Agentes tóxicos e carcinogênese

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Agentes tóxicos e carcinogênese 
Por Helena Benedito @agroeco_eu 
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Câncer: doença caracterizada por alteração do ácido desoxirribonucléico (DNA), que leva ao 
crescimento e desenvolvimento anormal das células. 
Danos ao DNA: ocorrem todos os dias na vida de um organismo. O corpo possui mecanismos de 
reparação de danos no DNA, então após uma lesão, a célula poderá (1) reparar a lesão e 
continuar seu ciclo natural naturalmente. Porém, quando estes mecanismos também falham e 
a lesão é “fixada”, a célula torna-se uma potencial célula tumoral, havendo a (2) fixação desta 
mutação, predispondo à carcinogênese. Outra opção é a célula alterada (3) sofrer apoptose, mas 
caso este mecanismo também falhe, poderá ocorrer a carcinogênese. 
As fases da carcinogênese são: 
1. Iniciação 
Fenômeno irreversível, a partir do momento que a célula tem um ou mais de seus genes mutado, 
e essa mutação é fixada. A célula pode ser reparada antes da fixação da mutação, e nesse caso, 
a iniciação não se completa, pode ocorrer erros no reparo e indução à apoptose, também não 
sendo completada a fase de iniciação. Quando, no entanto, a mutação é fixada, não é possível 
revertê-la. 
 Genes envolvidos na carcinogênese: 
 Genes supressores tumorais (p53): codificam proteínas que inibem a proliferação 
celular; ocorre o desligamento desses genes. 
 Proto-oncogenes (ras): codificam proteínas que estimulam a proliferação celular; ocorre 
a ativação desses genes. 
 Agentes iniciadores: ativam proto-oncogenes ou inativam genes supressores tumorais. 
Gera a lesão/mutação no DNA. 
2. Promoção 
 Agentes promotores: gera proliferação celular pelo favorecimento da expressão gênica; 
inibição do mecanismo de apoptose e do reparo do DNA em uma célula já iniciada (após fase 
de iniciação). Estimula a multiplicação. Ocorre a expansão clonal. É uma fase reversível e com 
limiar de dose (capaz de ser destruída pela fagocitose por macrófagos). 
Um paciente deve ter sido exposto PRIMEIRO ao iniciador e EM SEGUNDO ao promotor para 
desenvolver seguramente a neoplasia. 
3. Progressão 
 A maioria dos tumores tem origem unicelular, e sofre expansão clonal. Essas células 
antes clones passam a desenvolver variações e geram populações com vantagens. Observa-se 
heterogeneidade celular, e continua-se a observar a expansão clonal. Também é uma fase 
IRREVERSÍVEL. 
OCORRE A: 
 Proliferação celular; 
 Instabilidade genotípica; 
 Aneuploidia somática; 
 Caráter de malignidade; 
 Irreversibilidade. 
AS CARACTERÍSTICAS CELULARES QUE PROPORCIONAM CARCINOGÊNESE: 
 Continuação da evasão da apoptose; 
 Insensibilidade aos sinais inibitórios; 
 Autossuficiência em fatores de crescimento; 
 Estímulo à angiogênese; 
 Potencial replicativo ilimitado. 
 Capacidade de invasão e metástase. 
 
4. Manifestação clínica 
 Diversas e heterogêneas: aumento de volume, sangramentos, odores fétidos, necrose... 
 
 CLASSIFICAÇÃO DOS AGENTES CARCINOGÊNICOS: 
A IARC possui um sistema de classificação dos agentes cancerígenos: 
Categoria Humanos Animais de Experimentação Exemplos 
Grupo 1 Reconhecidamente 
cancerígena 
Reconhecidamente 
cancerígena 
Aflatoxina B1 
Formaldeído 
Grupo 2 Provavelmente 
cancerígena 
Evidências suficientes de 
carcinogenicidade 
Tricloroetileno 
Grupo 2B Provavelmente 
cancerígena 
Limitada evidência de 
carcinogenicidade 
Chumbo 
Fumonisina B1 
Grupo 3 Não é classificável como cancerígeno (evidência 
inadequada em humanos e animais) 
Aldicarb 
Aldrin 
Grupo 4 Provavelmente não é 
cancerígena 
Possui evidência de não ser 
cancerígena 
Caprolactam 
 
Os agentes carcinogênicos podem ser classificados em: 
 Agentes genotóxicos (alteram o DNA) 
A ação carcinogênica ocorre diretamente no DNA. Pode não ser a primeira ação do 
xenobiótico no organismo (no caso de pré-carcinogênicos, que precisam passar por ativação 
no fígado), mas na função carcinogênica, a primeira ação do fármaco ou seu produto 
metabólico é de lesionar o DNA. Esses agentes possuem relação dose-resposta. Primeiro 
ocorre a mutação, depois a proliferação celular. 
 Pré-carcinógenos: xenobióticos que, sem ativação hepática, não possuem efeito 
carcinogênico. Precisam de ativação hepática. Podem formar adutos com o DNA ou induzir 
troca de bases. 
Exemplo: A aflatoxina-B1 é considerada um pré-carcinógenos pois passa por 
reações de oxidação no fígado, sendo transformada em aflatoxina b1 8,9 óxido. 
Essa aflatoxina b1 8,9 óxido possui afinidade pela guanina do DNA, formando 
uma ligação indissociável, chamada de aduto, com o nucleotídeo, dificultando a 
leitura da fita por enzimas, e, consequentemente, alteração da função genética. 
Ainda podem ser: 
De ação indireta: xenobióticos não atuam diretamente no DNA. Substâncias que, por 
exemplo, induzem a liberação de radicais livres, que levam à lesão dos genes. 
De ação direta: a molécula original do xenobiótico atua diretamente no DNA, como no 
caso da aflatoxina-B1. 
 Agentes epigenéticos ou não genotóxicos: induzem neoplasia por estimular a proliferação 
celular. Com a acelerada multiplicação, a ação de enzimas com a DNA polimerase e outras 
que atuam na manutenção dos genes são incapazes de realizar suas funções, o que resulta 
em erros, trocando bases, por exemplo (mutações). Não possui relação dose-resposta 
(NOAEL). Primeiro ocorre a proliferação celular, depois a mutação em decorrência da 
primeira. 
AGENTES CARCINÓGENOS QUÍMICOS 
 Aminas aromáticas: corantes amarelo-crepúsculo (amarelo 6), tartrazina, vermelho alura. 
Essas substâncias passam pelo citocromo p450 sofrendo um processo de esterificação, e 
tornando-se aptas a formar adutos com o DNA. O potencial carcinogênico é independente 
da dose-resposta. 
 Aflatoxinas; 
 Pteridium aquilinum (Samambaia): a toxina carcinogênica desta planta é o ptaquilosídeo. 
Ainda existem: 
AGENTES CARCINÓGENOS FÍSICOS 
AGENTES CARCINÓGENOS BIOLÓGICOS 
FATORES HEREDITÁRIOS 
FATORES PREDISPONENTES