Fisiologia da contração dos cardiomiócitos

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BEATRIZ LÉDO MARQUES | TURMA 7 | 2022.2º
@beatriz_ledo
FISIOLOGIA DO CORAÇÃO- CONTEXTUALIZAÇÃO
O coração é um órgão em forma de cone, do tamanho de uma mão fechada, formado por dois átrios e dois ventrículos, que são cavidades através das quais a contração muscular impulsiona o sangue para os demais sistemas. Dessa forma, podemos correlacionar os átrios e os ventrículos como, respectivamente, as portas de entrada e de saída do coração.
O átrio direito recebe o sangue rico em gás carbônico, pelas veias cavas superior e inferior, sendo papel do ventrículo direito impulsioná-lo para os pulmões, onde ocorre a hematose (processo de oxigenação do sangue através da artéria pulmonar). Em contraponto, o átrio esquerdo recebe o sangue rico em oxigênio pela veia pulmonar. Este é impulsionado para todos os demais sistemas pelo ventrículo esquerdo, através da artéria aorta e seus ramos. A partir dessa descrição anatômica, é possível verificar que o lado esquerdo precisa vencer uma maior resistência, pois leva o sangue para diversos órgãos, logo a parede é mais hipertrofiada.
A maior parte do coração é composta por células musculares cardíacas, ou miocárdio. A maioria das células musculares cardíacas é contrátil, mas cerca de 1% delas são especializadas em gerar potenciais de ação espontaneamente. Essas células são responsáveis por uma propriedade única do coração: sua capacidade de se contrair sem qualquer sinal externo.
O coração pode se contrair sem uma conexão com outras partes do corpo, pois é originado dentro do próprio músculo cardíaco. O sinal para a contração miocárdica não é proveniente do sistema nervoso central, mas de células 
miocárdicas especializadas, denominadas células auto excitáveis. As células auto excitáveis são também denominadas células marca-passo, uma vez que elas determinam a frequência dos batimentos cardíacos.
Como elas não têm sarcômeros organizados, as células auto excitáveis não contribuem para a força contrátil do coração. Entretanto, as células contráteis são células típicas de músculo estriado, com fibras contráteis organizadas em sarcômeros. O músculo cardíaco difere de forma significativa do músculo esquelético e compartilha algumas propriedades com o músculo liso:
1. As fibras musculares cardíacas são muito menores do que as fibras musculares esqueléticas e, em geral, possuem um núcleo por fibra.
2. As células musculares cardíacas individuais ramificam--se e juntam-se com as células vizinhas, criando uma rede complexa. As junções celulares, conhecidas como discos intercalares, consistem em membranas interligadas. Os discos intercalares têm dois componentes: os desmossomos e as junções comunicantes. Os desmossomos são conexões fortes que mantêm as células vizinhas unidas, permitindo que a força criada em uma célula seja transferida para a célula vizinha.
3. As junções comunicantes nos discos intercalares conectam eletricamente as células musculares cardíacas umas às outras. Elas permitem que as ondas de despolarização se espalhem rapidamente de célula a célula, de modo que todas as células do músculo cardíaco se contraem quase simultaneamente. Neste aspecto, o músculo cardíaco assemelha-se ao músculo liso unitário.
4. Os túbulos T das células miocárdicas são maiores do que os do músculo esquelético e se ramificam dentro das células miocárdicas.
5. O retículo sarcoplasmático miocárdico é menor que o do músculo esquelético; por isso, o músculo cardíaco depende, em parte, do Ca2 extracelular para iniciar a contração.
Nesse aspecto, o músculo cardíaco assemelha-se ao músculo liso.
6. As mitocôndrias ocupam cerca de um terço do volume celular de uma fibra contrátil cardíaca, devido à grande demanda energética dessas células. Estima-se que o músculo cardíaco consome de 70 a 80% do oxigênio levado a ele pelo sangue, mais do que duas vezes a quantidade extraída por outras células do corpo.
ENTRADA DE CÁLCIO
(EXCITAÇÃO- CONTRAÇÃO)
 No músculo cardíaco, o potencial de ação origina-se espontaneamente nas células marca-passo do coração e se propaga para as células contráteis através das junções comunicantes.
Importância da fisiologia
É notório que a bomba cardíaca seja de grande interesse clínico e de objeto de estudo por conta de diversas enfermidades, as quais podem vir a ocorrer, como: a insuficiência cardíaca (IC), o infarto agudo do miocárdio (IAM), as doenças coronarianas (DACs), ou seja, qualquer processo que modifica a sua integridade. Esses processos patológicos apresentam altas taxas de mortalidade, nas formas avançadas, sendo o dia a dia de todo profissional da área da saúde em hospitais, ambulatórios e clínicas em qualquer lugar do mundo.
O entendimento da fisiologia da contração cardíaca preconiza os fatores que viabilizam o funcionamento correto dos demais sistemas, pois sua função principal é bombear o sangue com oxigênio aos tecidos.
A constituição da fibra muscular
Como em qualquer outro sistema, é de extrema importância conhecer cada componente da fibra muscular que participa do processo de contração.
Morfologia
Primeiramente, o músculo cardíaco tem carácter sincicial, formado pelo sincício atrial e pelo sincício ventricular, separados por uma camada de tecido fibroso. Esse carácter corresponde à habilidade do coração de propagar o estímulo muito facilmente. Também, podemos comentar que o tecido fibroso que circunda as aberturas das valvas atrioventriculares é responsável, em situações normais, por não permitir que os potenciais atravessem essa barreira. Esses potenciais não conseguem atingir diretamente os ventrículos, que são conduzidos pelo feixe atrioventricular. Dessa maneira, os átrios se contraem antes dos ventrículos.
Microscopicamente, o tecido apresenta discos intercalados com gap junctions, ou junções comunicantes, associadas a desmossomos. Essa forma organizacional permite maior adesão das células cardíacas, pelos desmossomos; concede mais estabilidade; oferece mais força; e as junções comunicantes fazem com que haja um fluxo livre de íons, possibilitando, além de maior velocidade de contração, que o coração em sua totalidade se contraia.
Figura 2. Microscopia do Músculo Estriado Cardíaco
Fonte: http://www.teliga.net/2010/01/tecido-muscular-estriado-cardiaco.html
Miofibrilas e suas peculiaridades
Observa-se que há uma membrana que reveste a fibra muscular chamada de sarcolema, envolvendo, também, o líquido intracelular entre as fibras, chamada de sarcoplasma. Estas fibras possuem o nome de miofibrilas, que, basicamente, são compostas de actina e miosina. Nas fibras do tipo estriado esquelético, há uma grande proteína elástica chamada de titina, que interage com as miofibrilas, as quais possuem o papel de manutenção da estrutura e da arquitetura do sarcômero, que será comentado adiante, permitindo o correto alinhamento dos miofilamentos de actina e miosina.
A actina possui uma particularidade: ela é um composto de actina (tipos “G” e “F”), tropomiosina e troponina. Essa molécula se dispõe em uma dupla hélice de actina F e dois filamentos de tropomiosina que se encaixam nos sulcos entre estes filamentos de actina. Essa actina F é composta por moléculas de actina G. Por fim, intermitente aos lados das moléculas de tropomiosina, estão localizadas as troponinas (formada por 3 subunidades: I, T e C). A troponina I tem afinidade com a actina, a T com a tropomiosina, e a C com o cálcio. Vemos, assim, que a troponina é a proteína que “esconde” os filamentos de actina dos filamentos de miosina, desempenhando um papel importante na contração, que será discutido no mecanismo de contração.
Além disso, a miosina, da mesma forma, apresenta algumas características especiais, sendo formada por seis cadeias polipeptídicas (duas pesadas e quatro leves) e duas cabeças. Essa cabeça da miosina dispõe da função de enzima ATPase, o que permite clivar a adenosina trifosfato (ATP) em adenosina difosfato (ADP), processo que proporciona o encontro da actina com a miosina, iniciando a contração.
Contudo, você já pensou na extensão de um músculo grande, como o quadrícepsda coxa, e como suas miofibrilas são efetivamente estimuladas? Isso ocorre por conta de invaginações do sarcolema, chamado de túbulo transverso, mais conhecido como túbulo T, o que facilita, dessa maneira, a propagação do estímulo, ou melhor, a despolarização.
Figura 3. A disposição dos filamentos de actina e miosina https://www.minutobiologico.com/2020/07/histologia-tecido-muscular.html
Retículo sarcoplasmático
Sabe-se que um dos íons mais importantes no processo de contração é o cálcio. Assim, há uma estrutura extremamente especializada que armazena o Ca2+ em grandes concentrações, o retículo sarcoplasmático (RS), que se situa no meio intracelular. Diferentemente do retículo plasmático encontrado em outros tecidos, há uma bomba de cálcio da família Serca, que regula uma proteína chamada fosfolambam.
Sarcômero
A unidade funcional do processo, ou seja, o conjunto de estruturas, que realmente realiza a contração, chamado de sarcômero. O sarcômero é o segmento da miofibrila situada entre duas linhas, chamadas linhas Z (local onde originam as moléculas de actina), contendo filamentos finos (actina, tropomiosina, troponina e nebulina) e filamentos grossos (formado por miosina), organizado da seguinte forma:
Banda I: composta apenas por filamento fino;
Banda A: sobreposição de filamentos grosso e fino;
Banda M: centro da banda A;
Banda H: composta apenas por filamento grosso.
Figura 4. Organização do sarcômero
Fonte:  https://knoow.net/ciencmedicas/medicina/musculo/
Qual o tipo de estímulo?
Estímulo vagal
O estímulo da contração, diferentemente do músculo estriado esquelético, é desencadeado pelo décimo par craniano, o vago, e faz parte do sistema nervoso autônomo, com duas inervações: uma raiz simpática (excitatória) e outra parassimpática (inibitória). Entretanto, quais as substâncias envolvidas que aumentam ou diminuem os batimentos cardíacos?
Essas substâncias são os neurotransmissores. O simpático tem efeitos inotrópico e cronotrópico positivos, ou seja, aumentam a força e velocidade de contração pelo neurotransmissor chamado de noradrenalina. Já o parassimpático tem efeitos inotrópico e cronotrópico negativos, diminuindo a força e velocidade de contração pelo seu neurotransmissor, a acetilcolina. Eles chegam no coração sensibilizando receptores específicos; no caso da noradrenalina, ativa os receptores beta tipo 1, principalmente; no caso da acetilcolina, sensibiliza, prioritariamente, os receptores muscarínicos tipo 2.
Os ramos vagais permeiam o nó sinoatrial, região localizada superior ao sulco terminal do átrio direito, próximo à abertura da veia cava superior. Essa região tem a função de marca-passo, em que se originam os impulsos, anteriormente citados, que estimulam o coração. Estruturalmente, essa região é mais permeável ao sódio e ao cálcio, levando o potencial ao feixe A-V (atrioventricular). Por conseguinte, atinge os ramos direito e esquerdo do feixe de fibras de Purkinje, que conduzem os impulsos cardíacos para todas as partes dos ventrículos.
Figura 5. Sistema de condução dos impulsos cardíacos
Fonte: http://www2.eerp.usp.br/Nepien/PCR/car_conducao.html
Potencial de ação cardíaco
O potencial de ação cardíaco pode ser estudado observando duas curvas: a do eletrocardiograma (ECG), que registra os potenciais do coração, e o potencial da membrana do miocárdio.
Fase 0
No repouso da célula miocárdica, ou fase 0, seu potencial se encontra em -90 mV, em que há grande concentração de potássio (K+) no meio intracelular e de sódio (Na+) no meio extracelular. Levando isto em conta, para que haja a despolarização, elas seguem o princípio do tudo ou nada. Esse princípio diz respeito à quando o potencial de uma célula atingir o potencial limiar, ou de “gatilho”; aproximadamente a -70 mV (em condições normais), a célula obrigatoriamente irá despolarizar.
Esse potencial aumenta, porque, com o estímulo do nó sinoatrial, os canais rápidos de Na+ se abrem, permitindo o influxo desse íon para dentro do sarcolema. Conforme há a entrada desse íon, o potencial celular aumenta e, ao chegar entre +20mV e +30mV, esses canais de Na+ se fecham. Permitindo, assim, os canais lentos de K+ (canais do tipo “L”) iniciarem sua abertura. Ainda neste momento, alguns canais lentos de cálcio (chamados canais L de Ca2+) também começam a se abrir; como particularidade do músculo cardíaco, alguns canais L de Ca2+ abrem em potencial sublimiar (abaixo do limiar) pela necessidade de muito Ca2+ que a fibra precisa.
Analisando ECG, a fase 0 corresponde à onda R (ou complexo QRS).
Fase 1
Após o fechamento dos canais de sódio, os canais de K+ começam a se abrir, diminuindo o potencial intracelular de +30 mV para 0 mV, aproximadamente, visto que entram dois K+ e saem três Na+ na célula cardíaca. Logo, mais carga positiva sai do que entra, reduzindo este potencial.
No ECG, as fases 1 e 2 coincidem, representando o final do complexo QRS e o começo do segmento ST.
Fase 2
Diversamente à célula do músculo estriado esquelético, o potencial estabelece um platô, ou seja, prolonga a despolarização, aumentando o período de contração em até 0,2 a 0,3 segundos. Fato que acontece por conta de dois eventos: primeiro, os canais de Na+, regulados por voltagem, são rápidos e os canais de Ca2+ são lentos; segundo, os canais de K+, regulados por voltagem, abrem-se lentamente.
Esses fenômenos, que ocorrem simultaneamente, implicam da seguinte forma: a abertura dos canais rápidos, leva a parte em ponta (spike) do potencial, enquanto os canais L de Ca2+ permite o influxo de Ca2+ para a fibra; já os canais de K+, se abrem por completo apenas no final do platô, retardando o potencial de membrana ao seu valor de repouso, pois a permeabilidade do K+ aumenta apenas quando a permeabilidade do Ca2+ e do Na+ diminuem.
No ECG, a fase 2 corresponde ao segmento ST, que em condições normais é isoelétrico.
Fase 3
A fase 3, faz jus à repolarização, ou polarização rápida, marcada pelo final do platô anteriormente comentado. Os canais de Ca2+ e Na+ fecham-se, os canais de K+ abrem-se completamente, retornando à célula do miocárdio ao estado de repouso. Esta fase corresponde à onda T do ECG.
Fase 4
A última fase remete ao potencial de repouso da membrana com o valor médio de -90 mV, em que a célula está preparada para receber um novo estímulo.
FASE 0. Corresponde à despolarização da célula miocárdica. Esta fase começa quando o estímulo proveniente do nodo sinusal é transmitido célula-a-célula. Alguns canais de sódio se abrem e os iões Na+ se movem para dentro da célula. Isto deixa o interior da célula menos negativo (ou mais positivo). Ao atingir cerca de –70 mV, todos os rápidos canais de sódio de abrem e mais iões Na+ entra para o meio intracelular. Isto eleva ainda mais polaridade da membrana, até atingir entre +20 mV a +30 mV. Então, os canais de sódio se fecham e se mantêm fechados até a polaridade voltar para –90 mV. Nesta fase também ocorre a entrada de iões Ca++.
No ECG, a fase 0 corresponde a onda R (ou complexo QRS) de uma célula miocárdica. Por existir milhões de células miocárdicas, demora entre 60 ms a 100 ms (milissegundos) até todos as células miocárdica serem despolarizadas.
Depois da despolarização, a célula começa a se repolarizar. Isto prepara a célula para o próximo estímulo. A repolarização da célula corresponde as fases 1, 2 e 3 do potencial de ação.
FASE 1. Ocorre logo após o fechamento brusco dos canais rápidos de sódio. Os canais de potássio (K+) se abrem transitoriamente e os iões K+ se movem para fora da célula. Isto diminui o potencial de +20mV para 0 mV. No ECG, a fase 1 e o começo da fase 2 coincidem com o ponto J, que marca o final do complexo QRS e o começo do segmento ST.
FASE 2. Ocorre um platô, isto é, o potencial elétrico se mantem em 0 mV. Isto se dá porque ocorrem, simultaneamente, dois fenômenos opostos: a entrada de íons Ca++ (íons positivos) e a saída de íons K+ (também positivos). Esta sobrecarga de cálcio para o interior da célula também é responsável pelo mecanismo de contração da célula muscular. Durante toda fase 2a célula permanece em estado de contração. Durante esta fase a célula permanece em período refratário absoluto, isto é, não pode ser despolarizada por estímulo externo. No ECG, a fase 2 corresponde ao segmento ST, que normalmente é isoelétrico.
FASE 3. É a fase de repolarização rápida. Durante esta fase, o potencial elétrico se torna cada vez mais negativo, até atingir –90 mV. Isto ocorre porque os canais de cálcio se fecham (cessa a entrada de Ca++) e se mantem a saída de potássio para o espaço extracelular. A fase 3 corresponde à onda T do ECG.
FASE 4. Corresponde a fase de repouso. Nesta fase o potencial da membrana se mantem em torno de – 90 mV, e se mantem assim até receber um novo estímulo externo. No ECG, a fase 4 corresponde ao segmento T-Q e geralmente é isoelétrica.
Resumo das Fases do Potencial de Ação
Tabela 1Resumo das fases do potencial de ação no cardiomiócito
Período Refratário
Durante a fase de repolarização, a capacidade da célula cardíaca responder a um novo estímulo depende do seu estado elétrico.
· Período Refratário Absoluto: a célula está totalmente despolarizada e por isso não pode responder a nenhum tipo de estímulo. Corresponde as fases 1 e 2.
· Período Refratário Efetivo: A célula pode gerar um potencial, porém muito fraco para ser propagado; corresponde a pequena parte da fase 3.
· Período Refratário Relativo: a célula se encontra parcialmente repolarizada e pode responder a um estímulo, desde que este seja forte o suficiente. Corresponde a parte da fase 3 e se estende até ao limiar de despolarização (– 70 mV).
Figura 3O período refratário corresponde a capacidade de a célula gerar ou não um potencial de ação. Durante o período refratário absoluto (fase 1 e fase 2) não é possível um novo potencial. Durante o período refratário relativo podem ocorrer novos potenciais de ação, dependendo se estes são fortes o suficiente ou não.
Potencial de ação das células do nodo sinusal
O potencial de ação das células do nodo sinusal é diferente das células que não são marca-passo. O potencial de repouso é de –60 mV e o limiar de despolarização é menos negativo (–40 mV).
Figura 4Nas células com automatismo, a fase 4 (repouso) pode ser representada por uma linha inclinada, pois existe uma entrada lenta e gradual de sódio para o interior da célula. Isto se dá porque estas células (por exemplo, as células do nó sinusal) possuem mais canais lentos de sódio e comparação com as outras células.
A propriedade de automatismo se deve ao facto destas células, durante a fase 4, apresentarem um aumento lento e gradual da voltagem, devido a entrada lenta dos íons sódio (Na+).
Pontos principais
O sistema de condução do coração é constituído por nodo sinusal, nodo atrioventricular, feixe de His, ramos direito e esquerdo e fibras de Purkinje;
O nodo sinusal é o principal marca-passo deste sistema;
O nodo AV retarda o estímulo elétrico permitindo a contração dos ventrículos depois dos átrios;
O potencial de ação da célula muscular é determinado pelo fluxo, principalmente, dos íons Na+, K+, Ca++;
Os canais iónicos são voltagem dependentes;
O potencial de ação da célula muscular apresenta a fase 0 (repolarização), as fases 1, 2 e 3 (repolarização) e a fase 4 (repouso);
O nodo sinusal apresenta automatismo ou despolarização espontânea devida a um limiar mais alto (isto é, menos negativo) e ao influxo lento e gradual de íons Na+ durante a diástole.
Mecanismo de Contração
Início da contração muscular
O processo de contração inicia-se com a presença de noradrenalina, que desencadeia uma série de ações. Nesse caso, ela ativa uma proteína G, sensibilizando a enzima adenilil ciclase, que quebra a ATP em monofosfato cíclico de adenosina (AMPc). O AMPc funciona como um inibidor de fosfolambam, dessa forma, ela impede que o cálcio volte para o retículo sarcoplasmático, ficando mais tempo no tecido, prolongando a contração. Esse processo aumenta a atividade da bomba de Ca2+ (Serca) pela fosforilação dessa proteína.
Por conseguinte, o processo aumenta o fluxo de íons sódio e cálcio, que despolarizam o sarcolema, provocando reações físicas e químicas explicadas no mecanismo de contração.
O potencial e o túbulo T
O mecanismo de contração segue a partir da despolarização da membrana do miocárdio, quando o potencial se propaga ao longo dos túbulos T. Semelhante ao músculo estriado esquelético, esse estímulo atinge os receptores de diidropiridina, que detectam a alteração da voltagem e se acoplam aos receptores de rianodina ou canais libertadores de Ca2+. Por conta disso, o retículo sarcoplasmático libera grande quantidade de íons cálcio no meio intracelular.
Outra fonte de Ca2+ para a contração, além do liberado pelo retículo, é o cálcio do meio extracelular que entra nesse processo de acoplamento.
Papel do íon cálcio
Os íons Ca2+ ativam as forças atrativas entre os filamentos de miosina e actina, que acontece da seguinte forma: pelo aumento da concentração de cálcio intracelular, este chega à subunidade C da troponina, que, por conta disso, muda sua conformação e expõe os sítios ativos da actina.
Entretanto, note que, pela quebra do ATP, ocorre a contração, portanto, para que a contração permaneça, há a necessidade de essa molécula ser refosforilada. A refosforilação ocorre às custas de três fontes principais: a fosfocreatina, a glicólise e o metabolismo oxidativo.
Contração cardíaca
A contração muscular ocorre pela ativação enzima ATPase da cabeça da miosina e a mudança de conformação da troponina. Com os sítios expostos, esse processo se completa, levando à interação dos filamentos de actina com a miosina, fenômeno chamado de pontes cruzadas.
Levando isso em conta, as pontes cruzadas no sarcômero são identificadas pelo estreitamento da banda H, em que os filamentos de actina “deslizam” sobre os filamentos de miosina, assim, garantindo a contração muscular.
Relaxamento cardíaco
O relaxamento do músculo cardíaco acontece pela diminuição da concentração de cálcio intracelular. Esse evento acontece, pois, ao final do platô, anteriormente citado, o influxo de cálcio é bruscamente interrompido. Os íons Ca2+ localizados dentro do sarcolema são mandados para fora da fibra pelo antiporte, entrando três íons sódio pela saída de um íon cálcio. Também, outro mecanismo que auxilia essa diminuição é a ação da bomba Serca, que envia o Ca2+ para o RS. Assim, cessa a atividade ATPase da miosina; a troponina é desativada, cobrindo os sítios ativos da actina; a banda H alarga-se, relaxando o músculo.