Interações e incompatibilidades farmacotécnicas

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Interações e incompatibilidades 
farmacotécnicas 
Tratar de consequências práticas da físico química das 
drogas, especialmente suas interações e 
incompatibilidades com outros fármacos, solventes ou 
excipientes dentro da mesma formulação 
Interações 
Ações que exercem mutuamente entre 2 ou mais 
substâncias 
Incompatibilidades 
Qualidade do que não pode ser harmonizado ou 
combinado 
As incompatibilidades podem prejudicar a atividade, 
impedir a dosificação exata do medicamento e 
influenciar no aspecto da formulação, tornando-a 
inaceitável até mesmo no ponto de vista estético 
Classificação 
Segundo suas origens e manifestações, as 
interações/incompatibilidades podem ser classificadas 
em: 
 Físico químicas 
 Farmacológicas ou terapêuticas 
 Farmacocinéticas (ADME) 
 Farmacodinâmicas (receptores – sítio de 
efeito) 
Principais causas de interações e incompatibilidades 
 Alterações no pH: podem conduzir a precipitação 
do p.a. ou de outros excipientes 
 Alterações das características do solvente na 
diluição: resultam em precipitação 
 Interações cátio-ânion: causam formação de 
complexos, estando nessa forma eles não tem o 
efeito desejado e também podem precipitar 
 Salting-out e Salting-in: influência dos sais no 
decréscimo ou no aumento da solubilidade de 
determinadas substâncias na formulação, 
respectivamente 
 Quelação: a molécula quelante se liga ao íon 
metálico para formar um complexo 
 Outros tipos de quelação, por exemplo: interação 
com ciclodextrinas, interações de troca iônica 
(drogas ionizadas interagem com resinas 
carregadas com cargas opostas) 
 Formação de complexos orgânicos 
 Reações de oxi-redução 
 Reações de hidrolise 
 Adsorção de drogas a excipientes e aos 
recipientes com perda de sua atividade 
 Interações com plásticos – causam perda de 
material 
 Ligação a proteínas: reduz a concentração de 
droga livre in vivo pela ligação com proteínas 
plasmáticas 
Efeitos do pH 
O pH do meio, seja na formulação ou no organismo, 
pode ser determinante primário no comportamento da 
droga 
Por conveniência os efeitos do pH serão separados em: 
in vitro e in vivo (não será abordado aqui) 
Efeitos de pH in vitro 
 Instabilidades químicas e/ou físicas podem 
resultar de mudanças de pH, capacidade 
tamponante, formação de sais ou complexação 
 Instabilidade química: podem conduzir a 
formação de produtos inativos ou tóxicos 
 Aumento ou decréscimo do pH pode produzir 
alterações físicas ou químicas no sistema (forma 
farmacêutica) 
 O pH influencia na solubilidade e na estabilidade 
(prazo de validade) do fármaco 
 Benzoato de sódio + HCl: suspensão de ácido 
benzoico, que é insolúvel em agua 
 Quando se coloca NaOH a solução volta a ficar 
transparente (pH>7), formando novamente 
benzoato de sódio (solúvel) 
 Quando essa transformação ocorre há uma 
perda na capacidade de conservação do 
benzoato de sódio e uma consequente 
mudança do prazo de validade 
 Combinações entre ácidos e base 
 Bicarbonatos e/ou carbonatos + ácidos ou sais em 
geral: útil na preparação de comprimidos 
efervescentes (liberação de CO2, O2) 
 Na presença de úmida relativa do ar (UR) 
elevadas ou de agua, o bicarbonato de sódio é 
progressivamente convertido em carbonato 
de sódio, interferindo assim no prazo de 
validade do medicamento 
 So ocorre a efervescência se eles estiverem na 
presença um do outro 
 
 Polimeros que dão lugar a um gel dependem do 
pH do meio (carbopol) – mecanismo de formação 
 Carbômero (polímero carboxivinílico) – carbopol® 
– polímero aniônico 
 A dispersão desse polímero em água tem um 
pH ácido 
 A baixos valores de pH uma pequena 
proporção de grupos carboxílicos do polímero 
se dissocia formando uma espiral flexível 
 
 A esse pH baixo ele tem uma viscosidade 
baixa, necessitando então haver um ajuste do 
pH para poder usar o carbopol como agente 
gelificante 
 A adição de uma base (ex: trietanolamina NH4+, 
NaOH): produz a ionização dos grupos 
carboxílicos, criando repulsão eletrostática 
entre as regiões carregadas, expandindo a 
molécula, tornando o sistema mais rígido, 
gelificando-o 
 Passa de uma estrutura espiralada a uma 
estrutura extendida 
 
 O pH ótimo de gelificação do carbopol é de 6 a 
11 
 Quando se adiciona um excesso de base à 
estrutura gelificada de carbômero, pode 
ocorrer uma perda de viscosidade ao 
neutralizar-se os grupos carboxílicos, com o 
desaparecimento das cargas eletrostáticas 
 Ao agregar-se eletrólitos a estes géis (por 
exemplo NaCl) ocorre diminuição da 
viscosidade. Os grupos carboxílicos carregados 
rodeiam-se de cations metálicos, produzindo-
se uma neutralização de cargas que impedem 
a formação de uma matriz rígida 
 Logo ao usar o carbopol como agente 
gelificante deve-se tomar cuidado com o valor 
do pH do meio, com a presença de p.a. que 
diminuam o pH e com a presença de eletrólitos 
Diluição de sistemas mistos de solventes 
 Produtos injetáveis formulados com solventes 
não aquosos, porém miscíveis em água, como 
uma mistura álcool-água, ou uma preparação 
solubilizada (micelar). O uso desses sistemas 
mistos se dá quando o fármaco não é miscível em 
agua, geralmente usado para preparação de 
injetáveis 
 A adição de agua a formulação pode resultar na 
precipitação da droga 
 Exemplo: fenitoína, digoxina e diazepam 
injetáveis 
 Para fazer uma aplicação intravenosa, deve-se 
fazer uma boa diluição (geralmente se usa muito 
frasco de soro), evitando assim que cause danos 
ao vaso 
Interação cátion-ânion 
 A interação entre ânions orgânicos volumosos e 
cations orgânicos pode resultar na formação de 
precipitado relativamente insolúvel 
 Pode ocorrer complexação, precipitação ou 
separação de fases 
 Sulfato de neomicina e Lauril sulfato de sódio 
(tensoativo aniônico) presente no creme usado 
como veículo para o antibiótico – formação de 
complexo 
 Tensoativos catiônicos são incompatíveis com 
tensoativos aniônicos 
 Lauril sulfato de sódio vs Cloreto de 
benzalcônio (costuma ser usado como 
conservante) 
 Oleato de potássio vs Brometo de cetrimônio 
(tensoativo catiônico) 
 Ativos catiônicos não podem ser veiculados com 
tensoativos, géis, agentes suspensores ou 
polímeros aniônicos 
 Digluconato de clorexidina vs Carmelose Na+ 
 Formação de um ppt branco 
 Sulfato de salbutamol vs Carbopol 
 Precipitação do principio ativo 
 Nitrofurantoína sódica (ácido fraco) precipita na 
presença de p-hidroxibenzoatos de alquila 
(parabenos, muito usados como conservantes), 
cresóis e fenóis 
 
 
 
 
Quelação e outras formas de complexação 
 Complexo de íons metálicos 
 Tipo inorgânico 
 iodo + iodeto de potássio (aumento da 
solubilidade)  complexo inorgânico 
 Quelatos 
 A quelação é a interação entre um átomo ou íon 
metálico e outras espécies, conhecidas como 
ligantes, pelo qual um anel hétero-atômico é 
formado. Ela modifica as características físicas e 
químicas do íon metálica e do ligante 
 Para que ocorra a quelação é necessário existir 
pelo menos 2 átomos doadores capazes de se 
ligarem ao mesmo íon metálico, ou seja, a 
formação do anel precisa ser estericamente 
possível. Por exemplo: 
 Etilenodiamina (1,2-diaminoetano, NH2CH2CH2NH2) 
possui 2 átomos de N doadores e atua como 
um ligante bidentado 
 Quando a droga forma um quelato metálico a 
solubilidade e absorção do p.a. e do íon podem 
ser afetadas, e a quelação da droga pode 
conduzir a uma maior ou menor absorção, ou 
seja, dependendo do tipo de quelante formado 
poderá haver um aumento ou diminuição da 
solubilidade 
 Quelato na medicina: 
 Pode conduzir a problemas como a ligação 
das tetraciclinas (grupo de antibióticos, são 
quelantes) aos dentes (quelam o Ca2+ dos 
ossos) prejudicando especialmente crianças 
em crescimento com os dentes ainda em 
formação 
 Quelantesterapêuticos são empregados em 
síndromes nas quais há uma sobrecarga de 
íons metálicos 
 Pode agir como anticoagulante do sangue em 
tubos para análise (quela o cálcio) 
 A desferrioxamina, assim como o mesilato, é 
usada como uma droga sequestradora de 
ferro, em caso de envenenamento por ferro 
ou sobrecarga crônica de ferro 
 Dimercaptopropanol (Bal), usado na Doença 
de Wilson ou degeneração hepatolenticular, 
é um quelantes de cobre que, usado por via 
intramuscular, aumenta consideravelmente 
a excreção de cobre por via renal. Requer 
tratamento diário, sendo muito dolorosa e 
pouco utilizada atualmente 
 Penicilamina ou dimetilcisteina ou penicilina, 
por via oral, é usada para auxiliar a 
eliminação de cobre na DW, mas também 
causa muitos efeitos colaterais 
 Trientine (dicloridrato de trietilenotetramina) é 
um quelante de cobre que pode ser 
empregado como alternativa segura nos 
pacientes que desenvolveram graves efeitos 
colaterais com a penicilamina 
 EDTA: 
 Como sal monocálcico dissódico, é usado no 
tratamento de envenenamento por chumbo 
 Usado para remover e sequestrar íons Fe3+ e 
Cu2+, evitando que estes catalisem a 
degradação por oxidação do ácido ascórbico 
em suco de frutas e na preparação de 
medicamentos 
 Usado em análises clinicas para quelar o Ca2+ 
do sangue 
 Usado para quelar e remover Ca2+ de águas 
duras 
 Minerais quelados: Ca2+, Mg2+, Cu2+, Fe3+, 
Al3+, Zn2+ 
 
 O exemplo mais citado de formação de 
complexos que levam a redução da absorção de 
drogas é o da quelação das tetraciclinas com íons 
metálicos 
 Cations polivalentes, como Ca2+, Mg2+, Fe3+, 
Al3+, Zn2+ e ânions como tricloroacetato ou 
fosfato, interferem na absorção da 
tetraciclina 
 A natureza do sal de ferro ingerido é 
importante 
 A Complexação de tetraciclinas com cálcio (Ca2+) 
é uma incompatibilidade problemática na 
medicina pediátrica: 
 A descoloração dos dentes resulta da 
formação de um complexo colorido com o 
cálcio dos dentes, e a deposição da droga 
nos ossos de bebês em crescimento pode 
conduzir a problemas de formação óssea 
 Tetraciclinas e derivados: democlociclina, 
clortetraciclina, tetraciclina, metacilina, 
oxitetraciclina, doxiciclina,... 
 Ácido nalidíxico e outras quinolonas 
(ciprofloxacina, ofloxacina, enoxacina, 
norfloxacina)  interagem com sais contendo 
Ca2+, Mg2+, Fe3+, Al3+, Zn2+ 
 
 Complexos moleculares orgânicos 
 Complexos de cafeína e outros fármacos 
 Tipo polimérico 
 CMC Na – formam complexos com diversos 
fármacos (ácido salicílico, quinina) 
 Poliéteres como polietilenogóis, Polissorbatos 
(Tweens), poloxâmeros são incompatíveis com 
ácido tânico, ácido salicílico, parabenos e fenol: 
pode se manifestar como precipitado, floculado, 
retardamento da absorção, perda da atividade 
conservante ou por efeitos físicos, químicos e 
farmacológicos indesejáveis 
 Interação de drogas com ciclodextrinas 
 Compostos com cavidades internas 
suficientemente amplas em sua estrutura podem 
encerrar moléculas orgânicas (hóspedes), 
chamados containers moleculares 
 Ex. alfa, beta e gama-ciclodextrinas (oligômeros 
de D-glicose cíclica) e seus derivados 
 Diâmetro interno: 0,6 – 1nm 
 Interior da cavidade é de natureza hidrofóbica e 
liga a porção hidrofóbica da molécula hóspede 
 Geralmente forma complexos 1:1 
 Inclusão de drogas (incluindo peptídeos): 
aumento da solubilidade, estabilidade química e 
absorção 
 Compostos de inclusão/oclusão 
 Tipo tubular 
 Amido-iodo: forma uma coloração azul intensa 
em resultado da absorção do iodo pelo amido 
 Tipo estratificado 
 Argila montmorilonita: principal constituinte da 
bentonita (pode reter hidrocarbonetos, álcoois e 
glicóis entre as lamelas dos seus retículos) 
Adsorventes 
 Adsorvem as moléculas de p.a. e reduzem a sua 
absorção (são usados para reduzir a intoxicação, 
agindo como antídotos) 
 Carvão ativado – antídoto para envenenamento da 
promazina 
 Bentonita (montemorilonita, mineral natural 
constituído principalmente silicato de alumínio) – 
rifampicina 
 Caulim e ácido pectínico kaopectato – lincomicina 
 Pectina – lincomicina 
 Atapulgita – promazina 
 Geralmente não são específicos e podem 
adsorver muitos nutrientes, drogas e enzimas 
quando administrados oralmente 
 Antiácidos – reduzem drasticamente a 
biodisponibilidade da digoxina 
 Ácido benzoico (conservante) – adsorve a 
sulfonamida em 94% 
 Talco (deslizante) - cianocobalamina 
Incompatibilidades físicas 
 Caracterizam-se pela não uniformidade, por 
serem desagradáveis ao paladar e pelo risco 
potencial de dosificações não uniformes 
 Mudança do estado físico 
 Solubilidade 
 pH 
 tamanho de partículas 
 
 Misturas eutéticas  sólido + solido = líquido  
abaixamento do ponto de fusão 
 Mentol, cânfora, timol, fenol, fenilsalicilato, ácido 
acetilsalicílico 
 Juntas se liquefazem 
 Caso o objetivo seja preparar uma forma 
famaceutica solida essas substancias devem ser 
tratadas separadamente e depois de diluídas 
podem ser adicionadas ao pó 
 Caso seja para uma forma farmacêutica liquida 
não tem problema trabalhar com elas juntas, na 
verdade fica até mais fácil de dissolve-las quando 
estão liquefeitas 
 Macrgóis (PEG) amolecem na presença de ácido 
salicílico, fenóis e ácido tânico 
 
 Mudanças do pH 
 Associação de soluções parenterais pode originar 
mudança no pH da solução final 
 
 Alterações de viscosidade e de consistência 
 Hidrocolóides 
 Adição do etanol 
 Altas concentrações – ocorre floculação 
 Baixas concentrações (<30%) – aumenta a 
viscosidade 
 Acima de 30% - ocorre diminuição da 
viscosidade 
 Hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose (pH 3-
11) – elevação do pH diminui a viscosidade 
 Adição de eletrólitos (Ca2+, Mg2+)  goma 
arábica  desidratação  diminui viscosidade 
(exceção: AlCl3) 
 Pomadas 
 Alterações de espalhabilidade – bases 
inadequadas 
 Exemplo: acetato de hidrocortisona 1% + PEG 
Outras incompatibilidades 
 Gel de carbopol + ácido salicílico – pHs de 
estabilidade incompatíveis 
 pH do gel 6 a 11 – o ácido reduz drasticamente o 
pH e ocorre desgeleificação (quebra da 
viscosidade) 
 substancias acidas não devem ser usadas com 
carbopol 
 Gel de carbopol – incompatível com fenol, 
resorcinol, polímeros catiônicos de eletrólitos. 
Traços de ferro e outros metais de transição 
podem cataliticamente degradar as dispersões 
de carbopol 
 Gel de carbopol + clorexidina (substancia 
catiônica) – o ativo catiônico reage com o gel 
aniônico, precipitando ou desestabilizando a 
base. O gel perde o brilho e a transparência 
 Clorexidina (catiônico) – incompatível com 
nitrato de prata, cloranfenicol, alginato de sódio, 
carmelose sódica, sulfamidas sódicas, penicilinas, 
ions cloreto, fosfato e sulfato 
 Clorexidina (catiônico) + sacarina Na+ (aniônica) 
 forma uma suspensão branca, formação de 
saia pouco soluveis com substancia aniônica 
 A clorexidina pode ser usada na formulação de 
enxaguantes bucal porém por ter sabor amargo 
precisa ser adicionado um edulcorante que não 
tenha carga 
 Digluconato de clorexidina – muito amargo, pode 
usar outro edulcorante que não seja aniônico 
 Gelatina + álcool + formaldeído (menor 
solubilidade no estômago) – cápsulas 
gastrorresistentes (também não há formação de 
ligações cruzadas – crosslinking) 
 Álcool polivinílico (caráter não iônico, usado em 
revestimentos, gel diluído) + 
borato de sódio (bórax) – gel fica 
muito duro (forma ligações 
cruzadas com sais de boro) 
 Alginato de sódio + cloreto de cálcio (ambos em 
sol aquosa)  gelificação lontrópica  BEADS 
(pequenas capsulas de gel que acomodam p.a. e 
libetam mais lentamente eles) de alginato de 
cálcio  liberação lenta 
 Oxidantes e redutores 
 H2O2 + KMnO4  dióxido de Mn + O2 (liberação) 
 cor parda(não podem ser usados juntos) 
 Juntos perdem atividade antisséptica 
 Ambos são oxidantes, mas o H2O2 age mais 
como redutor (se decompõe, liberando O2) 
 H2O2 + KI  promove a degradação do iodeto de 
potássio, liberando iodo livre 
 H2O2 (oxidante) + Na2S2O3 (tiossulfato de sódio – 
agente redutor) – ocorre formação de sulfeto de 
hidrogênio (gás corrosivo, inflamável e venenoso, 
com odor de matéria orgânica em decomposição) 
 Na2S2O3 (em água) + ácido salicílico (em álcool)  
separa o ácido salicílico da solução 
 Tiossulfato de sódio (Na2S2O3, redutor, 
antioxidante) + KMnO4 (oxidante)  MnO2 
(dióxido de Mn, IV) sem formação de gás, porque 
se forma sulfato (Na2SO4) e não O2 
 Peroxido de benzoíla (atividade antimicrobiana. 
Redutor) + isotretinoína (reduz formação de sebo, 
aumenta a descamação e renovação celular. 
Oxidante) – perdem o efeito quando manipulados 
juntos 
 PEGs e propilenoglicol  catalisam a degradação 
do peróxido de benzoíla  ácido benzoico e CO2 
 Parabenos (propil, metil, butilparabeno) 
 Podem ser inativados em complexos com 
derivados de polietilenoglicol PEG 
 São incompatíveis com polissorbato 80 e pH > 8 
 Géis de metilcelulose 
 Triiodeto de potássio (KI3) + tiossulfato de sódio 
(Na2S2O3, redutor)  forma iodeto de sódio (NaI) 
 O tiossulfato reduz o iodo a iodeto, desta forma 
o iodo perde seu efeito oxidante. Forma-se uma 
solução transparente de iodeto de sódio 
 I2 + amido  iodeto de amido de coloração azul 
 Hidrólise 
 Sacarose  glicose + levulose 
 Ácido acetilsalicílico  ácido salicílico + ácido 
acético 
 Procaína  ácido p-aminobenzóico + 
dietilaminoetila