Tratamento de Dislipidemias: Fármacos e Metabolismo

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1 Natasha Ferreira ATM25 
HIPOLIPEMIANTES 
 
Fármacos usados no tratamento das dislipidemias 
INTRODUÇÃO 
Doença cardíaca coronariana 
Principal causa de mortes no mundo 
Está relacionada com níveis elevados da 
lipoproteína de baixa densidade colesterol (LDL-C, 
ou “mau” colesterol) e triglicerídeos e com níveis 
baixos de lipoproteína de alta densidade 
colesterol (HDL-C, ou “bom” colesterol). 
Outros fatores de risco para DCC incluem fumo, 
hipertensão, obesidade e diabetes 
Aterosclerose 
Doença inflamatória crônica das artérias de 
grande ou médio calibre caracterizada por 
alterações representadas pelo acúmulo, na íntima, 
de lipídeos, carboidratos, componentes do 
sangue, células e material intercelular 
 fatores de risco 
❶ Maiores 
Modificáveis 
• Hiperlipidemia (HDL baixo), HAS, DM, 
Não modificáveis 
• idade (homens> 45 anos e mulheres> 55 
anos), sexo, história familiar, 
anormalidades genéticas. 
❷ Menores 
• Obesidade, sedentarismo, estresse, álcool 
 
DISLIPIDEMIAS 
 
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METABOLISMO DO COLESTEROL 
 Via Endógena 
❶ VLD nascente produzida no hepatócito vai 
para a corrente sanguínea  VLDL incorpora apo 
E e C do HDL (no endotélio) 
❷ Pela ação da lipoproteína lipase ela torna-se 
VLDL remanescente  agora ela apresenta em sua 
superfície a APO B100 (importante para a ligação 
ao receptor de LDL) e acaba liberando a APO E e C 
de volta para o HDL 
❸ Parte destes remanescentes é convertida a 
LDL pela perda adicional de trigliceridos e de APO 
E e parte é recaptada pelos hepatócitos 
• Importante via de remoção do LDL 
envolve o processo de endocitose 
mediada por receptores de LDL 
(encontrados nos hepatócitos e células 
periféricas)  O encaixe necessário para q 
isso ocorra é a presença de APO B100 
 Via Exógena 
❶ Quilomicrons nascentes (ricos em 
triglicerídeos) da dieta chegam no intestino  
passam pelo processo de metabolismo pela 
lipoproteína lipase 
❷ Formação de quilomícrons remanescentes  
armazenados no fígado  liberam seus 
constituintes para produção de VLDL nascente 
 
 
 
 
 
 
3 Natasha Ferreira ATM25 
 
 
 
TRATAMENTO 
 Não farmacológico 
Mudanças de vida, exercícios físicos, terapia 
nutricional, substituição parcial de ácidos graxos 
saturados por mono e poliinsaturados, retirar 
ácidos graxos trans, Fitoestrois, probióticos, etc 
 Farmacológico 
A decisão para o início da terapia medicamentosa 
das dislipidemias depende do 
 
Risco cardiovascular do paciente 
• Pacientes de muito alto ou alto risco 
cardiovascular, o tratamento da 
dislipidemia deve incluir medicamentos já 
em associação com as modificações do 
estilo de vida a serem propostas 
• Para os pacientes de risco moderado ou 
baixo o tratamento será iniciado com as 
medidas do estilo de vida, com a 
associação, em uma segunda etapa, de 
medicamentos, se necessário, para 
obtenção das metas definidas do LDL-c 
 
4 Natasha Ferreira ATM25 
• O tempo de reavaliação após a 
implantação das medidas de modificações 
do estilo de vida pode ser de 3 a 6 meses 
Tipo de dislipidemia presente 
• Define a escolha da classe terapêutica 
ONDE ATUAM? 
 Via exógena (atuam no intestino) 
1. Sequestradores dos ác. Biliares (Resinas 
ligantes) que impedem o processo de reabsorção 
 aumento da eliminação fecal de ácidos biliares 
2. Ezetimiba reduz a absorção do colesterol pelo 
bloqueio do transportador NPC1L1  impede a 
absorção do colesterol para o hepatócito 
 Via endógena 
1. Estatinas diminuem a síntese de colesterol  
inibição da enzima HMG-CoA 
2. Resinas, fibratos e estatinas aumentam a 
captação do colesterol vindo da circulação  
aumentam a ação dos receptores de LDL  
diminuição dos níveis séricos de colesterol 
3. Fibratos diminuem a secreção de VLDL pelos 
hepatócitos 
4. Fibratos aumentam a atividade da lipoproteína 
lipase  aumento da liberação de ác. Graxos, 
advindos dos quilomícrons, que vão ser 
transportados para os tecidos periféricos  
diminuindo os remanescentes de quilomicrons e 
também a quantidade de colesterol LDL sérico 
MEDICAMENTOS COM AÇÃO 
PREDOMINANTEMENTE NA COLESTEROLEMIA 
Na hipercolesterolemia isolada, os medicamentos 
recomendados são as estatinas. 
Podem ser administradas em associação: 
• Ezetimiba 
• Colestiramina 
• Fibratos ou ao ácido nicotínico (Niacina) - 
evenualmente 
 
 
ESTATINAS 
 Mecanismo de ação 
Inibem a ação da HMG-CoA redutase 
• Reduzindo a síntese de colesterol 
endógeno e suprarregulam os receptores 
de LDL nos hepatócitos + redução 
modesta dos triglicerídeos 
São medicamentos de escolha para redução do 
LDL-c em adultos 
 Exemplos 
• Atorvastatina 
• Rosuvastatina 
• Sinvastatina 
• Pitavastatina 
Obs: Fluvastatina, pravastatina e lovastatina 
apresentam atividade semelhantes, porém menos 
efetivas 
 
5 Natasha Ferreira ATM25 
 
A redução da síntese de colesterol leva a redução dos níveis séricos de colesterol 
❶ Estatina e HMG-CoA disputam pela enzima HMG-CoA redutase  Quando a estatina inibe a HMG-CoA, ocorre 
uma diminuição da síntese de ác. Mevalônico e, por consequência, menor síntese de colesterol 
❷ Ao diminuir os níveis intracelulares de colesterol, ocorre uma estimulação para aumentar a síntese de 
receptores de LDL para que estes façam mais captação de LDL sanguíneo para as células  diminuição sérica de 
colesterol LDL 
❸ Isso também afeta a excreção celular de VLDL -> níveis de triglicerídeos no sangue diminuem 
 Aplicações clínicas 
• Doenças cardiovasculares e ateroscleróticas – prevenção 1ª e 2ª 
• Síndromes coronarianas agudas 
 Risco cardiovascular – potência da estatina 
 
6 Natasha Ferreira ATM25 
ATENÇÃO 
➢ Sofrem um acentuado metabolismo de 1ª 
passagem no fígado e a biodisponibilidade desse 
fármaco acaba sendo muito baixa. 
➢ Entretanto, o local de ação é o fígado e por isso 
não precisa ir para a corrente sanguínea em altas 
doses para se ter um efeito sistêmico (uma vez 
que ela é necessária apenas no fiígado). 
➢ Apesar de sofrerem metabolismo de 1ª 
passagem, elas são metabolizadas e atuam no 
mesmo local, ou seja, a biodisponibilidade baixa 
não significa dizer que elas não terão o seu efeito 
 Usos terapêuticos 
• São eficazes em reduzir os níveis 
plasmáticos de colesterol em todos os 
tipos de hiperlipidemias 
• Pacientes homozigotos para 
hipercolesterolemia familiar não têm 
receptores de LDL C e, dessa forma, se 
beneficiam muito menos do tratamento 
com esses fármacos (baixa resposta) 
 
 Farmacocinética 
• A lovastatina e a sinvastatina são lactonas 
hidrolisadas no fármaco ativo (pró 
fármacos) 
• As outras estatinas são todas 
administradas na sua forma ativa (não 
sofrem biotransformação de ativação) 
• A ingesta de alimentos aumenta a 
absorção destes fármacos, exceto 
pravastatina e pitavastatina 
• Todas as estatinas são biotransformadas 
no fígado, e alguns metabólitos retêm 
atividade (caso da Lovastatina e 
Sinvastatina) 
• Meias vidas são variáveis – alta potência 
de 20-30h, intermediárias ou baixas de 2-
4h 
• Excreção pela bile e fezes, mas também 
ocorre alguma eliminação urinária 5 a 20% 
renal) 
• Principais isoformas da CYP que farão o 
metabolismo das estatinas: 3A4, 2C9, 
2C19 
• Apresentam alta afinidade com proteínas 
 Administração 
• Dia – Rosuvastatina, atorvastatina e 
pitavastatina 
• Noite – Sinvastatina, Fluvastatina, 
Lovastatina e Pravastatina 
− A noite temos a maior síntese de 
colesterol endógeno. HMG-CoA 
redutase tem maior ação à noite 
 Efeitos adversos 
• Cefaleia, náusea, distúrbios de sono 
• Elevação de enzimas hepaticas e fosfatase 
alcalina  insuficiência hepática 
− A função hepática deve ser 
avaliada antes de iniciar o 
tratamento e quando o paciente 
tem sintomas consistentes com 
disfunção hepática. 
• Miosite e rabdomiólise (dor muscular)  
que pode acarretar em lesãorenal (ocorre 
liberação de proteínas – mioglobina – que 
é prejudicial ao tec. Renal) 
− Sinvastatina tem o maior efeito 
• Potencializam o efeito da Varfarina 
(anticoagulante) (no caso a Lovastatina, 
sinvastatina, atorvastatina e 
rosuvastatina) – maior risco de 
sangramento 
 Contraindicação: Gravidez e Lactação 
No momento que inibe a síntese de colesterol 
endógeno, temos baixo colesterol intracelular 
que acarreta a ativação do processo de síntese 
de receptores LDL para captar colesterol da 
circulação. Se eu não tenho receptores LDL, 
não faz diferença estimular a síntese deles 
(deficiência de receptores LDL) 
 
 
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 Interações medicamentosas 
 
EZETIMIBA 
 Mecanismo de ação 
Inibe a absorção de colesterol na borda em escova 
do intestino delgado, inibindo os receptores NPC1 
L1 e inibindo o transporte intestinal de colesterol 
❶ A inibição a reabsorção de colesterol (em 
grande parte do colesterol biliar), o que leva à 
diminuição dos níveis de colesterol hepático 
❷ estímulo à síntese de receptores LDL com 
consequente redução do nível plasmático de LDL c 
de 10 a 25% (da circulação) e de fitoesterois 
Obs: O uso deste fármaco sozinho não tem tanta 
potência de redução de LDL no organismo 
 Aplicação clínica 
• Níveis elevados de LDL e fitoesterolemia 
 
 Farmacocinética 
• Empregada na dose de 10 mg ao dia. 
• Pode ser administrada a qualquer hora do 
dia, com ou sem alimentação, não 
interferindo na absorção de gorduras e 
vitaminas lipossolúveis. 
• Atinge Cmáx entre 4 a 12h 
• Sofre glicuronidação no intestino e no 
fígado, formando um metabólito ativo a 
ezetimiba-glicuronídeo, e excreções biliar 
e renal subsequentes. 
• Não é inibidora nem indutora das CYPs 
hepáticas 
• 90% ligam-se a proteínas plasmáticas. 
• Meia vida em torno de 22h 
 Associação 
Ezetimiba + Estatina 
 
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Potenciação da redução do colesterol intracelular 
(redução da síntese pela estatina e da absorção 
intestinal pela ezetimiba) 
Objetivo de atingir a meta de +50% de LDL 
eliminado 
• 10mg Sinvastatina + 10mg Ezetimiba 
• 20mg Sinvastatina + 10mg Ezetimiba 
• 40mg Sinvastatina + 10mg Ezetimiba 
• Há formulações que já vem as duas juntas 
(Zetsim, Vytorin) 
 
RESINAS 
Conhecidas como sequestradoras de ácidos 
biliares 
Ex: Colestiramina (mais usado), Colesevelam e 
Colestipol 
 Mecanismos de ação 
Reduzem a absorção de ácidos biliares 
❶ Ligam-se aos ác. Biliares no intestino – 
formam complexo insolúvel - impedindo sua 
absorção (enteral)  aumento do catabolismo de 
colesterol 
❷ níveis de colesterol hepático diminui 
(depleção)  suprarregula os receptores de LDL e 
estimula a síntese de colesterol endógeno 
❸ Como consequência deste estímulo à síntese, 
pode ocorrer aumento da produção de VLDL e, 
consequentemente, de TG plasmáticos 
São excretados nas fezes 
Não é absorvida para a circulação sistêmica 
 Recomendações 
• Crianças hipercolesterolêmicas isolada ou 
em associação com estatinas (crianças 
maiores de 6 anos 8 g 2 x/dia junto às 
refeições) 
• Único fármaco liberado para gestantes ou 
amamentando – não tem processo de 
absorção 
ATENÇÃO 
Deve ser administrada longe de outros 
medicamentos (por ser ligante pode levar a 
inativação de outros fármacos). Tomar os 
remédios rotineiros 1 hora antes ou 4 horas 
depois da colestiramina. 
• Posologia inicial é de 4 g ao dia, no 
máximo 24 g dia 
• Contém fenilalanina (pacientes com 
fenilcetonúria não devem utilizá-lo) 
 Aplicação clínica 
• Quando há níveis elevados de LDL e 
toxicidade digitálica 
− Casos isolados de aumento de LDL 
• São úteis (frequentemente combinados a 
dieta ou niacina) no tratamento das 
hiperlipidemias tipo IIA e tipo IIB 
• Pode aliviar o prurido causado pelo 
acúmulo de ácidos biliares em pacientes 
com obstrução biliar 
 Efeitos adversos 
• Distúrbios GI, comocomoconstipação 
náuseas e flatulência 
 
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• Pode diminuir a absorção das vitaminas 
lipossolúveis (D, E e K) e ácido fólico e 
interferir na absorção de vários fármacos 
(ex: digoxina, varfarina e hormônios 
tireóideos) 
• Podem aumentar os níveis de 
triglicerídeos e são contraindicadas em 
pacientes com hipertrigliceridemia 
significativa 400 mg/dL 
MEDICAMENTOS COM AÇÃO 
PREDOMINANTE NAS TRIGLICÉRIDES 
No tratamento da hipertrigliceridemia isolada são 
prioritariamente indicados: 
1º Fibratos 
2º Ácido nicotínico ou a associação de ambos 
• Pode ser usado os ácidos graxos ômega 3 
FIBRATOS 
São agonistas do PPAR α 
Ex: Fenofibrato e Genfibrozila 
 Mecanismo de ação 
São fármacos derivados do ácido fíbrico que agem 
estimulando os receptores nucleares 
denominados “Alfa Receptores Ativados da 
Proliferação dos Peroxissomas” (PPAR α) 
❶ Este estímulo leva a diminuição da secreção 
de VLDL e aumento da produção e da ação da LPL 
(lipoproteína lipase), responsável pela hidrólise 
intravascular dos TG e à redução da ApoC III 
responsável pela inibição da LPL 
❷ O estímulo do PPAR α pelos fibratos também 
leva a maior síntese da Apo A I e Apo A II e 
consequentemente, de HDL 
Reduz as taxas séricas de TG de 30 a 60% 
 
 
 
 
 
 Aplicações clínicas 
• Hipertrigliceridemia 
• Baixos níveis de HDL 
 Doses 
• Genfibrozila 600-1200mg 
• Fenofibrato 160-250mg 
• Bezafibrato 200-600mg 
• Ciprofibrato 100mg 
 Indicação 
• Tratamento da hipertrigliceridemia 
endógena quando houver falha das 
medidas não farmacológicas 
• Quando os TG forem muito elevados 500 
mg/ dL são recomendados, inicialmente, 
junto das medidas não farmacológicas 
• No tratamento da dislipidemia mista com 
predomínio de hipertrigliceridemia 
 Observações 
• Fenofibrato é mais eficaz do que a 
genfibrozila na redução dos níveis de 
triglicerídeos 
• Genfibrozila e fenofibrato são 
completamente absorvidos por 
 
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administração oral e se distribuem 
amplamente ligados à albumina 
• O fenofibrato é um pró fármaco que é 
convertido na molécula ativa, o ácido 
fenofíbrico 
• Os dois fármacos sofrem extensa 
biotransformação sendo excretados pela 
urina como conjugados glicuronídeos 
• Ambos os fibratos podem aumentar os 
efeitos da varfarina (cumarínicos) 
 Efeitos colaterais 
• Distúrbios gastrintestinais, mialgia, 
astenia, litíase biliar (mais comum com 
clofibrato diminuição de libido, erupção 
cutânea, prurido, cefaleia e perturbação 
do sono 
• Cautela nas seguintes condições clínicas: 
− Portadores de doença biliar 
− Uso concomitante de 
anticoagulante oral, cuja 
posologia deve ser ajustada 
− Pacientes com função renal 
diminuída e associação com 
estatinas 
• O uso de Genfibrozila é contraindicado 
com sinvastatina devido o risco de 
miopatia, rabdomiólise 
Obs: Fenofibrato é o fibrato de escolha em 
associação com estatinas 
NIACINA 
Diminui os níveis de tg e aumetna os níveis de hdl 
 Mecanismo de ação 
❶ Reduz a ação da lipase tecidual nos adipócitos 
 menor liberação de ácidos graxos livres para a 
corrente sanguínea  Reduz a síntese de TG pelos 
hepatócitos  diminuem a produção e secreção 
de VLDL hepático  diminui a concentração de 
LDL no plasma 
❷ Ela bloqueia a depuração de APO AI (diminui o 
catabolismo)  aumenta o HDL no plasma  
retira o colesterol celular e transporta para o 
fígado  excreção aumentada na bile 
• Reduz ainda o LDL c em 5 a 25% 
• Aumenta o HDL c em 15 a 35% 
• Diminui o TG em 20 a 50% 
Obs: O fígado normalmente usa os ácidos graxos 
livres circulantes como principais precursores na 
síntese de triglicerídeos  Níveis reduzidos de 
triglicerídeos no fígado 
 Aplicações clínicas 
• Baixos níveis de HDL 
• Níveis elevados de VLDL 
• Níveis elevados de LDL em pacientes que 
não respondem ou que não são 
intolerantes à niacina 
Recomenda se dose inicial de 500mg ao dia com 
aumento gradual em geral para 750 mg e, depois, 
para 1000 mg, com intervalos de 4 semanas a 
cada titulação de dose, buscando se atingir 1 a 2 g 
diárias 
 Contraindicação 
• Não recomenda a utilização do ácido 
nicotínico isoladamente ou associado às 
estatinas na prevenção da doença 
cardiovascular 
• Pode, excepcionalmente, ser utilizado em 
pacientes com HDL c baixo isolado 
• Como alternativa aos fibratos e estatinas, 
ou associação com estes fármacos em 
portadores de hipercolesterolemia, 
hipertrigliceridemia ou dislipidemia mista 
resistente 
 Efeitos adversos 
Rubor facial ou prurido 
• Ocorrem com maior frequência no início 
do tratamento 
• O pleno efeito sobre o perfil lipídico 
apenas é atingido com o decorrer de 
vários meses de tratamento 
 
11 Natasha Ferreira ATM25 
• Com a forma de liberação intermediária e 
o uso de doses atualmente mais baixas de 
niacina, outros efeitos como alterações 
gastrintestinais, hiperglicemia e 
hiperuricemia tornaram se mais raros 
ÁCIDOS GRAXOS ÔMEGA 3 
São poli insaturados, derivados dos óleos de 
peixes e de certas plantas e nozes 
O óleo de peixe contém tanto o ácido DHA (ácido 
docosa-hexaenoico), quanto o ácido EPA 
(eicosapentaenoico) 
Utilizados em altas doses (4 a 10 g ao dia) 
• reduzem os TG 25 a 30 
• aumentam discretamente o HDL c 
• Podendo, entretanto, aumentar o LDL c 
 
 
 
NOVOS FÁRMACOS 
INIBIDORES DA PCSK9 
PCSK 9 é uma enzima que desempenha um papel 
importante no metabolismo lipídico (modulando a 
densidade de LDL R). 
• Sintetizada no núcleo celular e secretada 
pelos hepatócitos, liga se aos LDL R na 
circulação, favorecendo sua degradação. 
A inibição da PCSK 9 previne sua ligação ao LDL R e 
a subsequente degradação lisossomal do LDL R  
aumentando a densidade de receptor na 
superfície do hepatócito e a depuração das 
partículas circulantes de LDL 
Dois inibidores da PCSK 9 totalmente humanos 
foram aprovados no Brasil para comercialização 
em 2016 
• Ambos são aplicados por meio de injeção 
subcutânea 
• Alirocumabe – 1x a cada 2 semanas, na 
dose de 75 mg ou 150 mg 
• Evolocumabe - 140 mg, a cada 2 semanas, 
ou 420 mg, 1x/mês 
• Custo muito elevado 
 Indicação 
• Tratamento das dislipidemias, recomenda 
a utilização somente em pacientes com 
 
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risco cardiovascular elevado em 
tratamento otimizado com estatinas na 
maior dose tolerada, associado ou não à 
ezetimiba 
• Não tenham alcançado as metas de LDL c 
ou não HDL c recomendadas 
 Efeitos colaterais 
• Em geral é seguro e bem tolerado 
• É descrita a ocorrência de nasofaringite, 
náuseas, fadiga e aumento da incidência 
de reações no local da injeção (prurido, 
edema ou sensibilidade/dor) 
INIBIDORES DA PROTEÍNA DE TRANSFERÊNCIA 
DE ÉSTERES DE COLESTEROL 
A CETP é responsável pela transferência de 
ésteres de colesterol da HDL para lipoproteínas 
que contêm ApoB em troca equimolar por TG 
A inibição da CETP aumenta a concentração de 
colesterol na HDL e diminui nas lipoproteínas que 
contêm ApoB incluindo VLDL e LDL 
 Exemplos 
• Torcetrapibe 
• Anacetrapibe 
• Dalcetrapibe 
• Evacetrapibe 
INIBIDOR DA PROTEÍNA DE TRANSFERÊNCIA DE 
TRIGLICÉRIDES MICROSSOMAL 
• A lomitapida é um fármaco que inibe a 
MTP, reduzindo a formação de 
quilomícrons no intestino e VLDL pelo 
fígado 
INIBIDORES DA SÍNTESE DE APOLIPOPROTEÍNA 
B ANTISSENSO ANTI APOB 
• Mipomersen único representante da 
classe, é administrado SC 
• Consiste de oligonucleotídeos que 
atingem o núcleo do hepatócito e se 
hibridizam ao RNA mensageiro da ApoB 
reduz formação de VLDL, IDL, LDL e Lp (a) 
INIBIDORES DA SÍNTESE DE APOLIPOPROTEÍNA 
C II I (ANTISSENSO ANTI-APOC III) 
 
ANTISSENSO ANTIAPOLIPOPROTEÍNA C I II 
• O composto ISIS 304801 (volanesorsen) 
LIPASE ÁCIDA LISOSSÔMICA RECOMBINANTE 
HUMANA 
• Sebelipase alfa 
 
 
 
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PERGUNTAS DA AULA 
 
1. C 
 
2. C 
B- ezitimiba 
D- colestiramiba 
 
3. B - Vitaminas lipossoluveis (vit k) tem relação no processo de coagulação e a colestiramina impede a absorção 
dessas lipoproteínas  distúrbio de coagulação. Além de interferir na absorção da varfarina 
 
3 D 
Febofibrato - triglicerídeo 
 
14 Natasha Ferreira ATM25 
Niacina- triglicerídeo 
 
 
4. A - diminui a lipólise de lipídeos e diminui a liberação de ac. Graxos livres 
 
5. C – Colestiramina 
 
6. D 
 
 
 
15 Natasha Ferreira ATM25 
 
 
7. B - tiroxina em jejum 
 
8. A - Indução de liberação de prostaglandinas 
• Usar Baixas doses de naproxeno ou ac. Acetilsalicílico (100mg) - inibem a síntese de prostaglandinas 
• 30min antes da Niacina – profilaxia 
 
 
 
 
 
 
 
 
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11. B - Colesterol hdl (baixo), triglicerídeo (alto), lesão renal 
Fibratos tem relação com os rins (podem aumentar a lesão renal) e a associação dele com atorvastatina em alta 
dose, tem um alto risco de radomiolise 
Colesevelam - impede a absorção de colesterol, aumento da produção de VLDL e aumenta os niveis de 
triglicerídeos 
• Triglicerídeos > 400 - n se usa colestiramina 
 
12. B - Insuficiência renal retém mais o medicamento e c isso faz com que os efeitos colaterais se mantenham por 
mais tempo