outro fenótipo de hiperexcitabilidade do nervo peri- férico que pode ser causada por anticorpos do complexo VGKC, e essa doença é caracterizada pela ocor- rência de dor muscular intensa, cãibras e espasmos em indivıd́uos saudáveis 90) . A encefalite lıḿbica (LE) é a sıńdrome do SNC mais comum associada a nıv́eis elevados de anticorpos do complexo VGKC. O LE é caracterizado por amnésia aguda ou subaguda, confusão, convulsões e mudança de personalidade ou psicose, com alto sinal nos lobos temporais mediais na RM (indicando edema e/ou in�lamação). Autoanticorpos contra canais iônicos diferentes de VGKC também foram relatados em paci- entes com LE, incluindo anticorpos contra o receptor do ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolepro- piônico (AMPAR), receptor e N-metil-D- receptor de aspartato (NMDAR) 88). LE pode surgir como uma sıńdrome paraneoplásica. A maioria dos pacientes LE tem anticorpos contra o componente LGI1 dos complexos VGKC e geralmente não tem tumor, enquanto uma pequena proporção de pacientes LE tem an- ticorpos CASPR2 e apresenta uma incidência aumentada de timomas 84) . A encefalite anti-NMDAR é caracterizada por manifestações clıńicas sequenciais que provêm de psicose, amnésia, confusão, disfasia e convulsões em discinesias e instabilidade autonômica e respiratória, geral- mente exigindo tratamento na unidade de terapia intensiva. A encefalite anti-NMDAR é reconhecida como a encefalite associada a anticorpos mais prevalente e a segunda encefalite imunomediada mais comum após a encefalomielite disseminada aguda 91). Uma proporção substancial de pacientes com esta doença são crianças e adultos jovens com ou sem tumor associado. A frequência dos tumores subjacentes (geral- mente teratoma ovariano) depende da idade e do sexo e é menor em pacientes mais jovens. Os pacientes têm anticorpos contra o NMDAR no sangue e no lıq́uido cefalorraquidiano e exibem alta sıńtese intratecal dos anticorpos. O NMDAR, um canal catiônico não seletivo, é um receptor de glutamato que modula a neurotransmissão excitatória e a plasticidade sináptica no SNC e desempenha um papel crıt́ico na memó- ria, aprendizado, humor e comportamento. Os anticorpos anti-NMDAR demonstraram diminuir a densi- dade da membrana de NMDARs pós-sinápticos, aumentando a internalização e degradação do receptor,91) . Em mais de 50% dos pacientes com lúpus eritematoso sistêmico (LES), os autoanticorpos que reagem com os NMDARs também causam manifestações neurológicas e psicológicas, muitas vezes descritas como LES neuropsiquiátrico 92) . A neuromielite óptica (NMO) é uma doença in�lamatória desmielinizante grave que afeta principalmente os nervos ópticos e a medula espinhal. Os pacientes desenvolvem sintomas de neurite óptica e mielite transversa, incluindo cegueira, paralisia, defeitos sensoriais e disfunção da bexiga, com recaıd́as frequen- tes e incapacidade crescente. A maioria dos pacientes apresenta autoanticorpos contra aquaporina-4 (AQP4), o principal canal de água do SNC que é predominantemente expresso em astrócitos 93) . Os as- GABAB De volta ao to 03/04/2022 15:24 Canalopatias - PMC https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3935107/ 19/25 trócitos desempenham muitas funções importantes no SNC, incluindo a regulação da neurotransmissão, respostas imunes, �luxo sanguıńeo e metabolismo energético, e a manutenção da barreira hematoencefá- lica (BHE) 94). Autoanticorpos contra AQP4 foram sugeridos para induzir danos astrócitos mediados pelo complemento, reações in�lamatórias locais e ruptura da BBB. Prevê-se que essas reações iniciais le- vem à lesão de oligodendrócitos, desmielinização, dano neuronal e as manifestações clıńicas subsequen- tes da NMO 93) . Mecanismos subjacentes alternativos para o distúrbio também foram propostos, in- cluindo internalização mediada por anticorpos de AQP4s e transportadores de glutamato e ativação indu- zida por anticorpos de células efetoras, como células natural-killer, que causam citotoxicidade em astróci- tos 95) . Perspectivas futuras A lista de canalopatias está se expandindo tão rapidamente devido aos recentes avanços em nossa com- preensão do papel dos canais iônicos na �isiologia e �isiopatologia humana. Tópicos emergentes sobre possıv́eis entradas na lista incluem certos tipos de câncer 96) , leucemia 97) , distúrbios psiquiátricos 98) , doenças gastrointestinais 3) e distúrbios adicionais do sistema nervoso 99 , 100). Quanto aos mecanis- mos da doença, alterações patogênicas da expressão, localização e/ou função de canais iônicos não muta- dos ou proteıńas que não são canais iônicos podem ser encontradas em muitas canalopatias, como exem- pli�icado na paralisia periódica hipocalêmica familiar e na sıńdrome miastênica congênita. Esses meca- nismos podem fornecer novos alvos e abordagens para a elaboração de novas estratégias terapêuticas. As junções comunicantes são domıńios especializados da membrana plasmática nos quais arranjos de ca- nais medeiam a passagem de ıóns e pequenas moléculas entre as células. Embora os canais de junções comunicantes ainda não tenham sido classi�icados em famıĺias de canais especı�́icos descritos nesta revi- são, eles compartilham propriedades de canais iônicos e modulam a comunicação intercelular elétrica e metabólica. Como previsto, a disfunção dos canais das junções comunicantes causa uma ampla gama de doenças, incluindo cegueira, surdez, paraplegia espástica hereditária, arritmia cardıáca, doença de Charcot-Marie-Tooth dominante ligada ao cromossomo X, certos distúrbios tegumentares e anomalias craniofaciais, dentárias e esqueléticas . Pesquisas em andamento sobre a �isiologia das junções comuni- cantes podem oferecer novos insights sobre os mecanismos moleculares e celulares das canalopatias. Embora a maioria das canalopatias afete apenas um ou alguns sistemas de órgãos, conforme descrito neste documento, esse tema geral pode não ser apenas porque o subtipo de canal associado possui um padrão de expressão especı�́ico de tecido/órgão. Por exemplo, AQP4 e TRPC6, que estão envolvidos em NMO e FSGS tipo 2, respectivamente, também são expressos em outros tecidos ou órgãos, como o rim (AQP4) e músculo liso (TRPC6), nos quais não manifestam fenótipos patológicos . E� possıv́el que um meio ou proteıńa(s) associada(s) produza canais iônicos em um local especı�́ico exibindo maior suscetibilidade a uma condição patológica. Reconhecimentos Este trabalho foi apoiado pelo 12º Prêmio de Pesquisa Seokcheon �inanciado pela Sociedade Pediátrica Coreana. O autor agradece ao Moon-Yong Park pela ajuda com as ilustrações. Notas de rodapé Não há conflito de interesse neste artigo.Referências 1. Ashcroft FM. Da molécula à doença. Natureza. 2006; 440 :440–447. [ PubMed ] [ Google Acadêmico ] De volta ao to https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16554803 https://scholar.google.com/scholar_lookup?journal=Nature&title=From+molecule+to+malady&author=FM+Ashcroft&volume=440&publication_year=2006&pages=440-447& 03/04/2022 15:24 Canalopatias - PMC https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3935107/ 20/25 2. Valverde MA, Cantero-Recasens G, Garcia-Elias A, Jung C, Carreras-Sureda A, Vicente R. Canais iônicos na asma. J Biol Chem. 2011; 286 :32877–32882. 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