FARMACOLOGIA CLÍNICA - Dislipidemias

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FARMACOLOGIA CLÍNICA - M5
DISLIPIDEMIAS
➢ Relação com doenças ateroscleróticas;
➢ Relação com as condições socioeconômicas;
SÍNDROME METABÓLICA
➢ Obesidade visceral
➢ Resistência à insulina
➢ Hipertensão (> 130 sistólica e >80 diastólica)
➢ Triglicérides elevados ( >100)
➢ Hdl-c baixo
TRATAMENTO
➢ Mudança no estilo de vida (dieta e atividade física)
e emagrecimento
TRATAMENTO FARMACOLÓGICO
➢ Estatinas ( inibem a hmg coA redutase)
➢ Resinas de ligação dos ácidos biliares (quelantes
de ácido biliares)
➢ Ácido nicotínico (niacina)
➢ Derivados do ácido fíbrico
➢ Inibidores de absorção do colesterol (ezetimiba)
LIPOPROTEÍNAS
➢ Proteína que transporta lipídios. A proteína engloba
o lipídios para possibilitar seu transporte.
➢ Quilomícrons (menos denso, maior tamanho e
carregam mais lipídeos), VLDL (muito baixa
densidade), LDL (baixa densidade) e HDL (alta
densidade).
➢ Quanto mais lipídios/proteínas menos denso eu
sou. Quanto maior a densidade maior a quantidade
de proteína para carrear lipídios.
De modo didático: os lipídeos ingeridos na dieta
são absorvidos como quilomícrons (Q) que caem
na corrente sanguínea que o transporta por
todos os tecidos. Os quilomícrons (tem
triglicerídeos) ao passar pelos tecidos
extra-hepáticos sofrem ação das lipases e libera
ácidos graxos e tornam-se quilomícrons
remanescente (RQ), os RQ vão para o fígado e o
seu colesterol se junta ao colesterol e
triacilgliceróis do fígado e se tornam o VLDL.
Esse cai na corrente sanguínea que distribui
mais ac. graxos nos tecidos extra-hepáticos e
perdendo ac. graxos ele vira IDL. A IDL pode
voltar ao fígado ou voltar para os tecidos
extra-hepáticos e se tornar LDL.
O LDL pode ser captado pelo hepatócito ou
tecidos extra-hepáticos ou se acumular em um
vaso e se tornar uma aterosclerose.
Como o LDL é captado pelas células?
A ApoB-100 do LDL irá se juntar ao receptor da
membrana plasmática e ao ser fagocitado pelo
lisossomo, o lisossomo irá liberar enzimas que
degradam o ApoB-100 e ésteres de colesterilina,
liberando AA (devido a presença de proteína do
ApoB-100), ácidos graxos e colesterol.
HDL
O HDL pode ser produzido no fígado ou no
intestino, sendo o fígado o predominante, o HDL
nascente vai passando pelos tecidos coletando
colesterol das placas de ateroma e se tornando
HDL madura, e é por esse motivo que é
chamado de colesterol bom. Se ele captar mais
colesterol ele se torna VLDL e LDL.
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DE FORMA MAIS DETALHADA:
1- O enterócito junta os triglicerídeos e empacota
em lipoproteínas, nesse caso quilomicron. O
quilomicron vai para os vasos linfáticos que vai
para os sanguíneos.
2 - Via capilar ele sofre ação das lipases e libera
ácidos graxos nos miócitos, tecido adiposo e
glândulas mamárias.
3 - Q → QR
4 -O QR vai para o fígado e pode se transformar
em sais biliares ou VLDL (5)
5 - VLDL vai para os vasos sanguíneos e perde
ácidos graxos e vira IDL, que perde mais ácidos
graxos e vira LDL. O LDL doa colesterol para as
glândulas supra renais e gônadas, músculos e
tecido adiposo.
8 - Esse LDL pode se tornar placas de ateroma
ou pode ser captado pelo hepatócito pelo
receptor de LDL.
9 - Esse LDL captado se torna HDL que recapta
colesterol perdidos no sangue (transporte
reverso do colesterol).
10/ 12/ 14 - O HDL ao retornar do sangue pode
virar VLDL, novos HDL ou sais biliares. Os sais
biliares formam a bile que emulsifica gorduras
que são digeridas e retorna a formação de
quilomícrons.
METABOLISMO LIPÍDICO
➢ Gordura é absorvida pelos enterócitos, que
são transportados pelos quilomícrons.
➢ A distribuição sistêmica é feita pelo sistema
linfático até o ducto torácico que é o local que
o linfático se junta com o sanguíneo.
➢ Os tecidos como glândulas, músculos e etc.
usam os ácidos graxos no seu metabolismo,
e para o quilomicron liberar esse ácido graxo
e sofre ação da lipase de lipoproteína que
está presente no endotélio.
➢ A lactação utiliza ácidos graxos a partir da
ação da lipase no quilomícrons (ApoC2)
➢ Colesterol - também atua na produção de
hormônios.
➢ HMG-COA redutase - enzima responsável
pela síntese endógena do colesterol. Caso
essa via seja inibida, menor a produção de
colesterol e menor a expressão dos
receptores de LDL para recaptação.
➢ ApoE e ApoB captam o IDL e LDL,
respectivamente, do sangue pelo fígado.
➢ Quanto maior o HDL menos riscos
cardiovasculares.
➢ O HDL é recaptado pelo fígado.
➢ Existe também a lipoproteína A porém, ela
não é tão importante no momento.
HIPERLIPIDEMIA E ATEROSCLEROSE
FATORES DE RISCO:
➢ Aumento do LDL,
➢ Redução do HDL;
➢ Tabagismo;
➢ Hipertensão;
➢ DMII
➢ Idade avançada;
➢ História familiar prematura (homens < 55
anos e mulheres < 65 anos)
*85% dos riscos são evitáveis
ATEROSCLEROSE
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Para formação é preciso que o endotélio precise
ser lesado (tabagismo, ), e a lesão favorece a
formação da placa aterosclerotica. A lesão tem
maior permeabilidade ao LDL, nela o LDL é
oxidada no sítio que vão liberar adesinas que
irão atrair os monócitos que vão fagocitar o LDL
e isso gera uma inflamação local. Isso irá atrair
mais macrofagos que irão modificar o leito
vascular e facilitar a deposição de colágeno,
fibrina e gordura.
Estável - maior concentração de colágeno,
fibrina e maleável
Instável - maior inflamação, tecido necrótico,
maior atração de macrofagos e maior risco de
soltar e causar uma embolia (coração, SNC, …)
AVALIAÇÃO DO PACIENTE:
Rotina laboratorial
➢ Colesterol total (CT)
➢ Triglicerídeos (TG)
➢ HDL - Colesterol
➢ LDL pelo cálculo: LDL = CT - HDL - (TG/5)
Indicações:
Sociedade de cardiologia:
Paciente > 20 anos faz-se um perfil lipídico e
com tudo certo, a cada 5 anos.
Outras fontes estimula o teste mais precoce
Exame:
➢ Em jejum de 12 hrs
➢ Alimentação saúdavel
RISCO DE EVENTOS CARDIOVASCULARES
EM 10 ANOS
Site: www.cvriskcalculator.com/
Parâmetros: idade, sexo, raça, colesterol total,
HDL, PA sistólica e diastolica, hipertenso,
diabetes e tabagista.
O parâmetro ainda dá os fármacos e as doses.
ESTATINAS
Ex: sinvastatina
MECANISMO DE AÇÃO
Estatinas inibem a HMG-CoA que reduz os
níveis de colesterol intra hepáticos o que
aumenta a expressão dos receptores de LDL, o
que reduz o LDL no sangue.
Efeito máximo, em geral, atinge em 7-10 dias de
uso.
As estatinas são excelentes para tratamento das
hipercolesterolemias secundárias.
Em caso de hipercolesterolemia primária
homozigótica (familiar) pois nela os receptores
de LDL são disfuncionais e a captação de LDL é
precária.
EFEITO SOBRE AS LIPOPROTEÍNAS
Outros efeitos:
Endotélio: as estatinas melhoram o tônus
vascular pelo óxido nítrico (atuação não
definida)
Atuam também na placa aterosclerótica
melhorando sua estabilidade (prevenção do
IAM) pela inibição das proteases, acumulo de
macrofagos.
Redução da inflamação das LDLs
Coagulação: rodovasdatinas reduzem a
agregação plaquetária
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http://www.cvriskcalculator.com/
CARACTERÍSTICA GERAIS
➢ Via oral - absorção intestinal variável
(30-85%) com extensa captação hepática.
➢ 5% da dose é utilizada pois sofre pelo efeito
de 1° passagem
➢ As estatinas já são administradas em sua
forma ativa (beta-hidroxiácidos) exceto a
sinvastatina e a lovastatina, que são
lactonas inativas e ativam pela ação de 1°
passagem hepática.
➢ Quando ativas elas se ligam a proteínas
plasmáticas na circulação sistêmica.
➢ Após uma dose, sua concentração
plasmática máxima chega entre 1-4 horas.
➢ Meia vida de 1 - 4hs, exceto a atorvastatina
e rosuvastatina que tem MV= 20 hrs e
sinvastatina de 12hrs.
➢ Medicamentos com meia vida mais baixa
precisam ser tomadas em horários
específicos.
➢ Eliminação hepática (maioria nas fezes)
DICA: A biossíntese do colesterol endógeno
tem seu pico entre 00:00 e 2:00 (noite), logo o
melhor horário das estatinas de meia vida mais
curtas será a noite e vice-versa.
EFEITOS ADVERSOS
➢ Hepatotoxicidade - apenas 1% dos
pacientes em uso terão um aumento das
enzimas transaminasesem 3 vezes o seu
valor limite. Essa condição é uma das mais
graves, entretanto é raro (1 em 1 milhão).
Caso o paciente apresente algum sintoma
ou uma insuficiência hepática, a droga deve
ser suspensa. Mesmo assim é feita a
dosagem de TGO e TGP do paciente e
após 3 a 6 meses da prescrição deve-se
dosar novamente. Caso houver ou não
alteração deve-se acompanhar em 3 a 6
meses, caso alteração observar de 3 e 3
meses ou caso níveis elevados, suspender
o uso de estatinas.
➢ Pacientes com doença hepática gordurosa
não alcoólica: a droga é segura!
MIOPATIA
➢ 1 em 1milhão;
➢ Relacionada à dose;
➢ Rabdomiólise - geralmente o paciente tem
fator de risco.
➢ Fatores de risco: idade avançada (> 80
anos), baixa estatura, hepatopatia,
disfunção renal, perioperatório,
hipotireoidismo e associação
medicamentosa.
➢ Interação medicamentosa: Fibratos
(genfibrozila - aumentam em 38% a chance
de miopatia), ciclosporina (risco aumentado
em 4%), digoxina (risco aumentado em
4%), varfarina (risco aumentado em 4%) e
macrolídeos [antibióticos: claritromicina e
azitromicina] (risco aumentado em 3%),
derivados azólicos (antifúngicos), niacina
(ácido nicotínico), inibidores da protease
(anti-HIV) e amiodarona. Fármacos
metabolizados pela CYP3A4.
Associação com fibratos:
GENFIBROZILA - quando associada com
estatinas elas dobram os efeitos da estatina o
que aumenta muito o risco de miopatia. - Por
inibição da CP2C9 *NÃO INDICADO*
FENOFIBRATO - Não age da mesma forma e é
um inibidor fraco da CP2C9, logo o risco é bem
menor. *MUITO INDICADO*
Os Fibratos podem ser associados com as
pravastatina, fluvastatina e rosuvastatina.
As estatinas não devem ser utilizadas na
gestação e lactação.
INTENSIDADE DAS ESTATINAS
Relaciona com posologia.
Recomendado: Inicie com a dose necessária,
não uma dose menor e vai titulando, visto que o
paciente pode evadir do consultório.
ALTA INTENSIDADE:
➢ Atorvastatina 40-80mg
➢ Rosuvastatina 20-40mg → Pode iniciar com
20 mg e ir aumentando . Se ela for
associada com a genfibrozila ela não deve
passar de 10 mg.
MODERADA INTENSIDADE:
➢ Atorvastatina 10-20 mg / Rosuvastatina
5-10 mg
➢ Sinvastatina 20-40 mg - mais utilizada -
pode iniciar de 20 mg e chegar a 80 mg -
uso noturno - Em associação com outros
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certos fármacos sua dose não pode
ultrapassar 20 mg - ela pode ser
comercializada com niacina de ação
prolongada o que irá aumentar os seus
efeitos sobre os lipídeos.
➢ Fluvastatina 40 mg 2x por dia - pode iniciar
em 20 e chegar a 40, sendo 80 mg sua
dose máxima.
➢ Pravastatina 40-80 mg
➢ Lovastatina 40mg
ESTATINAS DE BAIXA INTENSIDADE
(redução de menos de 30% do LDL)
➢ Pravastatina 40-80 mg - não tem efeito
maléfico com sequestradores de sais
biliares, porém é melhor evitar.
➢ Lovastatina 40mg - geralmente junto a uma
alimentação noturna para melhorar sua
absorção.
COMBINAÇÕES COM OUTROS
HIPOLIPEMIANTES
➢ Resina sequestradora de ácido biliares
(colestiramina ou colestipol) - podem reduzir
entre 20-30% do efeito das estatinas.
➢ Ácido nicotínico - potencializa a ação da
estatina porém pode também aumentar o
risco de miopatia.
➢ Fibratos - a estatina não pode ultrapassar
25% da dose máxima.
SEQUESTRADORES DE ÁCIDOS BILIARES
São as medicações mais antigas e mais
seguras para dislipidemia.
➢ Colestiramina
➢ Colestipol
Mais recente: Colesevelam - quando utilizado
em doses máximas reduzem o colesterol em
18%.
*É uma suspensão oral
MECANISMO DE AÇÃO
Essas resinas não são absorvidas no TGI e tem
características muito positivas que se ligam com
as muitas negativas dos sais biliares. Elas
unidas não são absorvidas e eliminadas nas
fezes.
Normalmente, mais de 90% dos ácidos biliares,
metabólitos do colesterol, são reabsorvido no
trato gastrointestinal e devolvidos ao fígado para
reutilização. Ao impedir a reciclagem dos ácidos
biliares, as resinas de ligação aos ácidos biliares
desviam o colesterol hepático para a síntese de
novos ácidos biliares, reduzindo assim a
quantidade de colesterol. Um aumento
compensatório na síntese de receptores de LDL
de alta afinidade aumenta a remoção de
lipoproteínas de LDL do sangue.
As resinas causam uma redução modesta no
colesterol LDL, mas têm pouco efeito no
colesterol HDL ou triglicerídeos. Em alguns
pacientes com uma condição genética que os
predispõe à hipertrigliceridemia e
hipercolesterolemia (hiperlipidemia familiar
combinada), as resinas aumentam os
triglicerídeos e VLDL.
EFEITOS SOBRE AS LIPOPROTEÍNAS
➢ LDL-C - redução de 12-18% em uso da
dose máxima, porém, a maioria dos
pacientes não irão suportar a dosagem
pelos efeitos no TGI.
➢ Tempo de redução máxima: 1 a 2 semanas
➢ Triglicerídeos: podem causar um aumento
transitório de triglicerídeos
➢ Podem aumentar entre 4-5% do HDL-C
INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA
➢ TGI: constipação (ingestão diária de água),
os efeitos do TGI podem ser aliviados pela
ingestão do fármaco pela manhã ou antes
de dormir.
➢ Acidose hiperclorêmica (raro) - aumento do
Cl-
➢ Hipertrigliceridemia - aumento transitório
para pacientes em níveis normais, em
pacientes que já possuem uma
hipergliceridemia o fármaco é
contraindicado, pois, o aumento pode ser
considerável.
INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA
➢ Tiazídicos;
➢ Furosemida;
➢ Propranolol;
➢ levotiroxina
➢ Varfarina;
➢ Estatinas
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Caso haja necessidade de associar as
medicações é preciso dar a seguinte medicação:
orientar a não tomar os medicamentos juntos e
sim, ingerir a medicação 1h antes ou 3 horas
depois da ingestão da resina.
Acredita-se que o colevesenam não interage
com algumas medicações porém é prudente
evitar sua associação.
ÁCIDO NICOTÍNICO
Fármaco: Niacina
O uso é limitado pela quantidade de efeitos
colaterais.
A niacina é uma vitamina do complexo B
(hidrossolúvel) e tem sua ação quando
convertida a NAD ou NAD fosfato.
Forma cristalina ou de ação prolongada - tem
efeito em doses maiores do que os efeitos
vitamínicos.
MECANISMO DE AÇÃO
O tecido adiposo é rico em triglicerídeos que
podem ser captados pela lipase sensível a
hormônio. A niacina inibe a lipase, pois ela age
nos receptores GPCR acoplados à proteína G1.
Ela inibe esses receptores reduzindo a proteína
G1 que reduz a expressão da lipase sensível a
hormônio.
A niacina também a diacilglicerol aciltransferase
2 que é uma enzima que limita a velocidade de
síntese de triglicerídeos.
Isso inibe a esterificação dos ácidos graxos que
reduz os triglicerídeos e reduz o VLDL.
ABSORÇÃO
Absorção completa via oral
Absorção máxima 30-60 min
Meia-vida: 60 min (o que faz o paciente ter que
tomar 2 a 3x ao dia)
Eliminação: hepática e renal
EFEITOS ADVERSOS
➢ Rubor facial → pode ser minimizado em
doses menores e mais espaçadas. Sintoma
mediado por prostaglandinas. Agravado
quando aumenta ou inicia o tratamento. O uso
de AAS pode minimizar. Pular dose, ingestão
de bebida quente ou alcoólica maximiza o
efeito colateral. Grande chance de não
utilização pelo paciente.
➢ Acantose nigricans: melhora com creme
de ac. salicílico. Causa ressecamento
que também pode ser melhorado com
creme hidratante
➢ Sintomas gastrointestinais: náuseas →
quando tomar após alimentação.
Contraindicado em caso de histórico
úlcera péptica.
HEPATOTOXICIDADE
➢ Aumento de transaminases e
hiperglicemia em doses maiores que 2g.
Atenção quando há redução de 50% de
LDL.
➢ Atenção as transaminases
➢ Atenção com DM. Fazer controle
glicêmico e acompanhar toda semana até
se assegurar a segurança do
medicamento.
➢ Histórico de gota → pode recidivar
USOS TERAPÊUTICOS
➢ Hipertrigliceridemia
➢ Baixo HDL-C
➢ Dose terapêutica: Regular: 100 mg 2x/dia
Prolongada: max. 2 g/dia
Recomenda-se iniciar com doses baixas e
aumentar gradativamente entre 100 a 200 mg
a cada 7 dias até chegar em uma dose de 1,5
a 2 g/ dia.
Importante a atenção às transaminases e as
interações medicamentosas.
FIBRATOS
Derivados do ácido fíbrico/Ativadores do
PPAR (Fibratos)
➢ Reduz o triglicerideos
MECANISMO DE AÇÃO
Os fibrados se ligam no receptor PPAR-alfado fígado, rim, coração, músculos e tecido
adiposo marrom, ligado aos receptores eles
aumentam a síntese de lipase lipoproteica
que aumenta a oxidação de ácidos graxos. A
APO C-III é uma molécula que inibe o LPL e
os fibratos inibem a APO CIII.
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O receptor PPAR também age sobre a
APOA-I e APOA-II que aumentam o HDL-C.
Em casos de pacientes com altos
triglicerídeos pode haver um aumento do
LDL.
● TG - redução de 50%
● HDL-C - redução de 15%
● LDL-C - pode haver ou não alteração,
depende da [TG]
ABSORÇÃO
Aumento da absorção quando ingerido com
alimentos.
[ ] plasmáticas máx em 1 - 4 h
Meia vida:
Genfibrozila - 1,1H
Fenofibrato - 20h
EXCREÇÃO
Eliminação pela urina e, minimamente nas
fezes
Contra Indicação: doença renal crônica
EFEITOS ADVERSOS
Geralmente não há necessidade de
suspender o medicamento.
TGI (5%) - náusea, distensão abdominal.
Exantema difuso
Urticária
Impotência
Queda de cabelo
Mialgia
Fadiga
Cefaleia
Anemia
Cálculos biliares
Insuficiência renal.
Contraindicações: gestação e amamentação
INTERAÇÃO MEDICAMENTOSAS
Estatinas - aumenta o risco de miopatia. Não
se usa mais de 20% da dose de estatinas.
Anticoagulantes - as estatinas podem
aumentar a ação do anticoagulante pois ele
desloca a fração livre da albumina e assim
aumentando a ação anticoagulante.
USOS CLÍNICOS
GENFIBROZILA
➢ 600 mg 2x/dia;
➢ Não é tão usada pelas associações
medicamentosas.
FENOFIBRATO
2 apresentações:
Dimetiletil éster de ácido fenofíbrico: 145 mg
→ pouco hidrossolúvel e pouco absorvida no
TGI
Sal de colina: 135 mg
→ muito hidrossolúvel e bem absorvida no
TGI
→ bem indicado combinado com estatinas
por poucas interações
Generico: 200 mg
CLOFIBRATO 2 g/dia em doses fracionadas
Pouco usado, indicado para pacientes que
não toleram tanto os anteriores.
ÁCIDO GRAXOS ÔMEGA 3
Eles têm ação sobre os receptores do PPAR
alfa com redução dos triglicerídeos e
aumento do LDL (aumento irrelevante).
Tem ação antiinflamatória.
Uso seguro para crianças e gestantes.
Efeitos colaterais: dispepsia e eructação
EZETIMIBA
Fármaco novo
Tem mecanismo de ação no enterócito do
intestino
Reduz em até 20% o LDL e colesterol
MECANISMO DE AÇÃO
Inibe a proteína NPC1L1 responsável pela
absorção intestinal do colesterol o que reduz
em 50% da recaptação do colesterol.
Sem a captação de colesterol pelo TGI,
reduz o quilomícron e assim por diante.
Com a inibição da absorção há uma
hiperexpressão da HMG CoA a nível
hepático.
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ABSORÇÃO
É uma droga hidrossolúvel. Para absorção
ela passa por uma glicuronidação para ir
para corrente sanguínea e é eliminada nas
fezes.
Ela sofre quelação se for tomada junto com
sequestradores de ácidos biliares e é preciso
ter cautela nesse sentido.
USO CLÍNICO
Monoterapia - porém há uma hiperexpressão
da HMG CoA hepática o que gera um
aumento da síntese hepática de colesterol e
reduz o efeito farmacológico. Assim, a
ezetimiba tem efeito máximo de 15 a 20%.
Recomendado para pacientes que não se
dão bem com estatinas.
Terapia combinada - associada com
estatinas. Redução média de 60% do LDL e
colesterol.
Sinvastatina 80 mg/dia + ezetimiba 10 mg/dia
EFEITOS ADVERSOS
Contraindicação: gestantes
TRATAMENTO DAS DISLIPIDEMIAS
Base de tratamento:
1° Não farmacológico: Alimentação, atividade
física e manutenção do peso ideal.
2° Farmacológico
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