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2022 1 UNIVERSIDADE FEDERAL DE MINAS GERAIS INSTITUTO DE CIÊNCIAS BIOLÓGICAS DEPARTAMENTO DE FARMACOLOGIA Disciplina FAR036 – Farmacologia Básica Biomedicina Prof. Steyner Côrtes FARMACOCINÉTICA 2022 • Definição: -Descreve o movimento do fármaco através do organismo. -Estuda a cronologia dos processos de Absorção, Distribuição, Metabolização e Eliminação dos fármacos. FARMACOCINÉTICA Prof. Steyner Côrtes A D M E 2022 FARMACOCINÉTICA • UTILIDADE: Determinação da posologia - Ex.: forma farmacêutica e via de administração. Reajuste da posologia de acordo com a resposta clínica - EX.: ausência de resposta ou efeito tóxico. Posologia em situações especiais - Ex.: insuficiência renal e cirrose hepática Estudos clínicos de novos fármacos Prof. Steyner Côrtes • Quantidade • Frequência 2022 2022 2 Enteral: - Via oral - Via sublingual - Via retal Outras vias: - Intranasal - Intratecal/ Intraventricular - Tópica - Transdérmica FARMACOCINÉTICA Prof. Steyner Côrtes • Vias de administração: Parenteral: - Via intravascular - Via intramuscular - Via subcutânea 2022 FARMACOCINÉTICA • Vias de administração: • Via oral: Segura Econômica Destruição pelas enzimas gastrintestinais Passa pelo sistema porta-hepático • Via intravascular Distribuição rápida. Fármacos sensíveis ao trato gastrintestinal. Reações adversas rápidas Inadequada para soluções oleosas ou insolúveis Contaminação por microorganismos • Intra-arterial • Intravenosa Prof. Steyner Côrtes 2022 Lúmen Fármaco Fármaco - Complexação - Degradação Prof. Steyner Côrtes FARMACOCINÉTICA • Via oral Apical Basolateral 2022 2022 3 Prof. Steyner Côrtes FARMACOCINÉTICA Apical Basolateral Lúmen 2022 • Propriedades fisico-químicas: Lipossolubilidade ↔ hidrossolubilidade Tamanho da molécula Carga elétrica ( polaridade, ionização, pH do meio) Coeficiente de difusão = Octanol Água Coeficiente de Partição (Log) P e rm e ab il id a d e c m / s (L o g ) Massa Molecular (g/mol) -2 -4 -6 -8 -10 100 400 FARMACOCINÉTICA Prof. Steyner Côrtes -Anfifílicas -Anfipáticas 2022 FARMACOCINÉTICA Prof. Steyner Côrtes • Definição de ácidos e bases de Brønsted-Lowry Ácidos doam um prótons (H+) Bases aceitam um protons (H+) pH vs ionização de fármacos -12- -11- -10- -9- -8- -7- -6- -5- -4- -3- -2- -1- pKa Bases Ácidos Ác. ascórbico Fenobarbital Ác. acetilsalicílico Atropina Morfina Diazepam Fraco Fraca Forte Forte Cafeína pKa = 0,8 A HA pHpK log BOH B pHpK log • Equação Henderson-Hasselbalch: Ácidos Bases 2022 2022 4 Biodisponibilidade (F) Quantidade de fármaco que atinge a circulação sistêmica no seu estado inalterado. Tempo C on ce n tr aç ã o C0 Intravenosa Tempo C on ce n tr aç ã o Tempo C on ce n tr aç ã o Cmax tmax Oral (%)100 .. x AUC AUC vi xF= F = 100 % FARMACOCINÉTICA Prof. Steyner Côrtes 2022 FARMACOCINÉTICA Prof. Steyner Côrtes • Distribuição • Processo de passagem do fármaco da circulação sistêmica em direção aos tecidos • Fatores importantes: • Fluxo sanguíneo através órgãos e tecidos • Tipos de capilares (SNC, placenta, outros) • Permeabilidade das membranas • Diferença de pH entre o plasma e os tecidos • Tamanho molécular do fármaco • Ligação às proteínas plasmáticas e teciduais 2022 Prof. Steyner Côrtes Tempo C o n ce n tr a çã o C0 Intravenosa C = ொ௨௧ௗௗ ௨ Extrator Reservatório Fármaco Fração de extração (E) FARMACOCINÉTICA • Distribuição • Volume Real de Distribuição • Quantidade total de água corporal • ~55 % da massa corporal ou 0,55 L/kg • Volume Aparente de Distribuição (Vd) Vd = • Exemplos de Vd: • Heparina – Vd = 0,04 L/kg • Tionembutal – Vd = 20 L/kg 2022 2022 5 • METABOLIZAÇÃO • Objetivo = ↑polaridade da molécula → ↑fração de extração → ↑eliminação • Consequências: • Fármaco ativo → Metabólito inativo • Fármaco ativo → Metabólito ativo ou tóxico • Pró-fármaco → Fármaco (metabólito) ativo • Fármaco ↓extração → Metabólito ↑extração FARMACOCINÉTICA Prof. Steyner Côrtes C = ொ௨௧ௗௗ ௨ Extrator Reservatório Fármaco Fração de extração (E) 2022 • Fases do processo de metabolização • Fase I • Reações de oxidação • Citocromo P450 (CYP) • Independentes de CYP • Reações de redução • Fase II • Reações de conjugação • Transferases FARMACOCINÉTICA Prof. Steyner Côrtes 2022 CYP450-Fe3+RH CYP450-Fe3+ CYP450-Fe2+RH R-H O2 - O2 +e- +e- CYP450-Fe2+RH R-OH H2O NADP+ NADPH Flavoproteína (reduzida) Flavoproteína (oxidada) Reação de oxidação do fármaco catalisada pelo CYP450 Prof. Steyner Côrtes CYP1A1 S u p e r f a m í l i a F a m í l i a S u b t i p o I s o f o r m a 2022 2022 6 • CYP450 • Enzimas microssomais • Locais de expressão: • Hepatócito • Outros (ex.: enterócitos) • 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4/5 - 95 % do metabolismo de Fase I • Alvos de interação medicamentosa • Inibição • Indução Hidroxilação alifática Hidroxilação aromática S-Oxidação N-Oxidação Prof. Steyner Côrtes 2022 • Mecanismos de inibição do CYP450 Inibição competitiva Quinidina Inibição não competitiva reversível Cetoconazol Inibição não competitiva irreversível Gestodeno Prof. Steyner Côrtes 2022 Prof. Steyner Côrtes • Mecanismos de indução do CYP450 Srinivas et al. Peertechz J Med Chem Res 3(1): 001-011, 2017 • Indutor de CYP1A2, CYP2C9 e CYP3A4 • Aumenta o metabolismo de vários fármacos: • Atorvastatina • Cetoconazol • Omeprazol • Contraceptivos • Sildenafil • Varfarina Fenobarbital 2022 2022 7 Inbidores e Indutores de CYP Enzima Inibidores Atividade Farmacológica Indutores Atividade Farmacológica CYP3A4 Cimetidina Antagonista H2 Barbitúricos Ativador receptor GABA Diltiazem Inibidor LTCC Dexametazona Anti-inflamatório Cetoconazol Antifúngico Nevirapine antiviral CYP1A2 Cimetidina Antagonista H2 Brócolis Eritromicina Antimicrobiano Fumo Fluvoxamina Inibidor da captação de serotonina (depressão) Carbamazepina Anticonvulsivante CYP2C19 Cimetidina Antagonista H2 Carbamazepina Anticonvulsivante Cetoconazol Antifúngico Rifampina Antibiótico Omeprazol Inibidor de bomba de prótons Prednizona Anti-inflamatório2022 Reação de FASE II UDP-glicuronosiltransferase (UGT) N-acetiltransferase (NAT) Sulfotransferase (SULT) Metiltransferase (MT) Glutationa-S-transferase (GST) 2022 • Idade oO sistema enzimático metabolizador das fármacos está ausênte no feto. oNo recém-nascido e no prematuro está diminuído. Somente após 6 semanas os níveis do adulto são atingidos. oOs idosos são mais sensíveis a ação de fármacos, provavelmente, devido a redução na atividade enzimática, diminuição da massa e do fluxo sanguíneo do fígado. Prof. Steyner Côrtes 2022 2022 8 • Doença oAlteração na função hepática: hepatopatia alcoólica, hepatite, cirrose biliar e hepatocarcinomas. redução do fluxo sanguíneo hepático devido a insuficiência cardíaca e ao bloqueio beta-adrenérgico. Prof. Steyner Côrtes 2022 Eliminação de Fármacos • Eliminação Renal • Filtração glomerular • Secreção tubular ativa • Reabsorção tubular passiva • Eliminação Biliar ou Fecal • Metabólitos conjugados • Transportadores (metabólitos e fármacos intactos) • Circulação entero-hepática • Outras vias • Suor, saliva e lágrimas (insignificante) • Leite (pH ácido) • Vias aéreas (gases anestésicos) Prof. Steyner Côrtes C = ொ௨௧ௗௗ ௨ Extrator Reservatório Fármaco Fração de extração (E) Q C1 C2 2022 Eliminação de Fármacos Clearance • CL = CLrenal + CLhepático + CLoutros • Dose única • CL = Dose/AUC Tempo C on ce n tr aç ã o C0 Intravenosa Prof. Steyner Côrtes Tempo L og c on ce n tr aç ã o C0 Intravenosa lnC = lnC0 – kel.t T1/2 = ln2/kel 2022 2022 9 C1 = ொ௨௧ௗௗ ௨ Extrator Compartimento 1 Fármaco Fração de extração (E) Q C1C2 Compartimento 2 C2 = ொ௨௧ௗௗ ௨ Modelo Farmacocinético decompartimento duplo Tempo C on ce n tr aç ã o Tempo L og C on ce n tr aç ã o Distribuição (α) Eliminação (β) Prof. Steyner Côrtes 2022 Tempo C on ce n tr aç ã o Tempo C on ce n tr aç ã o Cmax tmax Dose única Doses repetidas Concentração em estado de equilíbrio (Css) Css máxima Css mínima Prof. Steyner Côrtes Css → 3-5 T1/2 2022 Muito obrigado pela atenção Bibliografia: Goodman & Gilman. AS BASES FARMACOLÓGICAS DA TERAPÊUTICA. Editora McGraw Hill, 12° edição. Katzung, B.G. FARMACOLOGIA BÁSICA E CLÍNICA. Editora McGraw Hill, 12ª edição. Hang, H.P., Dale M.M., Ritter. J.M., and Moore P.K. FARMACOLOGIA. Editora Elsevier. 8ª edição. Golan, D.E.; Armstrong E.J., Armstrong A.W., Tashjian A.H. PRINCÍPIOS DE FARMACOLOGIA. Editora Guanabara Koogan, 3ª edição. 2022
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